La enfermedad linfoproliferativa difusa postrasplante (PTLD) es un grupo heterogéneo de desórdenes linfoproliferativos que se desarrollan en receptores de órganos sólidos y médula ósea. La PTLD ocurre en el 3-10% de pacientes receptores de órganos sólidos y su incidencia varía según el órgano trasplantado, siendo más frecuente en el intestino delgado. El virus de Epstein-Barr desempeña un papel fundamental en muchos casos

2. PTLD
• La enfermedad linfoproliferativa difusa
postrasplante (PTLD), corresponde a un grupo
heterogéneo de desórdenes linfoproliferativos que
se desarrollan en receptores de órganos sólidos y
médula ósea.
• Ocurre en 3-10% de los pacientes receptores de
órganos sólidos.
• La incidencia de PTLD varía de acuerdo al órgano
trasplantado, siendo más frecuente en el de
intestino delgado (19%).

3. PTLD
 Para el resto de los órganos la incidencia
se estima en 8% en trasplante de pulmón
y corazón, 3% en hígado y < 1% en
trasplante de riñón.
 Probablemente estas diferencias se
deben a la cantidad de tejido linfoide del
órgano trasplantado más que a los
esquemas de inmunosupresión
utilizados en cada caso.

4. PTLD
• Independientemente de lo anterior, el riesgo
de presentar PTLD es proporcional a la
intensidad de la inmunosupresión.
• La PTLD es una entidad clínica de mal
pronóstico. Entre 40 y 60% de los pacientes
con esta enfermedad fallece durante el
primer año posterior al diagnóstico, pese a la
reducción o suspensión del tratamiento
inmunosupresor .

5. Clinica
• En la mayoría se presenta con síntomas y signos
inespecíficos tales como fiebre, pérdida de peso
y compromiso del estado general.
• El compromiso extranodal es frecuente,
destacando hígado, pulmón, sistema nervioso
central, riñones, intestino y bazo.
• También se pueden observar lesiones tumorales
en la proximidad de los órganos trasplantados o
infiltración tumoral de éstos.

6. Factores de Riesgo -PTLD
• Se han establecido distintos factores
de riesgo para el desarrollo de esta
patología, incluyendo primoinfección
con EBV en el postrasplante (receptor
seronegativo), inmunosupresión
agresiva (principalmente el uso de
anticuerpos mono o policlonales), el
rechazo agudo, la primoinfección por
CMV y la infección por VHC .

7. EBV
 A pesar que los PTLD son histológicamente y
clínicamente heterogéneas existe abundante
evidencia de que el virus de Epstein-Barr (EBV)
desempeña un papel fundamental en la biología de
la condición de muchos casos.
 El EBV es un virus herpes gamma, que es un potente
agente de transformación, conocido para producir la
transformación blástica y proliferación incontrolada
en las células B.

8. EBV
 En las personas sanas la infección por EBV es
controlada normalmente por tanto a base de
anticuerpos y CD4 y CD8 de células T respuestas
inmunes mediadas.
 En no inmunodeprimidos personas la infección
puede ser asintomática, o resultar en una
enfermedad benigna, autolimitada, la proliferación
de las células linfoides, conocida como la
mononucleosis infecciosa (IM).

9. EBV
 Genoma de EBV existe en celulas B infectadas.
 Celulas T funcionales activadas controlan
propagacion e eliminacion de celulas B infectados
 50 – 70% de todos los casos de PTLD estan asociados
a EBV.
 Mayor riesgo cuando EBV (-) receptore recibe
organo de paciente EBV (+)
 Mas en pacientes pediatricas.

10. EBV
 AST 2006 recomienda carga viral mensual
primer año post trasplante.
 BCSH – BTS considera que en adultos
exceptuando los pacientes a quien se les
realizo TCM, no hay suficiente evidencia para
abogar su uso rutinaria.
 Posible beneficio en uso de pacientes
pediatricos de alto riesgo para definir manejo
anticipado.

11. EBV
 Frecuencia??
 No hay consenso
 Punto de corte?
 Tampoco se sabe …

12. Inmunosupresion
 Principal factor de riesgo modificable.
 Grado de inmunosupresion y duracion alparece
influye en aparicion de PTLD.
 Incidencia entre 10-25% en TOS que requiere mas
inmunosupresion (corazon, pulmon, multi organo).
 No hay consenso si hay un agente particularmente
responsable… monoclonal policlonal

13. Otros
Susceptibilidad genetica
Raza
Malignidad pretrasplante
HCV, HHV-8, CMV

14. Clasificacion Patologico –
2008 OMS
 CLASIFICACIÓN
 1.- Lesiones tempranas: hiperplasia plasmacítica, lesión mononucleosis
infecciosa-like.
 2.- SLPT polimórfico.
 3.- SLPT monomórfico:
 Neoplasias B:
 Linfoma difuso de células B grandes
 Linfoma Burkitt
 Mieloma
 Lesión plasmocitoma-like
 Otros
 Neoplasias T:
 Linfoma T periférico, NOS
 Linfoma T hepatoesplénico
 Otros
 4.- SLPT tipo Linfoma de Hodgkin clásico

15. PTLD
• Se denomina PTLD de lesiones temprano a la
que ocurre durante el primer año posterior al
trasplante.
• Se relaciona íntimamente con la infección por
EBV, el cual induce una expansión mono o
policlonal de células B, a través del aumento
de los niveles de interleuquina 6,
interleuquina 10 y factor de crecimiento
tumoral beta .

16. Tecnicas de diagnostico
 El diagnóstico de PTLD debe basarse en
el examen histológico del tejido
tumoral obtenido mediante escisión
quirúrgica o biopsia de aguja.
 Una escisión quirúrgica de biopsia de
tejido tiene la ventaja de asegurar que
el tejido suficiente para evaluación
histopatológica completa.

17. Tecnicas de diagnostico
 Una biopsia de aguja puede ser una
alternativa menos invasiva, pero varios
muestras puede ser necesaria para
proporcionar el tejido adecuado para el
análisis completo.
 La elección entre abierta y la biopsia con
aguja depende del sitio anatómico tamaño y
la distribución de PTLD.

18. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Recomendaciones para el diagnóstico de lesiones
tempranas de PTLD
 Histología.
 La preservación de la arquitectura del tejido
subyacente.
 Hiperplasia plasmocitica (PH) muestra células
plasmáticas con inmunoblastos dispersos.
 IM-como lesiones predominantemente
inmunoblastos, a veces con RS como las células y / o
diferenciación plasmacitica. (Grado C Nivel IV).

19. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Recomendaciones para el diagnóstico de lesiones
tempranas de PTLD
 Inmunofenotipo. Las células plasmáticas muestran
una tinción politipica cadena ligera.
 Inmunoblastos son CD20 +, + CD79a, PAX-5 +, CD30
+, CD15).
 Mezclado T-inmunoblastos presente (CD3 +, CD5 +).
 EBER positividad en B-inmunoblastos. (Grado C Nivel
IV).

20. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Recomendaciones para el diagnóstico de lesiones
tempranas de PTLD
 El análisis molecular:
 Genoma oligoclonales o policlonal de IgHy o de
receptor de células T (TCR).
 EBV genoma oligoclonales o policlonales. (Grado C
Nivel IV).

21. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Recomendaciones para el diagnostico de PTLD
polimórfica
 Histología.
 El borramiento de la arquitectura del tejido
subyacente y la extensión. Infiltrado mixto con
linfocitos, los linfocitos pequeños de tamaño
intermedio, inmunoblastos y células plasmáticas
Puede haber necrosis, un índice mitótico alto y atipia
nuclear. (Grado C Nivel IV).


22. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Recomendaciones para el diagnostico de PTLD
polimórfica
 Inmunofenotipo
 Células B (CD20, CD79a, PAX-5) marcadores
son positivos y las células plasmáticas CD138
luces.
 La mayoría de las células B son + EBER.
 Las cadenas ligeras pueden ser politipico o
monotípico. (Grado C Nivel IV).

23. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Recomendaciones para el diagnostico
de PTLD polimórfica
 El análisis molecular.
 Genoma IGH clonal (TCR suele ser
policlonal).
 Genoma EBV clonal. (Grado C Nivel IV).

24. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Diagnostico de PTLD células B monomorfica

 Histología.
 La destrucción de la arquitectura del tejido
subyacente y malignas características citológicas.
 Tipo de muestra DLBCL inmunoblástico morfología,
centroblástico o pleomórfico.
 Tipo BL muestra células con apoptosis
monomórficas prominente (patrón de "cielo
estrellado").
 Lesiones plasmacytic contienen capas de células
plasmáticas maduras. (Grado C Nivel IV).

25. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Diagnostico de PTLD células B monomorfica

 Inmunofenotipo.
 DLBCL B-PTLD es CD20 +, CD79a +, y PAX-5 +.
Pueden eser CD30 + focalmente .
Restricción de cadenas ligeras en 50%. EBER +.
 BL-PTLD es CD20 +, CD10 +, BCL2) con casi el 100% de
positividad mediante Ki67/MIB1.
EBER +.
Restricción de cadena ligera es común.
 Mieloma de células plasmáticas y PTLD Plasmocitoma-like
es CD138 +, VS38c +, CD20) (por lo general), CD79a +.
Las cadenas ligeras son monotípico. EBER ±. (Grado C
Nivel IV).

26. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Diagnostico de PTLD células B
monomorfica

 El análisis molecular.
 Genoma IGH clonal (TCR normalmente
policlonal).
 Genoma EBV clonal si EBV positivo.
 BL-PTLD muestra reordenamiento
MYC. (Grado C Nivel IV).

27. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Diagnostico de PTLD células T
monomorfica

 Histología.
 La destrucción de la arquitectura del
tejido subyacente y citología maligna.
 Una gama amplia morfológicos,
dependiendo del tipo de linfoma de
células T. (Grado C Nivel IV).

28. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Diagnostico de PTLD células T monomorfica

 Inmunofenotipo.
 Expresión variable de pan T-antígenos (CD3, CD5, CD2,
CD7).
 Cualquier combinación de marcadores de subconjuntos.
 Marcadores citotóxicos frecuentamente positiva.
 CD30 puede ser positivo y puede ser visto expresión
aberrante de CD20 .
 Casos T / NK son CD56 +, CD3-. La mayoría (60-90%)
 Casos de células T son EBER (-).
 (Grado C Nivel IV).

29. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Diagnostico de PTLD células T
monomorfica

 El análisis molecular.
 Genoma TCR clonal ( línea germinal en
T / NK lesiones).
 IgH puede ser policlonal o monoclonal.
 Genoma EBV clonal (si existe). (Grado C
Nivel IV).

30. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Diagnostico de Hodgkin y Hogkin
like PTLD

 Histología.
 RS células y / o células de Hodgkin
en el fondo CHL son típicos. (Grado
C Nivel IV).

31. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Diagnostico de Hodgkin y Hogkin like
PTLD

 Inmunofenotipo.
 HL-PTLD muestra fenotipo clásico -
CD30 +, CD15 +, CD45-, CD20-, CD3-.
 RS células generalmente EBER +.
(Grado C Nivel IV).

32. Interpretacion /
Diagnostico de PTLD
 Diagnostico de Hodgkin y Hogkin like
PTLD

 El análisis molecular.
 IGH genoma puede ser monoclonal o
policlonal (TCR generalmente
policlonal).
 EBV genoma es clonal. (Grado C Nivel
IV).

33. Tratamiento
• El tratamiento dependerá de la
extensión de la enfermedad.
• En casos de compromiso
localizado, la reducción de la
inmunosupresión farmacológica, la
radioterapia o cirugía excisional
pueden ser curativas.

34. Tratamiento
 En pacientes con enfermedad difusa, la
respuesta al tratamiento es escasa y
dependiendo de las condiciones clínicas
del paciente se propone, además de la
reducción de la terapia
inmunosupresora, el uso de
quimioterapia o de anticuerpos
monoclonales.

35. Estadificacion y valoracion
pre-tratamiento
 Los pacientes con PTLD requieren un
exhaustivo evaluacion previo a iniciar
tratamiento.
 Todos los pacientes requieren
evaluación de la función del órgano
trasplantado, la cual es más
apropiadamente dirigido por el médico
de trasplante tratante.

36. Estadificacion y valoracion
pre-tratamiento
 Además, a causa de la cardiotoxicidad
de algunos fármacos de quimioterapia,
por ejemplo, antraciclinas, pacientes
requieren una ecocardiografía y
medición de la fracción de eyección.
 Debe realizarse TAC de cuello torax
abdomen y pelvis como protcolo de
estadificacion.

37. Puntaje pronostico
 La Clínica Mayo analizó un cohorte de 107 pacientes
PTLD y se identificaron tres factores: malas indices
de funcionalidad, patologia monomorfica
ycompromiso del injerto.
 Los pacientes que tienen dos o más factores tenían
cinco veces más probabilidades de morir después del
diagnóstico de PTLD en comparación con los
pacientes con uno o ninguno de los factores de
riesgo.

38. Manipulacion de terapia
inmunosupresor
 Una vez que el diagnóstico se sospecha
inmediata reducción de la inmunosupresión
(RIS) se debe considerar bajo la dirección del
equipo de trasplante.
 Tan pronto como se confirma el diagnóstico,
es esencial que se inició RIS.
 En algunos pacientes, esta puede ser terapia
adecuada para lograr la remisión completa, al
tiempo que facilitan el tratamiento adicional
en otros.

39. Manipulacion de terapia
inmunosupresor
 La justificación de RIS se debe discutir con el
paciente, en particular, los riesgos de rechazo frente
a PTLD.
 Es posible, pero no se recomienda, para detener
completamente la inmunosupresión en órganos en
los que se dispone de un apoyo alternativo, como
renal y renal / páncreas.
 Idealmente RIS se debe hacer durante varios meses,
pero esto no siempre es posible, en particular en la
enfermedad agresiva.

40. Manipulacion de terapia
inmunosupresor
 Guias Americanas
 Enfermedad limitada: una reduccion de 25% de la
inmunosupresión;
 En enfermedad extensa y en estado crítico: detener
todos los agentes, excepto prednisona 7.5-10 mg / d;
 En la enfermedad extensa no crítico: disminuir la
ciclosporina / tacrolimus en un 50%, deje de
azatioprina / micofenolato y mantener prednisona
7.5-10 mg / d.

41. Cirugia y radioterapia
 La resección o la radioterapia puede ser un
tratamiento adecuado en PTLD localizada.
 En los pacientes con injertos que preservan
la vidal o con injertos que no preservan la
vida donde reseccion implique perdida del
injerto es preferible rituximab y/o
quimioterapia. (Grado C, nivel 3 ).

42. Rituximab / quimoterapia
 Monoterapia: Rituximab se recomienda para
PTLD clínica de bajo riesgo que no responden
adecuadamente a la RIS.
 Bajo riesgo clínico se define como ninguno
de los siguientes factores de riesgo:
 edad <60 años,
 LDH elevada,
 el estado funcional ECOG de grado 2-4
(Grado B, nivel 3).

43. Rituximab / quimoterapia
 Quimioterapia basada en
antraciclina + rituximab es
recomendado para los pacientes
que no logran una remisión
adecuada o que progresa a pesar
de RIS y Rituximab como
monoterapia (grado B, nivel 3).

44. Rituximab / quimoterapia
 Quimioterapia basada en
antraciclina + rituximab debe ser
considerado mas RIS de entrada en
pacientes con linfomas
clínicamente agresivos o aquellos
con compromiso critico de órganos
(Grado C, nivel 4).

45. Otros
Inmunoterapia adoptiva
Tratamiento anti-viral
Agentes inmunologicos

46. Algoritmo de tratamiento

47. Algoritmo de tratamiento

48. Algoritmo de tratamiento

49. Retrasplante
 En los casos en que los injertos han fracasado
/ removido , re-trasplante debe ser
considerado (Grado B, nivel 3).
 Un período de al menos 1 año despues de
haber sido controlado el PTLD es
recomendado para volver a trasplantar para
reducir al mínimo el riesgo de recurrencia
PTLD (Grado B, nivel 3).

50. Gracias!