Metformina, efectos no glucémicos e indicaciones terapéuticas recientes

Dr. Cesar Ochoa, MD, PhD
“Metformina, Efectos No
Glucémicos e Indicaciones
Terapéuticas Recientes”

Mi agradecimiento al Dr.
Antonio Gonzalez Chavez por
la invitacion a este
importante evento academico,
y por tener la confianza
durante varios años, de
permitirme ser ponente en el
mismo.

Metformina
1,1-hidrocloruro de dimetilbiguanida

Historia del desarrollo de Metformina
1922 1927 1959 1960-1970 1978 1980 1995 1998 2000 2007 2008…
1ª sintesis Metformina
Werner y Bell
Dublin
Descubrimiento de metformina
Como agente antidiabético
Jean Sterne, Paris, Francia
Lanzamiento
Glucophage
En Francia
Uso de
fenformina
En USA y Europa
Se retira Fenformina por alto
riesgo de acidosis láctica,
Metformina en USA
Se incorpora
uso de biguanidas
En Europa, Latinoamerica
y Canada
Se incorpora su uso
en USA
UKPDS
Efectos
antiaterogénicos
1ª línea de terapia
Terapia deTerapia de
CombinaciónCombinación

A story of metformin-butyrate synergism to control various
pathological conditions as a consequence of gut microbiome
modification: Genesis of a wonder drug?
Pharmacological Research , Kunal Maniar, 2017 Mar;Vol: 117:103-128.
•El Agente oral más ampliamente prescrito contra la
diabetes actualmente en el mundo es un miembro de la
clase de las medicamentos biguanidas llamado:
Metformina.
•Aparte de su uso en la diabetes, actualmente está siendo
investigado por su uso potencial en muchas
enfermedades como el cáncer, enfermedades
cardiovasculares, la enfermedad de Alzheimer, obesidad,
comorbilidades de la diabetes como la retinopatía, la
nefropatía por nombrar algunas.

This figure demonstrates the basic structures of galegine, guanidine and biguanide on the left side. On the
right, the structures of metformin, phenformin and buformin are shown, and the different alkyl chains are
highlighted. It is believed that the higher incidence of lactic acidosis due to phenformin and buformin are
due to inability of certain patients to metabolize the alkyl chains of phenformin and buformin.
Metformina
Relacionadas
con Acidosis
Lactica
Wiley: Analogue-based Drug Discovery II - Janos Fischer, C. Robin Ganellin, (n.d.).
http://as.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3527325492.html (accessed May 16,
2016).

A pesar de su amplia popularidad en la actualidad,
el mecanismo exacto por el cual baja glucemia no es
aún completamente comprendido. Su acción sobre
los hepatocitos ha sido estudiada ampliamente,
donde inhibe la gluconeogénesis.
Gluconeogénesis es el proceso de síntesis de la
glucosa de los hidratos de carbono no sustratos
tales como lactato, piruvato, glicerol y aminoácidos.
Importante informacion sobre
su efecto Antiglucemico
A story of metformin-butyrate synergism to control various pathological conditions as a consequence of gut
microbiome modification: Genesis of a wonder drug?

Metformina, mecanismo de acciónMetformina, mecanismo de acción
Activación
AMP cinasa
Reduce la
gluconeogénesis
lipogénesis
Activa la ON
sintetasa
Inhibe
Neoplasia
Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50

MTF, mecanismo de acciónMTF, mecanismo de acción
MetforminaMetformina
OCT1
NADH ATP
AMPAMP
ATP AMPc
Adenilato ciclasaAdenilato ciclasa
PKAPKA
AMPKAMPK
NúcleoNúcleo Expresión de genes
lipogénicos
Expresión de genes
gluconeogénicos
Otros
blancos
Otros
blancosSíntesis de lípidos y
colesterol
Glucosa
Glucosa 6 P
Fructosa 6 P
Fructosa 1,6 BP
Fosfoenólpiruvato
Oxaloacetato
Piruvato
Glut2
GlucagónGlucagón
Receptor
Glucagón
Diabetologia. 2013; 56:1898-906

- Las acciones Pleiotrópicas de
la Metformina estan
intimamente asociadas con la
Proteincinasa de Adenosin
Monofosfato (AMP) Activada
(AMPk).
Metformina
Viollet B, Cellular an molecular mechanisms of metformin: an overview.
Cli Sci (Lond) 2012;122-253-270.
Manual Práctico para la detección y el tratamiento del sindrome metabólico,
Antonio González Chávez, Alfil, June-2017

FUNCION DEL AMPK
Musculo Esqueletico:
-Oxidacion de acidos grasos
-Captacion de Glucosa
-Expresion GLUT4
-Mitocondria
Corazón:
-Captacion de
glucosa
-Glucolisis
-Oxidacion de
acidos grasos
libres
Hígado:
-Sintesis de AGL
-Sintesis de Coleterol
-Gluconeogenesis
AMPkPáncreas:
- Secrecion de Insulina
Hipotalamo:
- Ingesta de Alimentos
Coughlan KA, AMPK Activation: a therapeutic target for type 2DM?, Diabetes
Metabolic Synd-Obes 2014;7:241-253.
AMPk = Proteincinasa de Adenosin Monofosfata Activada

“Metformina,
Efectos
No
Glucémicos”
¿Cierto o Falso?

2012
HIGADO
CANCER
CARDIOVASCULAR

“Metformina,
Efectos
No
Glucémicos”
2017

“Acciones y efectos No Glucemicos de la
Metformina en estudio, y su sinergismo con el
Butirato

“Acciones y efectos No
Glucémicos de la Metformina en
estudio”
1. Acción en PreDiabetes
2. Acción Antimicrobial (Antibiótico) de la
Metformina
3. Efecto en el Síndrome de Ovario
Poliquístico
4. Efecto de la Metformina en la Obesidad
5. Efecto de la Metformina en el Cáncer
6. Efecto de la Metformina en el Hígado Graso
No Alcohólico

estudio”
7.Efecto de la Metformina en las
Enfermedades
Cardiovasculares,
Ateroesclerosis, e Inflamación
8.Acción en la Enfermedad de
Alzheimer
9.Acción de la Metformina en el
Envejecimiento

estudio”
10. Acción de la Metformina
en el Hirsutismo
en la Pubertad Precoz
12. Efecto de la Metformina
en la Radioterapia

estudio”
13. Efecto de Protección
Renal (Nefropatia) de la
Metformina
14.- Efecto en la
Retinopatia

- En USA, Metformina no se utiliza
actualmente para la prevención de
la diabetes o pérdida peso porque
carece de indicación por la FDA
para el tratamiento de la obesidad
y la Pre-diabetes.
- En México es diferente (Normas
apoyan su uso).
“Metformina y Obesidad”
Current Atherosclerosis Reports
April 2016, 18:16, Metformin: an Old Therapy that Deserves a New Indication for the Treatment of Obesity,
Authors :L. I. Igel, A. Sinha, K. H. Saunders, C. M. Apovian, D. Vojta, L. J. Aronne
Revisada por Dr. Cesar Ochoa Agosto 16-2017

- Basada en la evidencia, metformina ha
demostrado disminuir la incidencia de la
aparición de diabetes tipo 2 (DPT) y se
compara favorablemente con otros
medicamentos de pérdida de peso en
términos de eficacia como de seguridad.
Así, la metformina podría ser considerada
como indicación de tratamiento en
pacientes con estas condiciones.
Current Atherosclerosis Reports
April 2016, 18:16, Metformin: an Old Therapy that Deserves a New Indication for the Treatment of Obesity,
Authors :L. I. Igel, A. Sinha, K. H. Saunders, C. M. Apovian, D. Vojta, L. J. Aronne
Revisada por Dr. Cesar Ochoa Agosto 16-2017

- Metformina esta asociada con la inhibicion
del crecimiento de los adipocitos.
- Altera la morfologia de las celulas madres.
- Incrementa la lipolysis
- In-vitro incrementa la la secrecion de la
hormona adiponectina del tejido adiposo.
- Incrementa la oxidacion de la glucosa y
mejora la sensibilidad a la insulina por la
via de AMP Cinasa.
A story of metformin-butyrate synergism to control various pathological conditions as a consequence of gut microbiome
modification: Genesis of a wonder drug? Pharmacological Research , Kunal Maniar, 2017 Mar;Vol: 117:103-128.

- Supresion del Apetito.
- Mejora la Resistencia a la Leptina.
- Produce una supresion del
neuropeptido del gene de
expression.
- Tiene accion en la Grelina.
- Incrementa los niveles de GLP-1.
Otros Mecanismos Propuestos

Mecanismos Propuestos para la Obesidad y
efecto de la metformina para evitarla.
EFECTO DE LA
METFORMINA
OBESIDAD
AADE, San Diego – Agosto/2016
Revisado por Dr. Cesar Ochoa Octubre 17-2016, Agosto 17, 2017

“Comprendiendo el papel
de la microbiota
en la obesidad y
Diabetes Mellitus tipo 2”
Annick V. Harstra, cuidado
de la Diabetes – 2015; 38
(1): 159-165
RI
DM2
OBESIDAD
Butirato son Acidos
Grasos de Cadena
Corta (SCFA’s)
fermentados por las
bacterias.

Metformina y
Enfermedad
Cardiovascul
ar

MTFMTF
MTF y Corazón
SICA e IAM
Enfermedad Coronaria
Estable
Insuficiencia
cardiacaDiabetes Metab 2013; 39: 179-190
microbiome modification: Genesis of a wonder drug? Pharmacological Research , Kunal Maniar, 2017 Mar;Vol:
117:103-128.
Manual Práctico para la detección y el tratamiento del sindrome metabólico, Antonio González Chávez, Alfil,
June-2017

- En el estudio UKPDS demostro un
efecto importante comparado con la
Insulina y Sulfonilureas.
- El uso cronico de la metformina
disminuye los niveles de colesterol y
trigliceridos
- Asi como el aumento de colesterol
de lipoproteinas de alta densidad
“Metformina y Enfermedad
Carrdiovascular”
117:103-128.
June-2017

Metformina, mecanismo de acción,Metformina, mecanismo de acción,
Activación de óxido nítricoActivación de óxido nítrico
Activación de
AMP cinasa
Activación de
AMP cinasa
Disminuye la
degradación
del AMP
Disminuye la
degradación
del AMP
Aumenta la
relación
AMP/ATP
Aumenta la
relación
AMP/ATP
Reduce la
gluconeogénesis
Reduce la
gluconeogénesis
Activa la ON
(Óxido nítrico )
sintetasa
Activa la ON
(Óxido nítrico )
sintetasa
FAVORECE LA
VASODILATACION
FAVORECE LA
VASODILATACION
Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50,
Revisado por Dr. Cesar Ochoa Agosto-18-2017

Mamputu JC et al. Br J Diabetes Vasc Dis, Julio/Agosto 2003;3:302-310
Bruun JM et al. J Clin Endocrinol Metab, Abril 2005;90:2282-2289
MTF y endotelioMTF y endotelio
Inhibe la adhesiónInhibe la adhesión
de monocitosde monocitos
a las célulasa las células
endotelialesendoteliales
Disminuye la
adhesión,
activación y
agregación
plaquetariaGargiulo P et al. Diabetes Metab Res Rev, Marzo/Abril 2002;18:156-159 Kirpichnikov D et al. Ann
Intern Med, Julio 2002;137:25-33
Caballero AE et al. J Clin Endocrinol Metab, Agosto 2004;89:3943-3948 De Jager J et al. J Intern
Med, Enero 2005;257:100-109
Formoso G et al. Diabetes Metab Res Rev, Marzo/Abril 2008;24:231-237
Activa la ON sintetasa
favorece la
vasodilatación
Activa la ON sintetasa
favorece la
vasodilatación

Limita el tamaño del
infarto
Reduce la expresión de
colágena, previene la
fibrosis cardiaca
Previene el daño por
reperfusión
Previene el daño por
reperfusión
MTF y Corazón
Preserva la viabilidad del
miocito y posiblemente
prevenga el remodelamiento y
la falla cardiaca
Preserva la viabilidad del
miocito y posiblemente
prevenga el remodelamiento y
la falla cardiaca
Curr Cardiol Rep 2013; 15: 327

Acciones Terapeuticas Cardiovasculares
de la Metformina - 2015
2015 Ricardo Ladeiras-Lopes

- Los efectos previos son
como resultado de la
activación del AMPk y el
aumento de la sensibilidad
a la insulina en el papel de
la oxidacion de los lipidos.
Carrdiovascular”
117:103-128.
June-2017

- Tambien disminuyen los niveles
de fibrinogeno y el inhibidor del
factor activador del
plasminogeno-1 y la inhibicion
de inflamacion, que se
encuentran elevados en
pacientes con ECV y DM2.
Carrdiovascular”
117:103-128.
June-2017

- Recientemente se ha comentado el
interes de los efectos de la
metformina como antineoplasico.
- Demostro reduccion de la
presencia de melanoma, y de
cancer broncogenico, de prostata,
de mama, de esofago, y de colon.
“Metformina y Cancer”
Manual Práctico para la detección y el tratamiento del síndrome metabólico,
117:103-128.

- Se reporto reduccion de la
proliferacion celular tumoral.
- Induccion de apoptosis de las
celulas neoplasicas.
- Inhibicion del ciclo celular tumoral,
que limito el numero y tamaño de
las celulas tumorales en vivo.
“Metformina y Cancer”
Acciones identificadas
117:103-128.

Possible mechanisms by which metformin may be able to inhibit cancer growth. By activating AMP-activated
protein kinase (AMPK), it inhibits mammalian target of rapamycin (mTOR) downstream signaling, induces cell
cycle arrest, and inhibits protein synthesis in cancer cells. It also inhibits the unfolded protein response (UPR),
leading to apoptosis. Additionally, it decreases circulating insulin levels, inhibits angiogenesis, and exerts a toxic
effect on cancer stem cells.
“Posible Mecanismos como metformina inhibe crecimiento del cancer”
Metformin and cancer: new applications for an old drug, Taxiarchis V. Kourelis,, Received: 29 August 2010 /
Accepted: 26 January 2011, Springer Science-2011, Medical Oncology

Metformina, mecanismo de acción,
Neoplasia
Activación de AMPK
(Proteincinasa de Adenosin
Monofosfata Activada)
Activación de AMPK
(Proteincinasa de Adenosin
Monofosfata Activada)
Activa el complejo
TSC1/TSC2
(Actividad GTPasa)
Activa el complejo
TSC1/TSC2
(Actividad GTPasa)
Inactiva
GTP-Rheb
Inactiva
GTP-Rheb
Inhibe
el crecimiento
celular
Inhibe
el crecimiento
celular
Inactiva
TORC1
Objetivo Mamario
de Rapamicina
Inactiva
TORC1
Objetivo Mamario
de Rapamicina
Favorece
autofagocitosis
Favorece
autofagocitosis
Inhibe
Angiogénesis
Inhibe
Angiogénesis
Detiene
el ciclo celular
dependiente de
energía
Detiene
el ciclo celular
dependiente de
energía
Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50

- El año pasado, la
investigación sugiere que la
metformina impide la
aparición de cáncer a través
de un proceso que fortalece
las células epiteliales.
“Metformina y cancer ”
New therapeutic indications for metformin
16 MAY 2017 , Nature Communications)

“Posibles Mecanismos de la
Metformina sobre la actividad
anticancerigena”
1. Inhibición de mTORC1
2. Incremento de la Fosforilacion de TSC2 por la
AMPk
3. Inhibición de la Traducción de RNA, biogenesis
ribosomal y el crecimiento celular
4. Metformina potencia el sistema inmunitario
reduciendo el agotamiento de CD8+linfocitos
infiltrantes de tumor (LIT) originando un
cambio en el fenotipo de las células de
memoria.

- Produce por efectos bioquimicos
la produccion de ERO - Especies
Reactivas de Oxigeno (ROS en
ingles) que ocasionan muerte
bacterial.
- Produce mediadores pro-inflamatorios
que facilitan la fagocitosis.
“Metformina como Antibiotico”
A story of metformin-butyrate synergism to control various pathological conditions as a
consequence of gut microbiome modification: Genesis of a wonder drug?

- No tiene efecto en el crecimiento de las
bacterias.
- Inhibe el Ciclo del Folato Bacterial
(semejante efecto al trimetropin).
- Inhibe el Complejo 1 de la cadena de
transporte del electron (ETC) en la
mitochondria lo que indirectamente
causa inhibicion del crecimiento de la
bacteria.
“Metformina como Antibiotico”

Metformina y
Sindrome de
Ovario
Poliquistico
(SOP)

Síndrome de ovario poliquístico Generalidades
A story of metformin-butyrate synergism to control various pathological conditions as a consequence of gut microbiome modification:
Genesis of a wonder drug? Pharmacological Research , Kunal Maniar, 2017 Mar;Vol: 117:103-128.

FACTORES AMBIENTALESY GENETICOS
3 HIPOTESIS HAN SIDO PROPUESTAS:
1-CENTRAL, alteración hipotalámica con elevación de la LH.
2- PERIFERICA, alteración de la esteroidogénesis en ovario y/o
adrenal.
3-INSULINORRESISTENCIA E HIPERINSULINEMIA( defecto
post-receptor)

Disminuye insulinorresistencia e
hiperinsulinemia
Disminuye la produccion de
androstenediona
Disminuye actividad citocromo
P450

Disminuye síntesis de
andrógenos ováricos y
suprarrenal
Disminuye estradiol
Disminuye LH
Disminuye PAI-1
Normaliza la glicemia

- Metformina podra ser usada
como primera linea de
tratamiento (Contrario a las
recomendaciones de los
consensos internacionales)
sobre clomifeno (Clomiphene) en
mujeres No-Obesas con SOP.
“Uso de Metformina en SOP”

Efecto de la
Metformina en
la Enfermedad
del Higado
Graso No
Alcoholico
EHGNA
(NAFLD)

- Utilizando la via de la AMPk
produce una reduccion de los
Acidos Grasos Libres y la Sintesis
de Colesterol.
- Inhibe la secrecion de
Adiponectina.
- Mejora la Resistencia a la Insulina.
Efecto de la Metformina en el
Hígado Graso No Alcohólico

Posible papel de la resistencia a la insulina del tejido adiposo y
lipotoxicidad en la progresión de la EHGNA y EHNA
Current Opinion Endocrinology, Diabetes, y Obesidad 2009

Efecto de
Protección
Renal de la
Metformina

- Funcion Antioxidante que ayuda a
la nefrotoxicidad producida por
farmacos.
- Por medio de la via de la AMPk
hay un aumento en la produccion
de antioxidantes que protege las
funciones celulares.
Efecto de Proteccion Renal de la
Metformina
consequence of gut microbiome modification: Genesis of a wonder drug? Pharmacological
Research , Kunal Maniar, 2017 Mar;Vol: 117:103-128.

- Otros resultados indican que
metformina produce una reduccion
de ERO - Especies Reactivas de
Oxigeno (ROS en ingles) evitando la
hipoxia a nivel renal.
- Papel importante en proteger daño
glomerular por influencia del gen de
expresion nephrin.
Efecto de Proteccion Renal de la
Metformina
consequence of gut microbiome modification: Genesis of a wonder drug? Pharmacological
Research , Kunal Maniar, 2017 Mar;Vol: 117:103-128.

Glucémicos de la
Metformina en estudio”
Las siguientes
acciones se
mencionan en la
literatura
medica.

estudio”
1. Acción en Pre-Diabetes
(Bien documentada
DPT).
2. Acción en la Enfermedad
de Alzheimer

estudio”
4. Acción de la Metformina en el
Hirsutismo
5. Acción de la Metformina en
la Pubertad Precoz
6. Efecto de la Metformina en la
Radioterapia

estudio”
7.Diverticulitis Aguda
8.Accion en el Musculo
Esqueletico
9.Efecto en la
Retinopatia

- La Metformina es usada e
indicada actualmente como
agente antihiperglucemico.
- Las nuevas indicaciones
clinicas de la metformina
estan a la espera de estudios
clinicos a gran escala antes
de ser recomendadas.
CONCLUSIONES

-En los ultimos 20
años hemos visto que
la metformina tiene
efectos beneficos en
el perfil metabolico.
CONCLUSIONES

-Diabetes Mellitus 2
-Prevencion de
Diabetes Mellitus
-Sindrome de Ovario
Poliquistico
“Metformina Indicaciones Actuales”

- ¿Por todo lo revisado podriamos
considerar agregarla en la agua
que tomamos(*), o pobablemente
combinarlas con nuestras
tortillas(**)?
“Metformina”
Dr. Cesar Ochoa, MD, PhD Agosto-18 del 2017 (**)
(*)

.
Shown here in the figure are the effects of insulin and metformin on cell proliferation and lipogenesis, as well as disorders where metformin has been investigated. Insulin acting via its receptor, activates the
insulin receptor substrate (IRS) and SHC protein[414]. The SHC protein activates the SHC-ERK (extracellular signal-regulated kinases) pathway responsible for cell survival and proliferation and is important during
tumorigenesis. The IRS in turn activates the phosphoinositide 3-kinase (PI-3K) protein kinase B (Akt) pathway which is activates several anabolic actions of insulin such as lipogenesis, and is also responsible
for glucose uptake by the cell. Metformin enters the cell via its receptor and activates several substrates. Acting via IRS, metformin sensitizes the insulin receptor[299]. This in turn further accentuates insulin
pathways leading to cell proliferation and lipogenesis. Metformin also inhibits intracellular proteins such as Stat3, Akt[415] and activates adenosine 5’ monophosphate kinase (AMPK), with a net effect resulting
in inhibition of cell proliferation. Metformin also inhibits fatty acid synthase (FAS), which results in the inhibition of lipogenesis and cell proliferation. This figure underscores the dual nature of metformin.
Metformin, by virtue of its insulin sensitizing activity promotes insulin signaling which in turn may be an additional factor responsible for insulins cell proliferating and anabolic activity. However, on account of
its different independent actions, it prevents cell proliferation and lipogenesis. The disease sets where metformin is postulated to be beneficial includes both type 2 diabetes mellitus and obesity (or cancer)
where insulin per se can have a deleterious effect.
¡Acciones de la Metformina! 2017

The effects of metformin and butyrate at the organ system level in different organs is described in this figure. Actions shown
here are seen with metformin and butyrate, unless seen by either metformin or butyrate only, as specified by the initials (M
for metformin; B for butyrate). After oral ingestion, metformin will induce the growth of butyrate producing gut taxa. The
butyrate so produced, is used as a nutrient by colonocytes as well as absorbed in circulation and distributed widely in the
body. In addition to inducing the growth of butyrate producing gut taxa, metformin and butyrate also induce the formation of
gut hormones such as GLP-1 and PYY.
¡Acciones de la Metformina! 2017

“La disciplina de aprender
y el arte de cuidar”
drcochoa@hotmail.com
Muchas Gracias

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