Cefalosporinas

1. ANTIBIOTICOS: CEFALOSPORINAS
INTRODUCCIÓN
Los antibióticos beta-lactámicos se encuentran entre los fármacos más comúnmente
prescritos, y agrupados en base a una característica estructural común, el anillo
betalactámico. Las cefalosporinas cubren una amplia gama de organismos, son
generalmente bien tolerado, y son fáciles de administrar; Por lo tanto, estos agentes se
utilizan con frecuencia.
CLASIFICACIÓN DE LAS CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas incluyen los compuestos estrechamente relacionadas con cefamicina.
Los agentes parenterales se clasifican comúnmente en las siguientes categorías:
1. Primera generación (cefazolina)
2. Segunda generación:
a. Subgrupo con actividad frente a Haemophilus influenzae (cefuroxima)
b. Subgrupo con actividad contra Bacteroides spp (cefoxitina y cefotetan)
3. Tercera generación
a. Subgrupo con amplia actividad gram negativo, pero poca actividad frente
a Pseudomonas aeruginosa (cefotaxima, ceftriaxona y ceftizoxima)
b. Cefamicina, Subgrupos con actividad negativa amplio programa que
incluye una buena actividad frente a Pseudomonas aeruginosa
(ceftazidima)
4. Cuarta generación (cefepima)
5. Quinta generación (ceftarolina)
ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y USO CLÍNICO
La mayoría de las cefalosporinas disponibles son derivados semisintéticos de
cefalosporina C, un compuesto con actividad antibacteriana producida por el hongo
Cephalosporium. Los compuestos cefamicina estrechamente relacionados (derivadas de
Streptomyces spp) son considerados como miembros de la clase de cefalosporina. En la
práctica clínica, estos antibióticos con frecuencia se han agrupado en cinco
"generaciones" en base a su espectro de actividad contra bacilos aerobios y facultativos
gram-negativas y bacterias gram-positivas.
Agentes parenterales
Primera generación - Cefalotina es la más antigua de las cefalosporinas de primera
generación y fue utilizado anteriormente como el prototipo de este grupo. Cefalotina era
activo contra la mayoría de cocos grampositivos (incluyendo estafilococos productores
de penicilinasa), pero no tuvo actividad clínicamente útil contra los enterococos, Listeria,
estafilococos resistentes a oxacilina, o neumococos resistente a la penicilina.
Cefalotina era activo contra la mayoría de cepas de Escherichia coli, Proteus mirabilis y
Klebsiella pneumoniae, pero tuvo poca actividad contra Proteus indol-positivos,
Enterobacter, Serratia y los bacilos gramnegativos no entérico como Acinetobacter spp y

2. Pseudomonas aeruginosa. Cocos Gram-negativos (tales como el gonococo y
meningococo) y H. influenzae eran generalmente resistentes. Cefalotina era activo contra
la mayoría de los patógenos anaerobios comunes, con ciertas excepciones, como las
especies de Bacteroides, particularmente B. fragilis.
La cefazolina tiene un espectro de actividad similar a cefalotina, está disponible en todo
el mundo, y ahora es la única cefalosporina parenteral primera generación disponible en
los Estados Unidos. La cefazolina alcanza niveles séricos sustancialmente más altos que
cefalotina, y tiene una vida media de eliminación más prolongada. La cefazolina es
menos estable que cefalotina in vitro con el tipo A de penicilinasa de estafilococos; la
relevancia de esto para la terapia clínica, sin embargo, no es seguro.
Segunda generación - Las cefalosporinas de segunda generación son algo menos activas
contra ciertos cocos grampositivos que los agentes de primera generación, pero son más
activos contra ciertos bacilos gram-negativas. Esta generación de compuestos se puede
dividir en dos subgrupos, uno con actividad contra H. influenzae y la otra, las
cefamicinas, con actividad contra Bacteroides.
Actividad contra Haemophilus influenzae - En el primer subgrupo, cefuroxima esta
disponible en administracion parenteral y es más activo que la cefazolina in vitro contra
cepas de Enterobacter y Proteus indol-positivo. Sin embargo, este agente induce beta-
lactamasas en los cromosómicas de estos organismos, conduciendo a la resistencia y
fracasos de la terapia clínica.
Cefuroxima es también más activo que cefazolina contra H. influenzae, y cefuroxima es
bastante estable a la TEM beta-lactamasa en cepas resistentes a la ampicilina. Aunque
cefuroxima está aprobado para el tratamiento de la meningitis por H. influenzae, se han
producido retrasos en las respuestas y los fracasos del tratamiento, y una cefalosporina de
tercera generación es ahora preferido para el tratamiento de la meningitis debido a cepas
resistentes a la ampicilina. La cefuroxima es también muy activo frente a la producción
de beta-lactamasa Moraxella catarrhalis.
Cefamicina subgrupo (activo contra Bacteroides) - El subgrupo cefamicina de las
cefalosporinas de segunda generación incluye cefoxitina y cefotetan. Este subgrupo es
activo contra la mayoría de cepas de E. coli, P. mirabilis, Klebsiella y, como las
cefalosporinas de primera generación. Los cefamicinas son bastante estables a muchos
beta-lactamasas mediadas por plásmidos, pero la actividad de este grupo contra
Enterobacter y Proteus indol-positivo está limitado por la inducción de la
cefalosporinasas cromosómicas de estas especies.
A diferencia de las cefalosporinas de primera generación, los cefamicinas son activos
contra muchas cepas de Bacteroides. La combinación de actividad contra bacilos aerobios
y facultativos común gram-negativo plus Bacteroides ha llevado a la utilización de las
cefamicinas en la profilaxis y terapia de infecciones en las cavidades abdominales y
pélvicas (donde predominan estos organismos). Los cefamicinas no tienen claras ventajas

3. sobre las cefalosporinas de primera generación para las infecciones fuera de las áreas
abdominales y pélvicos.
Las tasas globales de resistencia a cefamicinas oscilan de 10 a 80 por ciento para los
diferentes miembros del grupo Bacteroides fragilis, en comparación con 15 a 30 por
ciento para la clindamicina, y esencialmente ninguna resistencia para el carbapenems,
cloranfenicol, o metronidazol.
Tercera generación - La clase cefalosporina de tercera generación se caracterizan por la
estabilidad de las beta-lactamasas comunes de bacilos gram-negativos, y estos
compuestos son muy activos contra enterobacterias (E. coli, Proteus mirabilis, indol-
positivos Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter), Neisseria, y H.
influenzae. Ellos son el tratamiento de elección para la meningitis gram-negativas, debido
a susceptibles de enterobacterias. La cefalosporinas de tercera generación también
pueden ser alternativas útiles a los aminoglucósidos en el tratamiento de infecciones
gram-negativas resistentes a otros betalactámicos, particularmente en el paciente con
disfunción renal. Sin embargo, los mutantes de Enterobacter, Proteus indol-positivo,
Serratia, Citrobacter y, con desrepresión estable de la cromosómico beta-lactamasa, son
resistentes a estos antibióticos. Incluso si estos organismos (Enterobacter, Proteus indol
positivo, Serratia y Citrobacter) son susceptibles a las cefalosporinas, el uso de una
cefalosporina de tercera generación como agente único para el tratamiento de infecciones
graves por estas bacterias pueden conducir a la aparición de resistencia durante la terapia
Las cefalosporinas de tercera generación son menos activos contra la mayoría de
organismos gram-positivos que las cefalosporinas de primera generación y son inactivos
contra enterococos, Listeria, estafilococos resistentes a oxacilina, y Acinetobacter. La
cefotaxima y ceftriaxona son generalmente activos contra los neumococos con
susceptibilidad intermedia a la penicilina, pero las cepas resistentes a la penicilina
completamente a menudo son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación
también. En 1998, por ejemplo, 25 por ciento de las cepas de S. pneumoniae en los
Estados Unidos eran intermedia o totalmente resistentes a la penicilina, y el 14 por ciento
fueron resistentes a las cefalosporinas de tercera generación.
El tratamiento con cefalosporinas de tercera generación puede ser complicado por la
superinfección (particularmente con los enterococos o Candida) o por la aparición de
resistencia en la terapia (en particular cuando se utiliza como agentes únicos para las
infecciones Enterobacter, Proteus indol-positivo, o P. aeruginosa).
Cefalosporinas de tercera generación no se recomiendan actualmente para uso
profiláctico en cirugía.
Pobre actividad contra Pseudomonas - Un subgrupo de las cefalosporinas de tercera
generación, incluyendo cefotaxima y ceftriaxona, tiene poca actividad frente a P.
aeruginosa. Dentro de este subgrupo, cefotaxima tiene la vida media en suero más corta
(1 hora) debido al metabolismo en el hígado parcial a desacetil-cefotaxima. Sin embargo,

4. este metabolito también tiene actividad antibacteriana y una vida media más larga en el
suero (1,7 horas), lo que permite la dosificación cada seis horas.
Ceftriaxona tiene la vida media en suero más larga de este grupo (6,4 horas) y se puede
administrar una vez o dos veces al día. La ceftriaxona se ha visto especialmente
recomendado para el tratamiento de la gonorrea resistente a la penicilina, la enfermedad
de Lyme que involucra el sistema nervioso central o en las articulaciones, debido a la
meningitis resistente a ampicilina H. influenzae y la meningitis en los niños. Una de las
complicaciones de la terapia con ceftriaxona, sin embargo, ha sido la formación en el
tracto biliar de "lodos", compuesto de cristales de ceftriaxona, originando que el
síndrome de pseudolitiasis biliar .
Actividad contra Pseudomonas - El otro subgrupo de las cefalosporinas de tercera
generación, incluyendo cefoperazona y ceftazidima, tiene actividad contra P. aeruginosa.
Cefoperazona fue el primer fármaco disponible en este subgrupo, pero actualmente no se
usa tan a menudo debido a la disminución de estabilidad a las beta-lactamasas mediadas
por plásmidos de bacilos gram-negativa que hacen que sea menos activo contra
Enterobacteriaceae que las otras cefalosporinas de tercera generación. El miembro más
reciente de la subgrupo, ceftazidima, es bastante estable a las beta-lactamasas mediadas
por plásmidos comunes y es altamente activo contra Enterobacteriaceae, Neisseria, y H.
influenzae. La ceftazidima es también particularmente activa contra P. aeruginosa y es
una terapia eficaz para las infecciones graves por P. aeruginosa cuando el organismo es
resistente a las penicilinas antipseudomonas o el paciente es alérgico a la penicilina.
Además, es una terapia eficaz para la meningitis causadas por P. aeruginosa. Al igual que
con las penicilinas antipseudomonas, sin embargo, ceftazidima debería generalmente dar
al menos inicialmente en combinación con un aminoglucósido para el tratamiento de
infecciones graves por P. aeruginosa. La ceftazidima tiene poca actividad contra
organismos gram-positivos y debe reservarse para su uso en infecciones comprobadas o
altamente sospechosa por a P. aeruginosa.
Cefoperazona contiene una cadena lateral de N-methylthiotetrazole (NMTT). Este grupo
NMTT puede disociar de la matriz antibiótico en solución o in vivo y competitivamente
inhibir la acción de la vitamina K, que conduce a la prolongación del tiempo de
protrombina y el sangrado. Esta cadena lateral también está asociada con una reacción
tipo disulfiram al alcohol.
Cuarta generación - La cefepima es la cefalosporina de cuarta generación actualmente
disponibles. Tiene un amonio cuaternario cargado positivamente unido al anillo
dihydrothiazone, lo que resulta en una mejor penetración a través de la membrana externa
de las bacterias gram-negativas y una afinidad menor que las cefalosporinas de tercera
generación para ciertos cromosómicas beta-lactamasas de bacilos gram-negativa.
La cefepima tiene una actividad similar a la cefotaxima y ceftriaxona contra neumococos
(incluyendo cepas penicilina intermedia) y oxacilina-sensibles S. aureus. Al igual que los
agentes de tercera generación anterior, es activo contra las enterobacterias, Neisseria, y
H. influenzae, pero tiene mayor actividad contra los entéricos gram-negativas que tienen

5. un amplio espectro, inducible, cromosómica beta-lactamasas AmpC (Enterobacter, indol-
positivos Proteus, Citrobacter, y Serratia).
La cefepima es tan activo como ceftazidima para Pseudomonas aeruginosa, y es activo
frente a algunas cepas resistentes a ceftazidima. Al igual que con las penicilinas
antipseudomonas, cefepima generalmente se debe administrar en combinación con un
aminoglucósido para el tratamiento de infecciones graves por P. aeruginosa. No ha
habido suficiente experiencia clínica con cefepima en la meningitis para recomendar su
uso rutinario para este propósito. Tampoco se recomienda actualmente para uso
profiláctico en cirugía. Aislamientos de Acinetobacter son frecuentemente resistentes a la
cefepima.
A pesar de estas ventajas potenciales sobre las cefalosporinas de tercera generación, en
especial contra los organismos con inducible, resistencia cromosómica, aún no se han
realizado ensayos comparativos de las cefalosporinas de tercera y cuarta generación.
Una revisión por la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA) de los datos
de seguridad cefepima se inició en 2007 a raíz de los resultados de un meta-análisis que
levantó preocupación por el aumento de todas las causas de mortalidad asociada con el
uso de cefepima (cociente de riesgos 1,26; IC del 95%: 1,08 -1,49) [22]. La FDA revisó
los datos del estudio, llevado a cabo análisis adicionales basados en otros datos, y
determinó que los datos no indican una mayor tasa de muerte en los pacientes tratados
con cefepima. Cefepime sigue siendo una terapia apropiada para sus indicaciones
aprobadas.
El tratamiento con cefepime puede ser complicado por la superinfección (particularmente
con los enterococos o Candida). El uso de cefepima también conlleva un riesgo de
convulsiones (estado epiléptico no convulsivo en concreto), particularmente en pacientes
con insuficiencia renal para quienes la dosis no se ajusta adecuadamente a la baja.
Quinta generación - Ceftaroline es una cefalosporina de quinta generación cuyo
metabolito activo tiene un espectro de actividad in vitro similar a la ceftriaxona pero con
mejora de la actividad gram-positiva. En particular, ceftarolina tiene mayor afinidad por
PBP2a en estafilococos resistentes a oxacilina, y tiene actividad contra MRSA, así como
la vancomicina intermedio Staphylococcus aureus (VISA) y hetero-VISA. Además,
ceftarolina tiene actividad para Streptococcus pneumoniae que es intermedio o resistente
a la penicilina o ceftriaxona. Ceftaroline no es activo para enterococos ni contra AmpC-
superproductora o Enterobacteriaceae productoras de BLEE, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter baumannii, o Bacteroides fragilis. Varios ensayos clínicos controlados
aleatorizados, doble ciego han sugerido que ceftarolina es no inferior a vancomicina más
aztreonam para el tratamiento de la piel complicadas e infecciones de tejidos blandos,
incluyendo las debidas a MRSA, y ceftriaxona para el tratamiento de la neumonía
adquirida en la comunidad. La eficacia de este cefalosporina anti-MRSA aún no es
conocido por MRSA neumonía adquirida en el hospital o para bacteremia.

6. Ceftobiprole es una cefalosporina de investigación también capaz de unirse a la proteína
de unión a la penicilina 2a, la proteína que confiere resistencia a S. aureus a los
antibióticos beta-lactámicos. También se puede unir la penicilina unión 2x proteína en
resistente a la penicilina de S. pneumoniae. Tiene actividad in vitro similar a la de
ceftazidima o cefepima contra Enterobacteriaceae; sino que también tiene actividad
contra los enterococos. Además, ceftobiprol parece tener un bajo potencial para la
selección de la resistencia.
Agentes orales - Las cefalosporinas disponibles para uso oral incluyen cefalexina,
cefadroxilo, cefaclor, cefuroxima axetilo, cefprozil, cefixima, cefpodoxima cefpodoxima,
ceftibuteno, cefdinir, y cefditoren.
Cefadroxilo tiene una vida media en suero más larga que la cefalexina y generalmente se
administra en una dosis de 500 a 1000 mg cada 12 horas. Las cefalosporinas orales son
poco activos contra neumococos resistentes a la penicilina.
Las cefalosporinas de segunda generación orales, cefaclor, cefuroxima axetilo, y
cefprozil, han mejorado la actividad contra H. influenzae en comparación con las
cefalosporinas orales de primera generación y pueden ser útiles en el tratamiento de otitis,
sinusitis y las infecciones del tracto respiratorio.
Las cefalosporinas orales de tercera generación, cefixima, cefpodoxima cefpodoxima,
ceftibuteno, cefdinir, y pivoxil son activos contra estreptococos, H. influenzae
(incluyendo cepas productoras de beta-lactamasa), y M. catarrhalis. Ellos son más activas
que las otras cefalosporinas orales contra bacilos entéricos gram-negativas, incluyendo E.
coli, P. mirabilis, y Klebsiella. Sin embargo, tienen una pobre actividad contra la mayoría
de cepas de Enterobacter, Acinetobacter, P. aeruginosa, y los anaerobios. Cefixima y
ceftibuteno tener poca actividad contra estafilococos, pero cefpodoxima cefpodoxima y
cefdinir tener más actividad. Ceftibuten también es sólo débilmente activo contra
neumococos. Su espectro de actividad es de otra manera similares a las de cefdinir y la
cefpodoxima.
Estos antibióticos son relativamente estables a muchos beta-lactamasas mediadas por
plásmidos, pero son mucho menos estable a cefalosporinasas cromosómicamente
mediadas comunes. Aunque estos antibióticos se promueven como cefalosporinas orales
de tercera generación, es menos activa contra los bacilos gramnegativos entéricos que las
cefalosporinas parenterales tercera o cuarta generación. Estos antibióticos se recomiendan
como tratamiento para la otitis media, superior y las infecciones del tracto respiratorio
inferior, y las infecciones del tracto urinario (cefixima, cefpodoxima y cefdinir). Estas
indicaciones son compartidos con las cefalosporinas orales de segunda generación,
amoxicilina-clavulánico, y trimetoprim-sulfametoxazol. Cefixima y ceftibuten tienen
poca o ninguna actividad contra estafilococos en contraste con algunos de estos otros
agentes.

7. FARMACOLOGÍA
Muchas de las cefalosporinas parenterales disponibles tienen vida media corta en suero
(generalmente una hora o menos) y debe administrarse cada cuatro horas en el
tratamiento de infecciones sistémicas graves en pacientes con función renal normal (tabla
1). Ciertos cefalosporinas tienen suero ya una vida media y pueden ser dosificados con
menos frecuencia (por ejemplo, cada 8 horas cefazolina y ceftriaxona q24h). Todas las
cefalosporinas excepto cefoperazona y ceftriaxona requieren modificación de la dosis en
presencia de insuficiencia renal grave (tabla 1).

8. Todas las cefalosporinas alcanzar niveles terapéuticos en pleural, pericárdico, peritoneal,
y fluidos sinoviales, y la orina. Concentraciones biliares exceden los niveles séricos (en la
ausencia de obstrucción) y son particularmente altos para cefazolina, cefoperazona, y
ceftriaxona.
Cefalosporinas de primera generación y segunda (excepto cefuroxima) penetran en el
líquido cefalorraquídeo (LCR) de barrera mal y no deben ser utilizados para tratar
infecciones del sistema nervioso central. Las cefalosporinas de tercera generación
alcanzar niveles mucho más fiable de LCR en pacientes con irritación meníngea.
Concentraciones máximas de LCR varias cefalosporinas dados en dosis meníngeos se
muestran en la tabla (tabla 2). La cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima son aprobados
para el tratamiento de la meningitis bacteriana.
Se han reportado reacciones fatales debido a precipitados de calcio ceftriaxona en los
pulmones y los riñones de los recién nacidos. Ceftriaxona no debe ser reconstituido o
mezclado con un producto que contiene calcio (por ejemplo, de Ringer o solución de
Hartmann o nutrición parenteral). Además, ceftriaxona debe evitar en lactantes de ≤28
días si están recibiendo o espera recibir productos que contienen calcio por vía
intravenosa. Sin embargo, ceftriaxona y productos que contienen calcio pueden usarse
concomitantemente en pacientes de > 28 días, siempre y cuando las líneas de infusión se
vacían completamente entre infusiones.
RESUMEN
1. Las cefalosporinas de primera generación, incluyendo cefazolina, son activos
contra la mayoría cocos grampositivos excepto por enterococos, estafilococos
resistentes a oxacilina, y neumococos resistentes a la penicilina. También son
activos contra la mayoría de cepas de Escherichia coli, Proteus mirabilis, y
Klebsiella pneumoniae.
2. Las cefalosporinas de segunda generación incluyen dos subgrupos. Un subgrupo
tiene actividad contra Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. El otro

9. subgrupo se compone de los cefamicinas, que son activos contra muchas cepas de
Bacteroides. (Ver 'segunda generación' de arriba.)
3. Las cefalosporinas de tercera generación tienen menos actividad contra la mayoría
de organismos gram-positivos que los agentes de primera generación pero son
altamente activos contra Enterobacteriaceae, Neisseria, y H. influenzae. La
ceftazidima y cefoperazona son también activos contra Pseudomonas aeruginosa.
La cefepima cuarta generación tiene actividad similar como las cefalosporinas de
tercera generación, incluyendo contra P. aeruginosa, con la adición de una mayor
actividad contra bacilos gram-negativos entéricos que tienen un cromosómico
beta-lactamasa inducible.
4. Las cefalosporinas quinta generación tienen actividad contra estafilococos
resistentes a oxacilina, neumococos resistentes a la penicilina, y bacilos
gramnegativos entéricos.
5. Las cefalosporinas orales también se dividen en diferentes generaciones y sus
espectros de actividad generalmente son similares a los agentes parenterales de la
generación correspondiente. Sin embargo, los fármacos orales de tercera
generación son menos activos contra bacterias gram-negativos entéricos que las
cefalosporinas parenterales tercera generación. Cefalosporinas orales de segunda
y tercera generación tienen indicaciones similares, medios de comunicación a
saber, otitis, infecciones de las vías respiratorias y las infecciones del tracto
urinario.
6. Muchas de las cefalosporinas parenterales disponibles tienen suero corta vida
media y requieren una administración frecuente. Todas las cefalosporinas excepto
cefoperazona y ceftriaxona requieren modificación de la dosis en presencia de
insuficiencia renal grave (tabla 1).
7. Todas las cefalosporinas alcanzar niveles terapéuticos en pleural, pericárdico,
peritoneal, y fluidos sinoviales, y la orina. Cefalosporinas de primera y segunda
generación entran en el líquido cefalorraquídeo mal. Cefalosporinas de tercera
generación alcanzan niveles de líquido cefalorraquídeo más fiables en los
pacientes con irritación meníngea.
REFERENCIAS
1 Mulligan ME, Murray-Leisure KA, Ribner BS, et al. Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus: a consensus review of the microbiology, pathogenesis,
and epidemiology with implications for prevention and management. Am J Med
1993; 94:313.
2 Tomasz A. Antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 1997;
24 Suppl 1:S85.
3 Friedland IR, McCracken GH Jr. Management of infections caused by antibiotic-
resistant Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med 1994; 331:377.
4 Whitney CG, Farley MM, Hadler J, et al. Increasing prevalence of multidrug-resistant
Streptococcus pneumoniae in the United States. N Engl J Med 2000; 343:1917.
5 Sabath LD. Reappraisal of the antistaphylococcal activities of first-generation (narrow-
spectrum) and second-generation (expanded-spectrum) cephalosporins.
Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:407.

10. 6 Pitout JD, Sanders CC, Sanders WE Jr. Antimicrobial resistance with focus on beta-
lactam resistance in gram-negative bacilli. Am J Med 1997; 103:51.
7 Schaad UB, Suter S, Gianella-Borradori A, et al. A comparison of ceftriaxone and
cefuroxime for the treatment of bacterial meningitis in children. N Engl J Med
1990; 322:141.
8 Bohnen JM, Solomkin JS, Dellinger EP, et al. Guidelines for clinical care: anti-
infective agents for intra-abdominal infection. A Surgical Infection Society policy
statement. Arch Surg 1992; 127:83.
9 Snydman DR, McDermott L, Cuchural GJ Jr, et al. Analysis of trends in antimicrobial
resistance patterns among clinical isolates of Bacteroides fragilis group species
from 1990 to 1994. Clin Infect Dis 1996; 23 Suppl 1:S54.
10 Klein NC, Cunha BA. Third-generation cephalosporins. Med Clin North Am
1995; 79:705.
11 Jacobson KL, Cohen SH, Inciardi JF, et al. The relationship between antecedent
antibiotic use and resistance to extended-spectrum cephalosporins in group I beta-
lactamase-producing organisms. Clin Infect Dis 1995; 21:1107.
12 Pallares R, Liñares J, Vadillo M, et al. Resistance to penicillin and cephalosporin
and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain. N Engl
J Med 1995; 333:474.
13 Quagliarello VJ, Scheld WM. Treatment of bacterial meningitis. N Engl J Med
1997; 336:708.
14 Reichmann P, König A, Liñares J, et al. A global gene pool for high-level
cephalosporin resistance in commensal Streptococcus species and Streptococcus
pneumoniae. J Infect Dis 1997; 176:1001.
15 Lynch JP 3rd. Combination antibiotic therapy is appropriate for nosocomial
pneumonia in the intensive care unit. Semin Respir Infect 1993; 8:268.
16 Steere AC. Lyme disease. N Engl J Med 1989; 321:586.
17 Shiffman ML, Keith FB, Moore EW. Pathogenesis of ceftriaxone-associated
biliary sludge. In vitro studies of calcium-ceftriaxone binding and solubility.
Gastroenterology 1990; 99:1772.
18 Sattler FR, Weitekamp MR, Ballard JO. Potential for bleeding with the new beta-
lactam antibiotics. Ann Intern Med 1986; 105:924.
19 Sanders WE Jr, Tenney JH, Kessler RE. Efficacy of cefepime in the treatment of
infections due to multiply resistant Enterobacter species. Clin Infect Dis 1996;
23:454.
20 Tamma PD, Girdwood SC, Gopaul R, et al. The use of cefepime for treating
AmpC β-lactamase-producing Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis 2013; 57:781.
21 Siedner MJ, Galar A, Guzmán-Suarez BB, et al. Cefepime vs other antibacterial
agents for the treatment of Enterobacter species bacteremia. Clin Infect Dis 2014;
58:1554.
22 Yahav D, Paul M, Fraser A, et al. Efficacy and safety of cefepime: a systematic
review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007; 7:338.
23 Kim PW, Wu YT, Cooper C, et al. Meta-analysis of a possible signal of increased
mortality associated with cefepime use. Clin Infect Dis 2010; 51:381.
24 http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHuman
MedicalProducts/ucm167427.htm (Accessed on June 18, 2009).

11. 25 FDA Drug Safety Communication: Cefepime and risk of seizure in patients not
receiving dosage adjustments for kidney impairment, June 26, 2012.
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm309661.htm (Accessed on June 27,
2012).
26 Corey GR, Wilcox M, Talbot GH, et al. Integrated analysis of CANVAS 1 and 2:
phase 3, multicenter, randomized, double-blind studies to evaluate the safety and
efficacy of ceftaroline versus vancomycin plus aztreonam in complicated skin and
skin-structure infection. Clin Infect Dis 2010; 51:641.
27 File TM Jr, Low DE, Eckburg PB, et al. Integrated analysis of FOCUS 1 and
FOCUS 2: randomized, doubled-blinded, multicenter phase 3 trials of the efficacy
and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in patients with community-
acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2010; 51:1395.
28 File TM Jr, Wilcox MH, Stein GE. Summary of ceftaroline fosamil clinical trial
studies and clinical safety. Clin Infect Dis 2012; 55 Suppl 3:S173.
29 Noel GJ. Clinical profile of ceftobiprole, a novel beta-lactam antibiotic. Clin
Microbiol Infect 2007; 13 Suppl 2:25.
30 Bush K, Heep M, Macielag MJ, Noel GJ. Anti-MRSA beta-lactams in
development, with a focus on ceftobiprole: the first anti-MRSA beta-lactam to
demonstrate clinical efficacy. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16:419.
31 Willems RJ, Top J, van Santen M, et al. Global spread of vancomycin-resistant
Enterococcus faecium from distinct nosocomial genetic complex. Emerg Infect
Dis 2005; 11:821.
32 Bogdanovich T, Ednie LM, Shapiro S, Appelbaum PC. Antistaphylococcal
activity of ceftobiprole, a new broad-spectrum cephalosporin. Antimicrob Agents
Chemother 2005; 49:4210.
33 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatie
ntsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm084263.ht
m (Accessed on June 08, 2009).