Este documento presenta información sobre la síntesis de compuestos heterocíclicos de cinco miembros con un heteroátomo, incluyendo furanos, pirroles y tiofenos. Describe los métodos de síntesis de Paal-Knorr para furanos y el método de Hinsberg para tiofenos. También menciona compuestos heterocíclicos fusionados con benceno como el indol y el benzo[b]furano, que se encuentran en medicamentos.

1. Apuntes de
SÍNTESIS DE COMPUESTOS
HETEROCÍCLICOS
ABRIL DE 2020
PROF. RODOLFO ÁLVAREZ MANZO
QFBT-UVM –COYOACÁN

2. Apuntes de SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 2 / RODOLFO ÁLVAREZ MANZO
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS CON UN
HETEROÁTOMO
Los anillos heterocíclicos más importantes son los de furano, pirrol y tiofeno.
Forman parte de la estructura de diversos medicamentos, como el bactericida de uso
tópico nitrofurazona, el antiinflamatrio no esteroidal ketorolaco y el antifúngico
tioconazol. Adicionalmente, en la naturaleza existen diversas sustancias que se producen
naturalmente y que contienen a estos sistemas, como el grupo hemo de la hemoglobina.
SÍNTESIS DE FURANOS DE PAAL-KNORR
Estos sistemas heterocícilicos cuentan con diversos métodos de síntesis. En la
síntesis de Paal-Knorr (descrita casi al mismo tiempo por Carl Parr y, de manera
independiente, por Ludwig Knorr en 1884 en la prestigiosa revista alemana Chemische
Berichte –Informes Químicos–) un compuesto 1,4-dicarbonílico se puede transformar en un
furano, un pirrol o un tiofeno bajo condiciones de reacción especiales para cada tipo de
amnillo. Es el único método se síntesis de heterociclos que estudiaremos con el que puede
obtenerse más de un tipo de anillo heterocíclico.
Como agentes deshidratantes en el caso de los furanos se ha usado por ejemplo
ácido polifosfórico (PPA), el cual además de proporcionar el medio ácido catalítico,
remueve el agua que se genera constantemente:
O N
R
S
furano
1
2
34
5
tiofeno
1
2
34
5
pirrol
1
2
34
5
O O
compuesto
1,4-dicarbonílico
R-NH2, cat. H+
P2S6
agente deshidratante
O
N
R
S
furano
pirrol
tiofeno

3. Apuntes de SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 3 / RODOLFO ÁLVAREZ MANZO
El PPA se genera al mezclar ácido fosfórico (H3PO4) y “pentóxido” de fósforo, P4O10.
El mecanismo de la reacción se puede representar como sigue para el caso de la
formación un furano:
o En la etapa I el oxígeno de uno de los grupos carbonilo del compuesto 1,4-
dicarbonílico 1 se protona con el catalizador ácido, que en este caso es HCl,
generando el correspondiente ácido conjugado intermediario 2. Esta etapa se puede
caracterizar como una simple REACCIÓN ÁCIDO-BASE.
HO P
OH
O
O P
OH
O
O P
OH
O
O P
OH
O
O P
OH
O
O
H2On
Provenientes de la
deshidratación del
compuesto 1,4-
dicarbonílico.
HO P
OH
O
O HOH HO P
OH
O
O H HO P
OH
O
O H HO P
OH
O
O H HO P
OH
O
O H
PPA
O O
H
O O
A-B
H
AN
O
OH
HCl Cl
Cl
O OH
ClH
E + A-B
O
ClH
A-B + E
O
OH
H
ClH
A-B
I
II
III
IVV
1 2 3
456

4. Apuntes de SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 4 / RODOLFO ÁLVAREZ MANZO
o En la etapa II el oxígeno del otro grupo carbonilo de 2 se enlaza al carbono
carbonílico del oxígeno protonado por medio de una ADICIÓN NUCLEOFÍLICA. Para
ello, hace uso para ello de uno de sus pares de electrones sin compartir. Esta adición
nucleofílica intramolecular genera el intermediario cíclico 3 luego de la polarización
del enlace p del carbonilo protonado, lo que neutraliza al oxígeno.
o En la etapa III el anión cloruro que se generó desde el primer paso toma uno de los
hidrógenos del carbono señalado como a en el intermediario 3, ello le permite
formar el intermediario 4 donde de esta manera se forma el primero de los “dobles
enlaces” del anillo de furano y deshaciéndose por su parte el oxigeno de la carga
formal positiva. Dado que en este paso el único que ha cambiando de conectividad
es el átomo de hidrógeno del carbono a, esta etapa también se trata de una
REACCIÓN ÁCIDO-BASE.
o En la IV etapa el intermediario 4 expulsa al grupo hidroxilo introduciendo el
oxígeno uno de sus pares de electrones sin compartir. Se representa también que, en
el momento de que el grupo OH abandona la estructura, se protona inmediatamente
gracias a la existencia del medio ácido, por lo que a la par de su salida, se genera
una molécula de agua y el intermediario 5. Esta etapa podemos describirla cono una
reacción de ELIMINACIÓN seguida de una reacción ÁCIDO-BASE con respecto a la
manera en la que se forma la molécula de agua
o Finalmente en la etapa V nuevamente el anión cloruro remueve un hidrógeno a del
carbono del intermediario 5, generándose con ello el segundo doble enlace del
furano, recuperando adicionalmente el átomo de oxígeno el par de electrones con el
que había expulsado al sustituyente OH en la etapa anterior. Todo esto da lugar al
producto, el furano con la estructura 6, regenerándose también de esta manera el
catalizador.
SÍNTESIS DE TIOFENOS DE HINSBERG
En los sucesivos métodos que consideraremos, siempre deberá indicarse qué sistema
heterocíclico es el que se está obteniendo. Casi todos los métodos tienen los nombres de los
autores.
En la síntesis de tiofenos de Hinsberg un compuesto 1,2-dicarbonílico se hace
reaccionar con un tiodiéster en medio básico para transformarse en un tiofeno. En este
método debe destacarse en el producto la presencia de solamente uno de los grupos éster,
mientras que el otro se transforma en un carboxilato:

5. Apuntes de SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 5 / RODOLFO ÁLVAREZ MANZO
En primera instancia esto pudiera parecer extraño, o incluso trivial, porque en no
pocas ocasiones ambos carbonilos son removidos y nada de ellos queda en el producto que
verdaderamente se persigue:
Aunque el método original fue publicado edesde 1910 por Oscar Hinsberg en la
revista Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (Informes de la Sociedad Química
Alemana), no fue sino hasta más de medio siglo después cuando Hans Wynberg y H. J.
Kooreman publicaron en el Journal of American Chemical Society en 1965 los resultados
de sus investigaciones, donde se identifica la razón de la no conservación de uno de los
grupos carbonilo de éster en el producto: la formación de un intermediario heterocíclico
con dos heteroátomos.
R
O O
R
S
O
O
O
O
+
tBuOH
tBuOK
S
R R
O
O
O
O
K
compuesto 1,2-dicarbonílico
tiodiéster
S
R R
O
O
O
O
K sosa acuosa
S
R R
O
O
O
O
KNa
ácido acuoso
saponificación
S
R R
OH
O
HO
O
- 2 CO2S
R R
HH

6. Apuntes de SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 6 / RODOLFO ÁLVAREZ MANZO
o En la etapa I el primer equivalente de ter-butóxido de potasio sustrae un hidrógeno
ácido a del diéster 1 para formar el enolato correspondiente 3, una simple
REACCIÓN ÁCIDO-BASE. Esto genera una molécula de ter-butanol 4, que no
intervendrá más ( ).
o En la etapa II el enolato 3 ataca a uno de los carbonos carbonílicos del compuesto
1,2-dicarbonílico 2 para formar el intermediario 5 por medio de una ADICIÓN
NUCLEOFÍLICA.
o En la etapa III el oxígeno con carga formal negativa del intermediario 5 se adiciona
nucleofílicamente al carbono carbonílico del éster para formar el anillo de seis
miembros existente en 6. 6 es un intermediario clave en el mecanismo: a pesar de
que Hinsberg publicó el método en el año de 1910, fue sólo hasta 1985 cuando se
pudo detectar la presencia de él, y gracias a su formación puede comprenderse por
qué sólo uno de los grupos éster presentes en 1 se conservan en loa estructura del
producto final. Al analizar cuidadosamente esta etapa, vemos que se está formando
un anillo de seis miembros, lo que se encuentra entrópicamente favorecido;
considera que mediante un proceso similar los azúcares como las aldohexosas
(ejemplo: glucosa) se cierran de esta manera para transformarse en una estructura
cíclica. La etapa termina mediante la expulsión del grupo etoxilo, lo que genera un
equivalente de anión etóxido 7. El proceso es una combinación de una ADICIÓN
NUCLEOFÍLICA y una ELIMINACIÓN de etoxilo.
o En la etapa IV el anión etóxido 7 sustrae un segundo hidrógeno a, ahora del
intermediaruio 5, lo que desencadena que el anillo se abra y genere el intermediario

7. Apuntes de SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 7 / RODOLFO ÁLVAREZ MANZO
8. El anión etóxido se transforma de esta manera en una molécula de etanol 9 que
también abandona el proceso ( ). El proceso es una combinación de una REACCIÓN
ÁCIDO-BASE seguida de una ELIMINACIÓN.
o En la etapa V un segundo equivalente de ter-butóxido de potasio 10 que entra al
proceso en este punto ( ) sustrae un tercer hidrógeno a, ahora al intermediario 8
para formar el nuevo enolato 11. El anión ter-butóxido se transforma de esta manera
en una molécula de ter-butanol 12. El proceso es una REACCIÓN ÁCIDO-BASE.
o En la etapa VI el enolato 11 ataca intramolecularmente al carbono carbonílico para
formar el intermediario heterocíclico 13. Esta reacción se puede caracterizar como
una ADICIÓN NUCLEOFÍLICA intramolecular.
o En la etapa VII el oxígeno con carga formal negativa de 13 toma un protón del ter-
butanol 12 para generar el intermediario 14 y regenerar el ter-butóxido de potasio
10 que había ingresado en la etapa V, el cual en este punto abandona el proceso ( ).
Se trata de una reacción ÁCIDO-BASE.
o En la etapa VIII el azufre del intermediario 14 da inicio, mediante la cesión de uno
de sus pares de electrones sin compartir, a la expulsión de sustituyente hidroxilo
para generar el intermediario 15 interviniendo un doble enlace conjugado con el
azufre que se transpone. Esta etapa puede ser caracterizada como una
ELIMINACIÓN.
o Finalmente, en la etapa IX el anión hidróxido generado en la etapa anterior sustrae
el cuarto hidrógeno para transformarse en agua y generar el producto 16. Esta
última se trata de una reacción ÁCIDO-BASE.

8. Apuntes de SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 8 / RODOLFO ÁLVAREZ MANZO
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS CON UN
HETEROÁTOMO BENCENOFUSIONADOS
El indol es el único de los sistemas derivados de furano, pirrol y tiofeno que cuenta
con una amplia gama de derivados de importancia clínica; ejemplos son la indometacina,
un antiinflamatorio no esteroideo.
Con respecto a los otros dos, mencionaremos aquí que el benzo[b]furano constituye
diversos derivados que pueden asilar de fuentes vegetales y forma parte también de la
estructura de algunos fármacos, como el antidepresivo citalopram (para el que, no obstante,
se reportó que una pequeña cantidad de niños, adolescentes y adultos jóvenes desarrollaron
tendencias suicidas tras ingerirlo). Por su parte el tianafteno tiene un espectro reducido de
ejemplos, si bien podemos mencionar al raloxifeno, empleado para prevenir la osteoporosis
en a etapa mostmenopáusica. En este curso analizaremos lo que acontece únicamente con el
indol, y de los numerosos métodos clásicos de síntesis (Bischler, 1892; Reissert, 1897;
Madelung, 1912; Nenițescu –en español Nenitzescu- 1929) analizaremos únicamente el de
Emil Fischer (en colaboración con Friedrich Jourdan, publicado en 1883 en la revista
Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft).
SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
La síntesis de índoles de Fischer puede dividirse en dos etapas de trabajo. En la
primera se obtiene la fenilhidrazona de un aldehído o una cetona, y en la segunda se
calienta este producto intermediario para obtener el indol.
benzo[a]furano
1
2
5
4 3
7
6 O
indol
1
2
5
4 3
7
6 N
H
tianafteno
1
2
5
4 3
7
6 S
N
H
NH2
O
H
R
α
+
N
H
N
R
Hα
cat. H
N
H
R
fenilhidrazina fenilhidrazona

9. Apuntes de SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 9 / RODOLFO ÁLVAREZ MANZO
Con respecto al aldehído, éste debe poseer en el carbono señalado como α
forzosamente dos hidrógenos. Si lo que se emplea es una cetona, las opciones son: (i) que
se trate de una cetona simétrica con dos hidrógenos en los carbonos α de sus sustituyentes
(ii) que sea asimétrica pero que sólo uno de sus sustituyentes posea dos hidrógenos α; y
(iii) que sea asimétrica con un sustituyente con dos hidrógenos α y con un grupo fenilo
como su otro sustituyente.
Aquí analizaremos mecanísticamente a este método de síntesis en sus dos etapas por
separado: primero a la primera parte en términos de lo que ocurre en las etapas individuales
I – IV, y posteriormente a la segunda, que como se mencionó procede a temperatura
elevada y que incluye lo que acontece en las etapas individuales V – X.
o En la etapa I una molécula de fenilhidrazina 1 se adiciona nucleofílicamente al
carbono carbonílico de una cetona 2 (ciclohexanona en este caso) para generar el
intermediario 3. Esta etapa puede caracterizarse como una ADICIÓN NUCLEOFÍLICA.
El nitrógeno que lleva a cabo el ataque es el del grupo NH2 debido a su mayor
nucleofilicidad; esto, debido a que el que se encuentra unido al grupo fenilo tiene a
su par de electrones comprometido con la resonancia precisamente con el anillo
aromático.
o En la etapa II el átomo de oxígeno con carga formal negativa del intermediario 3
toma un protón del átomo de nitrógeno que posee la carga formal positiva para
generar el hemiaminal 4. Esta REACCIÓN ÁCIDO-BASE está favorecida gracias a que
por el momento se eliminan las cargas eléctricas.

10. Apuntes de SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 10 / RODOLFO ÁLVAREZ MANZO
o En la etapa III el átomo de nitrógeno del hemiaminal 4 expulsa al sustituyente
hidroxilo para generar un nuevo intermediario con carga, 5, un catión
fenilhidrazinio. La reacción es una ELIMINACIÓN.
o En la etapa IV el anión hidróxido generado sustrae el protón unido al átomo de
nitrógeno que soporta la carga formal positiva del intermediario 5 para generar el
producto final de la primera parte del método, la fenilhidrazona 6. Esta etapa es una
REACCIÓN ÁCIDO-BASE.
o En la etapa V la fenilhidrazona 6 aislada del trabajo anterior se une al átomo de zinc
del cloruro de zinc, el cual recibe la densidad electrónica del nitrógeno gracias a que
se trata de un ácido de Lewis, lo que genera el aducto 7. El nombre de aducto (un
producto donde los reactivos simplemente quedan unidos a través de la formación
de nuevos enlaces) para este intermediario nos permite entender que 7 se ha
formado como un producto de una REACCIÓN ÁCIDO-BASE DE LEWIS, donde un
nucleófilo (caracterizado por el átomo de N) ha cedido un par electrónico a otra
especie, el electrófilo (el Zn en el ZnCl2), que lo acepta para formar un enlace.
o En la etapa VI el hidrógeno α en rojo del aducto 7 se transpone hacia el átomo de
nitrógeno para formar el intermediario tipo enamina 8. Esta reacción se puede
caracterizar como una REACCIÓN ÁCIDO-BASE.
o En la etapa VII tiene lugar una TRANSPOSICIÓN SIGMATRÓPICA [3,3] gracias al
calentamiento intenso que se necesita en esta segunda etapa del trabajo de síntesis,
permitiendo que 8 se transforme en 9. Ésta es la etapa demandante de energía
porque, como lo ves, se ha roto el sistema aromático del benceno. Observa sin
embargo que este intermediario se asemeja a un compuesto 1,4-dicarbonílico, por lo
que la formación de un anillo heterocíclico de cinco miembros es inminente.
o En la etapa VIII tenemos una consecución compleja de eventos: otro hidrógeno α
(en negro) es removido del sistema aromático para regenerar el sexteto aromático
del anillo de benceno, lo que puede visualizarse como una ELIMINACIÓN. Esto
origina la polarización del enlace pi, π, de la unión doble C=N del carbono vecino
hacia el átomo de nitrógeno; el exceso de densidad electrónica sobre este último
átomo le permite atacar intramolecularmente al carbono del otro enlace doble C=N
mediante una ADICIÓN NUCLEOFÍLICA, lo cual desencadena una nueva polarización
de densidad electrónica hacia el nitrógeno unido al zinc que terminará, no obstante,
por unirse finalmente mediante una REACCIÓN ÁCIDO-BASE al hidrógeno α que
abandonó al anillo aromático desde un principio. Todo esto genera el intermediario
10, donde como puedes ver que, como se anticipaba, ya se ha formado el anillo
heterocícico.
o En la etapa IX el nitrógeno del anillo introduce su par de electrones para expulsar al
sustituyente con el nitrógeno exocíclico que abandona, por fin, al sistema en forma
de la especie iniorgánica 12. Ello genera el a su vez intermediario 11. Esta última se
trata de una reacción de ELIMINACIÓN.
o Finalmente, en la etapa X la especie 12 sustrae el último hidrógeno del sistema para
generar el anillo heterocíclico pirrólico del indol final 13 mediante el movimiento
electrónico que se indica y la especie 14, la cual puede caracterizarse como otro
aducto, si consideramos que quien se estaría uniendosería una molécula de
amoniaco (NH3) y cloruro de zinc. Esta última etapa es una REACCIÓN ÁCIDO-BASE.

11. Apuntes de SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 11 / RODOLFO ÁLVAREZ MANZO