Este documento resume las principales reacciones de fase I catalizadas por sistemas enzimáticos como las oxidaciones, reducciones e hidrólisis. Describe las enzimas involucradas como las deshidrogenasas, oxidasas, monooxigenasas y dioxigenasas. Se enfoca en el sistema del citocromo P450, incluyendo sus isoenzimas, ciclo catalítico y reacciones de oxidación como la hidroxilación y epoxidación. También resume reacciones de reducción y hidrólisis catalizadas por enzimas

1. Reacciones de fase I.
Sistemas enzimáticos
Dra. Alina Díaz Machado
CENATOX

2. Reacción Enzimas Ejemplos
Oxidación Deshidrogenasas
Oxidasas
Oxigenasas
Ciclooxigenasas
Alcoholdeshidrogenasas
Monooxigenasas (MFO)
Dioxigenasas
Reducción Reductasas Aminoreductasas
Nitrorreductasas
Hidrólisis Hidrolasas Esterasas
Amidasas
Desalquilación Desalquilasas
Oxidasas
Hidratación Hidratasas Epóxidohidrolasas

3. Reacciones de oxidación
 Hidroxilación (microsomal-fenobarbital)
 Epoxidación
 Desaminación (anfetaminas)
 Desalquilación oxidativa (N, O, S)
 Desulfuración
 Deshalogenación
 Oxidación de alcoholes
alcoholes, anillos aromáticos, aminas
Alcoholes, anillos aromáticos,
aminas

4. Enzimas de reacciones de oxidación
1. Deshidrogenasas : XH2 + A X + H2
Etanol a acetaldehído
Metanol a formaldehído
2. Oxidasas: XH4 + O2 X + H2O
XH2 + O2 X + H2O2
XH + O2 X + ½ O2
.-
3. Oxigenasas:
Monooxigenasas: XH + O2 + 2H+ XOH + H2O
Dioxigenasas (oxígenotransferasas): X + O2 XO2

6.  Flavínmonooxigenasas
N, S, P oxidación: Nicotina, Urea
Desulfuración: Fonofos
 PG sintetasa
Dehidrogenación: Aceteminofen, Epinefrina
N-dealquilación: Dimetilanilina
Epoxidación, hidroxilación: fenilbutazona, benzoapireno
 Alcoholdeshidrogenasas
Oxidación: metanol, etanol, glicol
 Aldehídodeshidrogenasas

7. Oxidasas microsómicas de función mixta (MFO)
 Sistema multienzimático no específico
 Retículo endoplásmico (ergatoplasma)
 Constituyentes microsómicos (solubles o no)
Cosustratos: NAD y NADH, NADP y NADPH, FAD y
FADH.
Enzimas oxidasas: MFO - cit P-450 reductasa
MFO - FAD
Enzimas acopladas: NADPH cit P-450 reductasa
Hígado, riñón, pulmón, corteza suprarrenal, mucosa
intestinal, etc

8. citocromo P-450
 Enzimas oxidasas
 Proteína con hierro ligado (porfirina,
hemoproteína)
 Microsomas y mitocondrias
 Oxidasas terminales de las cadenas de
oxidorreducción para la mayoría de xenobióticos
 Enzima acoplada NADPH-citocromo P-450
reductasa
 Isoenzimas
 Superfamilia , más de 100 familias de genes
 Gran cantidad de sustratos (endógenos y
xenobióticos)

9. citocromo P-450
 30 familias (10 mamíferos)
 Familias (40%)
 Subfamilias (55%)
Nomenclatura:
Familia: CYP1
Subfamilia: CYP1A
Forma: CYP1A1
Gen: CYP1A1
Polimorfismo genético
CYP1
CYP2
CYP3
CYP4

10. Isoenzima Sustrato Toxifica Destoxica
CYP 1A1 HPA Benzopireno Cafeína
CYP 1A2 Aminas aromáticas,
cafeína,warfarina
2-aminofluoreno Cafeína
CYP 2A6 Nitrosaminas,cumarinas Nitrosodietilamina Cafeína
CYP 2B6 Nicotina, ciclofosfamida 6-aminocrisina Nicotina
CYP 2C8 Retinoides
CYP 2C9 Diclofenaco,
Ibuprofeno, Fenitoína
CYP 2C19 Omeprazol, mefenitoína
CYP 2D6 Propanolol
CYP 2E1 Benceno, etanol Acetaminofen Etanol
CYP 3A4 Acetaminofen,
hormonas esteroides
Aflatoxina,
estatinas, ISRS
Eritromicina
Principales isoenzimas del citocromo P 450 en humanos.

12. Terfenadina
DERIVADO ALCOHOL
CYP3A4
ÁCIDO CARBOXILICO
BLOQUEO DE RECEPTORES H1
•Antimicóticos (AZOLES)
•Antimicrobianos (MACROLIDOS)
ARRITMIAS CARDIACAS

13. Ciclo catalítico del citocromo P450
RH P450-Fe3+
ROH
Fe3+ ROH P450-Fe3+ -RH NADPH
H2O NADP+
P450(FeO)3+ RH P450-Fe2+ -RH
O2
P450-Fe2+ OOH-RH P450-Fe2+ -O2-RH
NADPH NADP+
NADH NAD+
1. Unión del sustrato al citocromo
2. Reducción del complejo sustrato-citocromo
3. Unión de oxígeno al complejo
4. Activación del oxígeno
5. Formación del complejo peroxicitocromo
6. Oxidación del sustrato y liberación de agua

14. Reacciones de oxidación catalizadas por
el sistema de MFO
 Hidroxilación alifática
 Hidroxilación aromática
 Epoxidación
 N-desalquilación
 O-desalquilación
 Desaminación
 Sulfooxidación
 N-oxidación

15. Citocromo P450
• Epoxidación : Aldrín, benzoapireno
• N, O, S dealquilación: Atrazina,
• N,S,Poxidación:Endosulfán
• Desulfuración: Paratión
• Deshalogenación: Cloroformo
• Nitrorreducción: Nitrobenceno
• Azoreducción: Aminoazotolueno

18. BIOTRANSFORMACIÓN DEL BENCENO
(hidroxilación aromática)
Benceno
Fase II
OH
Fenol
OSO3H
Sulfato de
fenilo
Bencil
glucurónido
R

20. AMOBARBITAL

24. Hidroxilación microsomal del anillo heterocíclico de
cumarina

25. Hidroxilación microsomal de piridina y quinoteina

26. N - hidroxilación de la anilina

27. N – hidroxilación del 2-acetilaminofluoreno

29. Desulfuración oxidativa del paratión

32. Oxidación no microsomal del etanol

34. Oxidación no microsomal del alcohol alílico

35. REACCIONES DE REDUCCION
 Reducción de hidrógeno (microsomal)
 Reducción de aldehídos (soluble)
 Reducción del grupo nitro (microsomal y
soluble)
Microflora
intestinal

36. Reacciones de reducción del sistema microsomal (cit P-450)

37. HIDROLISIS
 Esteres
 Amidas
Hidrolasas o esterasas
(microsomal y soluble)

38. Hidrólisis de la procaína

39. Hidrólisis de fenacetina

40. Hidrólisis de epóxidos

41. Epoxidohidrolasa
 Microsomal
 Solo para epóxidos, saturable
 Protección celular
 Inhibida por el tricloroperóxido
 Se afecta por contaminantes ambientales
(bifenilos policlorados) y valproato de sodio
 Importante para la protección de la célula
 Poblaciones con déficit aumenta la incidencia
de cáncer.
 Da lugar a dioles