BREVE DESCRIPCION

1. SAFE – FDA MARCH 05
Coloides estudios
SAFE
Dr . Enrique DoradoDr . Enrique Dorado
Intensivista UTIIntensivista UTI
Hospital Obrero CNSHospital Obrero CNS
Oscar Quispe ChávezOscar Quispe Chávez
Residente NeurocirugíaResidente Neurocirugía
Dr . Enrique Dorado
Intensivista UTI
Hospital Obrero CNS
Oscar Quispe Chávez
Residente
Neurocirugía
COLOIDES ESTUDIO SAFE

2. SAFE – FDA MARCH 05
The SAFE Study
(Saline v Albumin Fluid Evaluation)
Australian and New Zealand Intensive Care SocietyAustralian and New Zealand Intensive Care Society
Clinical Trials Group,Clinical Trials Group,
Australian Red Cross Blood ServiceAustralian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health, University of SydneyThe George Institute for International Health, University of Sydney

3. SAFE – FDA MARCH 05
Study Design and Sample Size
• Multicéntrico, aleatorizado ensayo controlado, dobleMulticéntrico, aleatorizado ensayo controlado, doble
ciegociego
• Para comparar los efectos de dos fluidos de resucitaciónPara comparar los efectos de dos fluidos de resucitación
(albúmina humana al 4% o solución salina) en 28 días por(albúmina humana al 4% o solución salina) en 28 días por
todas las causas de mortalidad en pacientes de UCI quetodas las causas de mortalidad en pacientes de UCI que
requiere la reposición del volumen intravascularrequiere la reposición del volumen intravascular
7.000 pacientes, 16 unidades de cuidados intensivos en7.000 pacientes, 16 unidades de cuidados intensivos en
Australia y Nueva Zelanda 90% de potencia para detectarAustralia y Nueva Zelanda 90% de potencia para detectar
la diferencia 3% en la mortalidad absoluta de unala diferencia 3% en la mortalidad absoluta de una
mortalidad básico estimado de 15%mortalidad básico estimado de 15%

4. SAFE – FDA MARCH 05
Pre-defined subgroups
• Trauma
• Severe Sepsis
• Acute Respiratory Distress Syndrome
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney

5. SAFE – FDA MARCH 05
Main Inclusion CriteriaMain Inclusion Criteria
• Las necesidades de reposición de líquidosLas necesidades de reposición de líquidos
intravascular en la UCIintravascular en la UCI
El tratamiento médico tiene una incertidumbreEl tratamiento médico tiene una incertidumbre
sustancial sobre mejor líquido para darsustancial sobre mejor líquido para dar
El consentimiento informado si, por lo demásEl consentimiento informado si, por lo demás
competente consentimiento retardadacompetente consentimiento retardada
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
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6. SAFE – FDA MARCH 05
Main Exclusion CriteriaMain Exclusion Criteria
• Tiene menos de 18 añosTiene menos de 18 años
quemadurasquemaduras
Cirugía cardíacaCirugía cardíaca
El trasplante de hígadoEl trasplante de hígado
Alergia u objeción religiosa a la albúminaAlergia u objeción religiosa a la albúmina
MoribundoMoribundo
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney

7. SAFE – FDA MARCH 05
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney
Web-Based StudyWeb-Based Study

8. SAFE – FDA MARCH 05
Funding bodies
• Auckland District Health Board, New Zealand
• Australian Commonwealth Department of Health and Aged Care
• Australian National Health and Medical Research Council
• CSL Limited, Melbourne (Australia)
• Health Department of Western Australia
• Health Research Council of New Zealand
• Middlemore Hospital, New Zealand
• New South Wales Health Department (Australia)
• Northern Territory Health Services (Australia)
• Queensland Health Services Department (Australia)
• Royal Hobart Hospital, Tasmania (Australia)
• South Australian Department of Human Services
• Victorian Department of Human Services (Australia)
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Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney

9. SAFE – FDA MARCH 05
Study Treatments:Study Treatments:
4% albumin
(ALBUMEX®
)or saline
Manufactured by CSL
Limited, Melbourne,
Australia.
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Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney

10. SAFE – FDA MARCH 05
Study Design
• El compuesto - formalmente probado antes delEl compuesto - formalmente probado antes del
estudioestudio
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Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney

11. SAFE – FDA MARCH 05
Study Design
• Packaging
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12. SAFE – FDA MARCH 05
Study Design
• Distribution
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13. SAFE – FDA MARCH 05
Study Design
• Administration
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14. SAFE – FDA MARCH 05
Fluid administration
• Los médicos que tratan decidieron la cantidad y laLos médicos que tratan decidieron la cantidad y la
velocidad de administración de fluido de acuerdo con elvelocidad de administración de fluido de acuerdo con el
estado y la respuesta al tratamiento clínico de cadaestado y la respuesta al tratamiento clínico de cada
paciente.paciente.
Se utilizó el tratamiento del estudio asignado para toda laSe utilizó el tratamiento del estudio asignado para toda la
reanimación con líquidos en la UCI hasta la muerte o el altareanimación con líquidos en la UCI hasta la muerte o el alta
o hasta 28 días después de la aleatorización.o hasta 28 días después de la aleatorización.
La administración de líquidos por vía intravenosa fuera deLa administración de líquidos por vía intravenosa fuera de
la UCI no se controló.la UCI no se controló.
Todos los otros aspectos de la atención de los pacientes seTodos los otros aspectos de la atención de los pacientes se
realizaron según el criterio de tratamiento de los clínicos.realizaron según el criterio de tratamiento de los clínicos.
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
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15. SAFE – FDA MARCH 05
Medidas de resultado
• Resultado primario: muerte por todas las causas aResultado primario: muerte por todas las causas a
los 28 días.los 28 días.
Los resultados secundarios:Los resultados secundarios:
supervivencia durante los primeros 28 díassupervivencia durante los primeros 28 días
proporción de pacientes con nuevos fallosproporción de pacientes con nuevos fallos
orgánicosorgánicos
duración de la ventilación mecánicaduración de la ventilación mecánica
duración de la terapia de reemplazo renalduración de la terapia de reemplazo renal
duración de la UCI y la estancia hospitalariaduración de la UCI y la estancia hospitalaria

16. SAFE – FDA MARCH 05
análisis intermedio
• Dos análisis intermedio anticipadoDos análisis intermedio anticipado
estadístico independienteestadístico independiente
tras la contratación de 2.333 (33%) y 4666tras la contratación de 2.333 (33%) y 4666
(67%) pacientes(67%) pacientes
revisado por el comité de seguimiento derevisado por el comité de seguimiento de
datos independientes (Presidente - Prof.datos independientes (Presidente - Prof.
Richard Peto)Richard Peto)
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Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney

17. SAFE Study: Actual v Target Recruitment
0
1,000
2,000
3,000
4,000
5,000
6,000
7,000
8,000
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 67 69
Week of Study
NumberRecruited
Actual Recruitment Target Recruitment

18. SAFE – FDA MARCH 05
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney
Number randomized = 7000
Asignado a la albúmina = 3497 (100%) Allocated to saline = 3500 (100%)
Perdido en el seguimiento = 24 (0,7%)
denegar o retirar el consentimiento = 20 (0,6%)
la falta de aleatorización supone = 4 (0.1%)
Lost to follow-up = 40 (1.1%)
Refused or withdrawn consent = 37 (1.0%)
Randomization failure assumed = 3 (0.1%)
Analyzed = 3473 (99.3%) Analyzed = 3460 (98.9%)
Al azar dos veces en 28 días período =
3, (albumin =2, saline = 1)
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Australian Red Cross Blood Service
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19. SAFE – FDA MARCH 05
Característica de
línea de base
Albumin Saline
Edad en años - media ± SD 58.6 ± 19.1 58.5 ± 18.7
Genero femenino– N (%) 1424 (40.7) 1376 (39.3)
Motivo de ingreso a ICU – N (%)
Surgical 1,473 (42.9) 1,465 (42.7)
Medical 1,955 (57.1) 1,958 (57.3)
Pre-defined sub-groups – N (%)
Trauma 597 (17.4) 590 (17.2)
Severe sepsis 603 (18.1) 615 (18.4)
ARDS 61 (1.8) 66 (1.9)
APACHE II score - mean ± SD 18.7 ± 7.9 19.0 ± 8.0

20. SAFE – FDA MARCH 05
Característica de línea de base Albumin Saline
Physiological variable - mean ± SD
Heart rate (beats per minute) 91.4 ± 23.5 92.3 ± 23.5
Mean arterial pressure (mmHg) 77.8 ± 16.4 78.2 ± 16.3
Central venous pressure (mmHg) 9.0 ± 4.7 8.6 ± 4.6
Urine output (mL last hour) 89.7 ± 132.4 95.0 ± 161.4
Serum albumin (g/L)
Treatment at baseline
27.4 ± 7.8 27.7 ± 7.9
Receiving mechanical ventilation – N (%) 2186 (63.8) 2217 (64.8)
Receiving renal replacement therapy – N (%) 45 (1.3) 41 (1.2)
Received albumin in prior 72 hours – N (%) 127 (3.7) 135 (3.9)
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Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney

21. SAFE – FDA MARCH 05
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
1 2 3 4
Day
Albumin Saline
Ratio of albumin to saline for first four days = 1:1.4
(Mean difference per randomized patient for first four days 749 mL)
P<0.001
P=0.026
P<0.001
volumen medio de fluido de estudios dirigido
(Ml por paciente por día)

22. SAFE – FDA MARCH 05
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney
0
20
40
60
80
100
120
1 2 3 4Day
Albumin Group Saline Group
P<0.001
Volumen de concentrado de glóbulos rojos bajo Administración
significaría
(Ml por paciente por día)
P<0.001
Mean difference per randomized patient first four days = 71.0 mL

23. SAFE – FDA MARCH 05
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney
Mean arterial pressure
1 2 3 4Baseline
50
75
100
125
Day
MAP(mmHg)
Heart rate
1 2 3 4Baseline
50
75
100
125
*
* p<0.001
Day
Beats/minute
Albumin
Saline
Albumin
Saline

24. SAFE – FDA MARCH 05
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney
Central venous pressure
1 2 3 4Baseline
0
5
10
15
20
Albumin
Saline
* p<0.001
* * * *
Day
CVP(mmHg)
#
# p=0.033
Day ALBUMIN SALINE DIFFERENCE
1 11.2 10.0 1.2
2 11.6 10.4 1.2
3 11.4 10.7 0.77
4 11.1 10.5 0.60

25. SAFE – FDA MARCH 05
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
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Serum albumin
1 2 3 4Baseline
10
20
30
40
Albumin
Saline
* * * *
* p<0.001
Day
Serumalbumin(g/L)

26. SAFE – FDA MARCH 05
Resultado primario - todos los
pacientes
• Albumin – 726 deaths in 3473 patients (20.9%)
• Saline – 729 deaths in 3460 patients (21.1%)
• Relative risk 0.99, (0.91 - 1.09)
• P = 0.87
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27. SAFE – FDA MARCH 05
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
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Kaplan-Meier estimates for probability of survival; P=0.96

28. SAFE – FDA MARCH 05
Secondary outcomes – all patients
• Days of mechanical ventilation
• Albumin 4.5 ± 6.1
• Saline 4.3 ± 5.7 P = 0.74
• Days renal replacement therapy
• Albumin 0.48 ± 2.28
• Saline 0.39 ± 2.0 P = 0.41
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29. SAFE – FDA MARCH 05
Los resultados secundarios - todos
los pacientes
Albumin Saline
0 new organ failures 1,397 (52.7%) 1,424 (53.3%)
1 new organ failures 795 (30.0%) 796 (29.8%)
2 new organ failures 369 (13.9%) 361 (13.5%)
3 new organ failures 68 (2.6%) 75 (2.8%)
4 new organ failures 18 (0.7%) 17 (0.6%)
5 new organ failures 2 (0.1%) 0 (0.0%)
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney
P = 0.85

30. SAFE – FDA MARCH 05
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
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Relative risk of death for all patients and subgroups.

31. SAFE – FDA MARCH 05
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney
Relative risk of death for patients assigned albumin versus saline:
With trauma 1.36, without trauma 0.96
P=0.04 (Test for common relative risk)
Comparación de los efectos del tratamiento
Con un traumatismo o. sin traumas

32. SAFE – FDA MARCH 05
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney
Trauma with and without brain injury (TBI)
0
10
20
30
Trauma Without trauma
81/596
641/2831
59/590
666/2830
p=0.055
Mortality(%)
0
10
20
30
Albumin
Saline
Trauma with TBI Trauma without TBI
59/240
38/252
p=0.009
22/356 21/338
Mortality(%)

33. SAFE – FDA MARCH 05
© Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney
• Para definir mejor equilibrio de línea de base dePara definir mejor equilibrio de línea de base de
factores que influyen en los resultados en pacientesfactores que influyen en los resultados en pacientes
con lesión cerebral traumáticacon lesión cerebral traumática
Para cuantificar los resultados en términosPara cuantificar los resultados en términos
relevantes para TBIrelevantes para TBI
SAFE TBI: Objetivo

34. SAFE – FDA MARCH 05
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The George Institute for International Health University of Sydney
Estado vitalEstado vital
6 meses y 12 meses6 meses y 12 meses
Estado funcionalEstado funcional
24 meses extendió Glasgow Outcome Score24 meses extendió Glasgow Outcome Score
TerminaciónTerminación
Seguimiento - Junio 2005Seguimiento - Junio 2005
Análisis - Diciembre 2005Análisis - Diciembre 2005
SAFE - TBI datos de los resultados

35. SAFE – FDA MARCH 05
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Australian Red Cross Blood Service
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Comparison of Treatment Effects
With vs. without severe sepsis
riesgo relativo de muerte en los pacientes asignados albúmina versus
solución salina: Con sepsis grave 0.87, 1.05 y sin sepsis grave
P = 0.06 (Prueba de riesgo relativo común)

36. 0
10
20
30
40
Albumin
Saline185/603
p=0.088
518/2734 492/2720
217/615
Mortality(%)
Sepsis Without sepsis
Mortality in patients with and without
severe sepsis.

37. SAFE – FDA MARCH 05
Study Conclusions
• En población heterogénea de pacientes de la UCI, laEn población heterogénea de pacientes de la UCI, la
albúmina y solución salina son clínicamentealbúmina y solución salina son clínicamente
equivalentes tratamientos.equivalentes tratamientos.
El uso de cualquiera de los resultados en:El uso de cualquiera de los resultados en:
mortalidad similarmortalidad similar
tiempo similar a la muerte de los que muerentiempo similar a la muerte de los que mueren
uso similar de la ventilación mecánica y la terapia deuso similar de la ventilación mecánica y la terapia de
reemplazo renalreemplazo renal
incidencia similar de nuevos fallos orgánicosincidencia similar de nuevos fallos orgánicos
UCI similar y la estancia hospitalariaUCI similar y la estancia hospitalaria
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Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney

38. SAFE – FDA MARCH 05
Análisis mas extenso
•
• Por albúmina línea de base
cohorte de sepsis
El trauma y la lesión cerebral traumática
Los patrones de disfunción de órganos
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Australian Red Cross Blood Service
The George Institute for International Health University of Sydney

39. THANK YOU