Este documento trata sobre la enfermedad de Parkinson. Describe los síntomas motores como temblor en reposo, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural. Explica que se debe a la pérdida de neuronas dopaminérgicas y la acumulación de la proteína alfa-sinucleína. También cubre los criterios diagnósticos, las etapas de la enfermedad, los tratamientos como la levodopa y sus efectos secundarios.
Dr. Cristian Carpio Bazán - Médico Neurólogo HNGAI: Tema "Fisiopatología de la Epilepsia" en curso de Fisiopatología Médica Facultad de Medicina UNMSM. San Fernando 23 de Junio del 2015.
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que afecta al sistema nervioso de manera crónica y progresiva. Es la segunda enfermedad más prevalente en la actualidad después del Alzhéimer y pertenece a los llamados Trastornos del Movimiento.
Dr. Cristian Carpio Bazán - Médico Neurólogo HNGAI: Tema "Fisiopatología de la Epilepsia" en curso de Fisiopatología Médica Facultad de Medicina UNMSM. San Fernando 23 de Junio del 2015.
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que afecta al sistema nervioso de manera crónica y progresiva. Es la segunda enfermedad más prevalente en la actualidad después del Alzhéimer y pertenece a los llamados Trastornos del Movimiento.
Se conoce por enfermedades extrapiramidales a las producidas por disfunción de los ganglios basales y otros centros de control del movimiento. Etiopatogenia:desconocida. Clínica: los síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson son: temblor de reposo, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural.
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Recomendaciones y normas de actuación para pacientes mayores y/o condiciones crónicas de salud en la situación de confinamiento durante el estado de alarma por COVID-19
2. PREGUNTA ¿Qué imagen corresponde a un cerebro de un paciente con Enfermedad de Parkinson? · A · B A B
3. INTRODUCCIÓN · La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo , crónico y progresivo causado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y en los ganglios basales. · Se caracteriza por una acumulación neuronal de la proteína presináptica sinucleína alfa.
4. RESPUESTA ¿Qué imagen corresponde a un cerebro de un paciente con Enfermedad de Parkinson? · A · B A B
5. INTRODUCCIÓN · Síntomas de parkinsonismo: · Bradicinesia. · Temblor en reposo. · Rigidez. · Inestabilidad postural. marcha arrastrando los pies y postura flexionada.
7. INTRODUCCIÓN · La enfermedad de Parkinson esporádica e idiopática constituye cerca del 75% de todos los casos de parkinsonismo , mientras que la proporción restante tiene un origen genético definido o resulta de otros trastornos neurodegenerativos, enfermedad cerebrovascular o el uso de ciertos fármacos.
8. PREGUNTA · Varón de 54 años en tratamiento con Amiodarona y AAS 100 por ACxFA , Omeprazol y Vals 160. Acudió hace 36 horas a continuada por cuadro de agitación con Dx de trastorno paranoide, se trató con Largactil. Esta mañana presenta inestabilidad postural, temblor en ambas manos al ir a abrocharse un botón de la camisa, disminución del parpadeo; a la exploración mínima rigidez, no rueda dentada. ¿De que se trata? · Síndrome Parkinsoniano. · Clínica compatible con su cuadro psicótico. · Enfermedad de Parkinson.
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12. INTRODUCCIÓN MEDICAMENTOS QUE PUEDEN PROVOCAR PARKINSONISMOS De forma frecuente : – Antipsicóticos : los típicos producen más parkinsonismos que los atípicos – Antieméticos: metoclopramida En menor medida : – Amiodarona – Antidepresivos: ISRS y tranilcipromina (IMAO) – Beta-agonistas (provocan temblor) – Bloqueantes de los canales del calcio: flunaricina, cinaricina – Inhibidores de la colinesterasa utilizados en demencia – Litio – Petidina – Metildopa – Valproato
13. INTRODUCCIÓN Características DIFERENCIALES del parkinsonismo secundario a medicamentos respecto a la EP Características SIMILARES en parkinsonismo por medicamentos y EP • Los síntomas aparecen mientras la persona está tomando el medicamento . En el caso de los antipsicóticos, dentro de las 10 primeras semanas • Los síntomas motores son bilaterales y de comienzo rápido • Ausencia de rigidez o, si está presente, de menor intensidad • Ausencia de temblor de reposo o presencia de temblor postural y de acción simétrico • En el caso de los neurolépticos: presencia de discinesias orolinguales, acatisia • Acinesia, bradicinesia • Inexpresividad del rostro, parpadeo disminuido • Inestabilidad postural, postura flexionada • Balanceo limitado de brazos al caminar, marcha festinante (caminar arrastrándose a pasitos)
14. RESPUESTA · Varón de 54 años en tratamiento con Amiodarona y AAS 100 por ACxFA , Omeprazol y Vals 160. Acudió hace 36 horas a continuada por cuadro de agitación con Dx de trastorno paranoide, se trató con Largactil. Esta mañana presenta inestabilidad postural, temblor en ambas manos al ir a abrocharse un botón de la camisa, disminución del parpadeo; a la exploración destaca mínima rigidez , no rueda dentada. ¿De que se trata? · Síndrome Parkinsoniano . Si persiste clínica paranoide suspender Largactil y modificarlo por Seroquel hasta visita con psiquiatría. · Clínica compatible con su cuadro psicótico. · Enfermedad de Parkinson.
15. EVOLUCIÓN ESTADIO 1 · Señales y síntomas en un lado del cuerpo . · Generalmente presencia de temblor en un miembro. · Los amigos notan cambios en la postura, locomoción y expresión facial. ESTADIO 2 · Síntomas bilaterales · Disfunción mínima · Dificultad de la postura y marcha ESTADIO 3 · Lentitud significativa de los movimientos corporales · Disfunción del equilibrio de la marcha o en ortoestatismo · Disfunción generalizada moderadamente grave ESTADIO 4 · Puede andar por una distancia limitada · Rigidez y bradicinesia · El temblor puede ser menor que en los estadios precoces ESTADIO 5 · Estado catatónico · Invalidez completa · Incapaz de aguantarse en pie o andar
16. CUADRO CLINICO MOTOR TEMBLOR EN REPOSO · En el 85% de los pacientes con enfermedad de Parkinson verdadera. Frecuencia de 4 a 6 Hz. · Inicio unilateral y gradual. Aparece primero en la parte distal , afectando a los dedos de la mano y la muñeca. El temblor por lo general se disemina en sentido proximal , ipsolateral y, en ocasiones, hacia la pierna antes de cruzar al otro lado después de un año o más.
17. CUADRO CLINICO MOTOR TEMBLOR EN REPOSO · Puede aparecer más tarde en los labios, la lengua y la mandíbula, pero respeta la cabeza .
18. CUADRO CLINICO MOTOR RIGIDEZ · Calidad "plástica". · Corresponde a un temblor subclínico, puede dar por resultado una sensación de " rueda dentada ".
19. CUADRO CLINICO MOTOR BRADICINESIA · Lentitud en los movimientos voluntarios o dificultad para iniciarlos . · Es la manifestación más discapacitante. · Micrografía : afectación del control motor fino en la destreza manual y en la escritura a mano. · Hipofonía : hablar suave.
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21. CUADRO CLINICO MOTOR · DISTONIA · Son trastornos del movimiento en los cuales contracciones sostenidas del músculo causan torceduras y movimientos repetitivos o posturas anormales .
22. CUADRO CLINICO MOTOR · DISTONIA · Estos movimientos, que son involuntarios y a veces dolorosos, pueden afectar a un solo músculo, a un grupo de músculos tales como los de los brazos, las piernas o el cuello, o al cuerpo entero. · Puede presentarse en una etapa temprana de la enfermedad. · Puede ser desencadenada por la farmacoterapia antiparkinsoniana.
23. CUADRO CLINICO MOTOR Anormalidades del equilibrio y la postura · Postura encorvada : flexión de la cabeza , el encorvamiento y la inclinación de la parte alta del tronco, así como la tendencia a conservar el brazo en una postura flexionada mientras se camina.
24. CUADRO CLINICO MOTOR Anormalidades del equilibrio y la postura · La inestabilidad postural es una de las características más discapacitantes de la enfermedad de Parkinson avanzada, contribuyendo a caídas . · No obstante, la inestabilidad postural relevante y las caídas en los primeros años de la enfermedad son muy sugestivas de un diagnóstico diferente del de enfermedad de Parkinson.
25. CUADRO CLINICO MOTOR Trastornos de la marcha · Pasos cortos y arrastrando los pies , y una tendencia a girar todo el cuerpo en bloque , son características sobresalientes de la enfermedad de Parkinson.
26. CUADRO CLINICO MOTOR Trastornos de la marcha · La marcha festinante , un signo parkinsoniano típico, resulta de la combinación de una postura encorvada y la pérdida de los reflejos posturales, que hace que el paciente acelere el paso para tratar de "alcanzar" el centro de la gravedad del cuerpo. · El congelamiento de la marcha , una característica de la enfermedad de Parkinson más avanzada, ocurre comúnmente al inicio de la locomoción (vacilación de inicio). Al tratar de cambiar de dirección o voltear, y al entrar en un espacio estrecho, como sería un pasillo.
27. TRATAMIENTO MOTOR LEVODOPA/(CARBIDOPA O BENSERAZIDA) · La levodopa es el aminoácido precursor de la dopamina . · Los inhibidores de la dopa-descarboxilasa (Carbidopa, Benserazida) se asocian para evitar los efectos adversos de su metabolización periférica a dopamina (efectos adversos dopaminérgicos: discinesias, alucinaciones, náuseas o cefalea) · En los pacientes ancianos puede producir confusión, alucinaciones , agitación y psicosis con mayor frecuencia que en los jóvenes.
28. TRATAMIENTO MOTOR LEVODOPA/(CARBIDOPA O BENSERAZIDA) EFECTOS SECUNDARIOS · La levodopa es el fármaco más eficaz , sin embargo, transcurridos 5-10 años , más del 50% de los pacientes desarrollan complicaciones motoras (fluctuaciones motoras (fenómenos on-off), discinesias y distonías). Lo que obliga al reajuste de dosis de levodopa con la asociación de un IMAO B, un agonista dopaminérgico o un inhibidor de la catecol-orto-metiltransferasa (COMT) puede mejorar las fluctuaciones motoras. Si bien en el caso de los agonistas dopaminérgicos y de los inhibidores de la COMT pueden aumentarse las discinesias.
29. TRATAMIENTO MOTOR LEVODOPA/(CARBIDOPA O BENSERAZIDA) EFECTOS SECUNDARIOS · Precoces : anorexia, náuseas y vómitos (pueden evitarse con pretratamiento con domperidona o ciclicina); hipotensión postural y estable, mareo, taquicardia, arritmias, sudoración y calor local. · Tardíos : pérdida de eficacia; discinesias (distonías de la mañana temprano, de período off o de pico de dosis; coreoatetósicas en pico, comienzo o fin de dosis o bifásicas; mioclonías, tics y otros); fluctuaciones motoras (simples de fin de dosis y matutina "wearing-off" o súbitas no predecibles –fenómeno "on-off"–); complicaciones psiquiátricas (alucinaciones visuales o acústicas, psicosis paranoide, manía, cuadros confusionales, crisis de angustia). Ocasionalmente hipersomnia brusca ("ataques de sueño").
30. TRATAMIENTO MOTOR LEVODOPA/(CARBIDOPA O BENSERAZIDA) LEVODOPA/BENSERAZIDA MADOPAR 250® , MADOPAR RETARD®. LEVODOPA/CARBIDOPA DUODOPA® , LEDOPSAN® , SINEMET® . CONTRAINDICACIONES · Glaucoma de ángulo cerrado. · Historia previa de melanoma. · Uso de IMAO en los 15 días previos.
31. TRATAMIENTO MOTOR LEVODOPA/(CARBIDOPA O BENSERAZIDA) INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS — Antidepresivos tricíclicos : Disminución del efecto de la levodopa por disminución de la absorción. Actitud : Controlar estado clínico. — Benzodiazepinas : Posible antagonismo de su efecto (aumento de síntomas parkinsonianos). Actitud : Evitar en lo posible su uso conjunto. — Clonidina : Resultados contradictorios sobre el efecto de inhibición del efecto antiparkinsoniano de la levodopa. Actitud : Vigilar respuesta clínica. — Fenitoína : Inhibición del efecto antiparkinsoniano de levodopa. Actitud : Evitar la asociación si es posible. — Fenotiazinas : Las fenotiazinas y otros neurolépticos pueden inhibir el efecto antiparkinsoniano de la levodopa. Actitud : Evitar la asociación. — IMAO : Crisis adrenérgicas agudas (cefalea, HTA, hemorragia subaracnoidea). Actitud : Evitar la asociación. Si es necesario administrar un IMAO emplear siempre carbidopa. Tratamiento: fentolamina, 5 mg i.v.
32. TRATAMIENTO MOTOR LEVODOPA/(CARBIDOPA O BENSERAZIDA) INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS — Metildopa : Aumento de la respuesta a levodopa, hipotensión aditiva. Actitud : En algunos pacientes la respuesta clínica puede empeorar. — Metionina : Disminución de la respuesta clínica a levodopa en parkinsonismo. Actitud : Evitar dosis altas de metionina. — Papaverina : Disminución de la respuesta clínica a levodopa en parkinsonismo. Actitud : Evitar la asociación. — Piridoxina : Disminución de la respuesta clínica a levodopa en parkinsonismo. Actitud : Si no se utiliza un inhibidor de decarboxilasa periférico, evitar piridoxina. — Selegilina : Puede incrementar los efectos secundarios de levodopa (fundamentalmente, discinesias). Actitud : Reducir la dosis de levodopa en un 20-50% cuando se introduce selegilina.
33. TRATAMIENTO MOTOR AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS · Estimulan directamente los receptores dopaminérgicos postsinápticos . · En monoterapia son menos eficaces que levodopa para controlar la rigidez y la bradicinesia, pero están asociados a menos complicaciones motoras . Se pueden asociar a levodopa con el fin de alargar la duración de la respuesta a ésta en pacientes con efectos de “on-off”.
34. TRATAMIENTO MOTOR AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS · Provocan más efectos adversos neuropsiquiátricos, como alucinaciones (sobre todo en ancianos ) y pérdida del control de los impulsos (hipersexualidad, ludopatía ), así como edema periférico, somnolencia e hipotensión postural. · No son eficaces a pacientes no respondedores a levodopa.
35. TRATAMIENTO MOTOR AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS NO ERGÓTICOS (se deben de usar antes que los ergóticos) · PRAMIPEXOL: MIRAPEXIN® . · ROPINIROL: ADARTREL® , REQUIP® . · ROTIGOTINA: NEUPRO® (vía transdérmica). ERGÓTICOS (> riesgo de fibrosis valvular cardiaca) · PERGOLIDA: PHARKEN® . · CABERGOLINA: DOSTINEX® , SOGILEN® . · BROMOCRIPTINA: PARLODEL® · LISURIDA: DOPERGIN®
36. TRATAMIENTO MOTOR INHIBIDORES DE LA MAO B (IMAO B) · Inhiben el metabolismo de la dopamina en el sistema nervioso central . Mejoran los síntomas motores y retrasan la necesidad de levodopa . · SELEGILINA: PLURIMEN ® · RASAGILINA: AZILECT® · Pueden provocar efectos adversos dopaminérgicos (discinesias, alucinaciones, náuseas o cefalea) · Selegilina puede producir insomnio. · Confusión en el anciano. · Se recomienda evitar el uso concomitante de antidepresivos ISRS y tricíclicos.
37. TRATAMIENTO MOTOR INHIBIDORES DE LA COMT ENTACAPONA: COMTAN® TOLCAPONA: TASMAR® · No tienen efecto antiparkinsoniano por sí solos y se utilizan siempre asociados a la levodopa . · Inhiben la metabolización de la levodopa y la dopamina. · Los efectos adversos dopaminérgicos (náuseas, vómitos, alucinaciones, hipotensión ortostática y discinesias) pueden verse incrementados.
38. TRATAMIENTO MOTOR INHIBIDORES DE LA COMT · Se ha descrito daño hepático agudo , potencialmente mortal con tolcapona, por lo que únicamente está indicado en pacientes intolerantes o no respondedores a entacapona . Por lo que requiere monitorización de enzimas hepáticos. · La FDA está evaluando los datos de ensayos clínicos que sugieren que los pacientes en tratamiento con STALEVO ® (carbidopa, levodopa y entacapona) podrían presentar un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata y eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular).
39. TRATAMIENTO MOTOR APOMORFINA · APO GO PEN® , APO-GO® . · Es un agonista dopaminérgico administrado por vía subcutánea y autorizado en el tratamiento « de rescate » de las fluctuaciones motoras incapacitantes (periodos off refractarios impredecibles) que persisten a pesar del tratamiento con levodopa ajustado individualmente y/u otros agonistas dopaminérgicos. · Aumenta el riesgo de confusión y alucinaciones.
40. TRATAMIENTO MOTOR AMANTADINA · AMANTADINA® · Antiviral para virus influenza A. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS - Anticolinérgicos : alucinaciones, confusión, pesadillas. Actitud : reducir dosis de anticolinérgicos antes de iniciar tto con amantadina. - Antihistaminicos H1 : puede potenciar los efectos de la amantadina.
42. CUADRO CLINICO NO MOTOR Síntomas psicóticos · +/- 40% de los pacientes que toman fármacos dopaminérgicos , tb por anticolinérgicos, amantadina y selegilina. · Ajustar la dosis de los fármacos antiparkinsonianos. · Si los síntomas son bien tolerados por los pacientes y sus cuidadores, pueden no requerir tratamiento farmacológico. · Los antipsicóticos pueden empeorar los parkinsonismos . · Clozapina (Leponex ®; riesgo de agranulocitosis; visado) parece que no los provoca pero requiere un especial control, por lo que algunos autores recomiendan el uso de QUETIAPINA ( SEROQUEL ®), aunque no tiene aprobada esta indicación.
43. CUADRO CLINICO NO MOTOR Demencia y deterioro cognitivo · Ajustar o retirar fármacos que pueden causar o exacerbar el deterioro cognitivo: - Antimuscarínicos: tricíclicos, tolterodina, oxibutinina - Agonistas dopaminérgicos - Benzodiazepinas - Anti H2 · Valorar tto con rivastigmina (EXELON®, PROMETAX®; es un colinérgico)
44. CUADRO CLINICO NO MOTOR Depresión · 40-50%. Puede ser difícil de detectar debido a la inexpresividad facial y al enlentecimiento motor propios de la EP. · Tratamiento: - ISRS: son los más utilizados - Tricíclicos: riesgo de efectos adversos. Evitar si hipotensión ortostática, caídas o demencia.
45. CUADRO CLINICO NO MOTOR Depresión Tanto ISRS como tricíclicos : - Evitar en pacientes tratados con los IMAO-B : selegilina (PLURIMEN®) o rasagilina (AZILECT®) Puede provocar un síndrome serotoninérgico *. - Precaución en pacientes tratados con entacapona (COMTAN®) o tolcapona (TASMAR®). (*) Síndrome serotoninérgico: Las alteraciones mentales pueden ser intranquilidad, agitación, confusión, desorientación y hasta coma. Entre los síntomas de hiperactividad autonómica destacan la fiebre, taquicardia, diarrea, vómitos, diaforesis y dilatación pupilar. Los trastornos neuromusculares más comunes son: temblores, mioclonías, rigidez, hiperreflexia y ataxia.
46. CUADRO CLINICO NO MOTOR Trastorno del sueño · Recomendar una buena higiene del sueño. · Modificar la dosis de antiparkinsonianos para ajustar los niveles de dopamina : - El déficit de dopamina puede provocar insomnio por incapacidad para girarse y cambiar de postura, piernas inquietas, movimiento anormal de piernas. - El exceso de dopamina provoca insomnio por pesadillas e incluso alucinaciones. · Otros: - Trastorno de la conducta del sueño REM - Nicturia
47. CUADRO CLINICO NO MOTOR Somnolencia diurna · Investigar las causas: - Mal descanso nocturno (ver trastorno del sueño) - Agonistas dopaminérgicos: derivar al neurólogo - Medicación con efecto sedante como antihistamínicos, antipsicóticos, ansiolíticos, algunos antidepresivos: reducir la dosis o cambiar de fármaco
48. CUADRO CLINICO NO MOTOR Estreñimiento · Provocado por la menor motilidad intestinal. · Abordaje escalonado: - Aumentar ingesta de fibra y líquidos - Ejercicio físico - Docusato o laxante osmótico tipo lactulosa - Uso ocasional de enemas
49. CUADRO CLINICO NO MOTOR Náuseas y vómitos · Pueden aparecer al inicio o tras aumentar la dosis de fármacos dopaminérgicos . · Aconsejar tomar el medicamento con comida e informar al paciente de que con el tiempo se desarrolla tolerancia . · Si persisten: domperidona (MOTILIUM®). Reducir o retirar cuando las náuseas desaparezcan. · Evitar metoclopramida (PRIMPERAN®, AEROFLAT®).
50. CUADRO CLINICO NO MOTOR Sialorrea · Aparece en el 70-80% de los pacientes con EP, siendo más frecuente en hombres. · Se han utilizado fuera de indicación: - Colirio de atropina 0,5-1% por vía sublingual dos veces al día. - Inyección de toxina botulínica en las glándulas salivares.
51. CUADRO CLINICO NO MOTOR Hiperhidrosis · Se suele asociar al fenómeno de final de dosis o a la discinesia en fase «on». · Tras excluir otras causas, ajustar la dosis de antiparkinsonianos. · Si no responde, se pueden utilizar los preparados tópicos con aluminio o el propranolol (fuera de indicación).
52. CUADRO CLINICO NO MOTOR Disfunción urinaria · Descartar infección urinaria y diabetes. · Valorar fármacos anticolinérgicos , si bien pueden producir confusión (cloruro de trospio no atraviesa la barrera hematoencefálica y parece que provoca menos confusión).
53. CUADRO CLINICO NO MOTOR Disfunción sexual · Disfunción eréctil o anorgasmia : - Descartar comorbilidad: hipotiroidismo, hiperprolactinemia - Considerar posibilidad de una depresión, así como efectos adversos de los fármacos antidepresivos - Valorar cese de alfabloqueantes (disfunción eréctil) o ISRS (anorgasmia) - Valorar inhibidores de la 5-fosfodiesterasa (sildenafilo, etc.) · Hipersexualidad : se puede deber a los agonistas dopaminérgicos.
54. CUADRO CLINICO NO MOTOR Hipotensión ortostática · Abordaje escalonado: - Disminución o cese de fármacos antihipertensivos - Disminución o cambio de fármacos antiparkinsonianos - Aumentar ingesta de sal y líquidos, evitar cafeína al anochecer, hacer comidas poco copiosas y frecuentes, evitar el alcohol - Elevar la cabecera de la cama 30-40º - Valorar uso de medias de compresión tras excluir insuficiencia arterial - Valorar fludrocortisona (mineralcorticoide) o midodrina (simpaticomimético α-adrenérgico)
55. CUADRO CLINICO NO MOTOR Dolor · Si el dolor es por distonía o de etiología desconocida pero asociado a la fase «off», o bien se trata de un dolor neuropático central : derivar al neurológo para ajustar el tratamiento antiparkinsoniano. · Dolor musculoesquelético: analgésicos y ejercicio (considerar fisioterapia). · Dolor neuropático radicular: analgésicos, gabapentina y ejercicio suave.
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62. PAGINAS DE INTERÉS La asociación de Parkinson de Valencia. http://www.parkinson-valencia.com/ Fundación para la Enfermedad de Parkinson (Parkinson’s Disease Foundation) 1 (800) 457-6676 www.pdf.org La Asociación estadounidense para la Enfermedad de Parkinson (The American Parkinson’s Disease Association) 1 (800) 223-2732 www.apdaparkinson.org National Parkinson Foundation, Inc. 1 (800) 327-4545 www.parkinson.org
63. BIBLIOGRAFÍA PRINCIPAL · Harrison 16ª edición. · Boletín Información Farmacoterapeútica Vasco Infac 2010;18: http://www.osasun.ejgv.euskadi.net/r52-20738/es/contenidos/informacion/infac/es_1223/adjuntos/Infac_vol_18_n10.pdf