Lo mejor en prevención cardiovascular

Lo mejor del Congreso ESC 2015 de Londres
Lo mejor en prevención
cardiovascular
Dr. Xavier Garcia-Moll Marimon

Relación
de contenidos
1. Diabetes mellitus
2. Hipercolesterolemia
3. Hipertensión arterial
4. Guías arritmias ventriculares

Impact of Sitagliptin
on Heart Failure and
Related Outcomes
Frans Van de Werf, MD, PhD
University of Leuven, Belgium

Estudios CV habituales (outcomes) vs estudios de
seguridad en DM
Estudio tradicional cardiovascular
(p.e.LDL-C) diseñado para demostrar
beneficio CV1,2
Menor riesgo CV vs placebo o comparador activo
Diferencia en LDL-C
entre tratamiento y placebo
Beneficio CV del tratamiento demostrado
mediante la reducción significativa de
episodios CV
No ajuste
para mantener niveles
LDL-C iguales en
ambos grupos
1. HPS. Lancet 2002;360:7–22 2. HPS. Lancet 2003;361:2005–2016 3. White WB et al. NEJM 2013;369:1327–1335
4. Scirica BM et al. NEJM 2013;369:1317–1326 5. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7
Inicio de tratamiento o placebo (ciego)
Ensayos seguridad CV en diabetes
Diseñados primariamente para demostrar
seguridad CV3–5
Riesgo CV no incrementado vs placebo como parte del
tratamiento estandard
Pequeña o no diferencia en HbA1c
entre grupo tratamiento y placebo
No aumento del riesgo CV (seguridad
CV) del tratamiento demostrado mediante no-
inferioridad
Ajuste
para mantener niveles
HbA1c iguales en
ambos grupos
Inicio del tratamiento o placebo (ciego)

14.735
aleatorizado
s 64 excluídos de todos los
análisis
•11 no dieron su
consentimiento
•53 de ujn centro se
excluyeron por desviaciones
del protocolo
14.671
incluídos en el análisis ITT
7332 sitagliptina ITT
7180 (97,9%) VS conocido
6972 (95,1%) completaron
61 (0,8%) pérdidas
29 (48%) VS conocido
299 (4,1%) Salieron
7332 sitagliptina ITT
7180 (97,9%) VS conocido
6972 (95,1%) completaron
61 (0,8%) pérdidas
299 (4,1%) Salieron
7339 placebo ITT
7123 (97,0%) VS conocidos
6905 (94,1%)
completaron
71 (1,0%) LTFU
33 (46%) VS conocidos
363 (4,9%) Salieron
7339 placebo ITT
7123 (97,0%) VS conocidos
6905 (94,1%)
completaron
71 (1,0%) LTFU
363 (4,9%) Salieron
ITT = intention-to-treat; LTFU = lost to follow-up;
VS = vital status, GCP = Good Clinical Practice
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
• Objetivo principal: demostrar que el riesgo de episodios CV en los pacientes tratados con sitagliptina más
atención habitual no era inferior a la de los pacientes no tratados con sitagliptina más atención habitual.
• Objetivo principal CV compuesto: tiempo hasta la primera aparición de mortalidad CV, IAM no mortal, ACV
no mortal, hospitalización por angina inestable
• Objetivo secundario pre-establecido: análisis de los efectos sobre ingresos por insuficiencia cardiaca y
episodios relacionados

Objetivo principal compuesto CV principal*
Análisis por protocolo para no inferioridad
* Muerte CV, IAM no fatal, AVC no fatal, ingreso por angina inestable

Característica
Con ingreso IC
n=457
Sin ingreso IC
n=14.214
Edad, años (DE) 68.5 (7.6) 65.4 (8.0)
Mujeres, % 25.2 29.4
Duración de diabetes, a (DE) 12.3 (8.7) 11.6 (8.1)
HbA1c, % (DE) 7.3 (0.5) 7.2 (0.5)
2
eGFR, mL/min/1.73m (DE)
66.5 (20.9) 75.2 (21.1)
Enfermedad vascular previa, %
Cardiopatía isquémica 85.3 73.7
Enfermedad cerebrovascular 29.1 24.3
Enfermedad arterial periférica 17.3 16.6
Infart de miocardio previo 58.2 42.1
Insuficiencia cardiaca previa, % 41.8 17.3
Características basales según presencia de ingreso
por insuficiencia cardiaca (1)

Característica
Con ingreso IC
n=457
Sin ingreso IC
n=14.214
Tratamiento antihiperglicémico, %
Metformina 72.2 81.9
Sulfonilurea 46.2 45.3
Pioglitazona 2.8 2.7
Insulina 32.4 22.9
Fármacos cardiovasculares, %
Estatinas 83.6 79.8
Aspirina 74.6 78.6
Antiagregante no-aspirina 21.7 21.7
IECA / ARA2 85.6 78.5
Beta bloqueante 71.8 63.3
Diurético 69.1 40.1
Antagonista del calcio 39.2 33.6
Características basales según la presencia de
ingreso por insuficiencia cardiaca (2)

Tiempo hasta primer ingreso por insuficiencia cardiaca*
* ITT population
HR (95% CI): 1.00 (0.84–1.20)
P = 0.95

Subgroup
Overall
Age
≤median
>median
Sex
Male
Female
Body mass index
≤median
>median
Diabetes duration
≤median
>median
HbA1c subgroups
≤median
>median
Insulin
Yes
No
Renal function subgroups
eGFR≥30–<60 mL/min/1.73m²
eGFR≥60–<90 mL/min/1.73m²
eGFR≥90 mL/min/1.73m²
Prior coronary artery disease
Yes
No
Prior heart failure
Yes
No
Heart failure severity
NYHA Class I
NYHA Class>I
NYHA not reported
None
Sitagliptin
(n/N)
228 / 7,332
76 / 3,676
148 / 3,498
171 / 5,198
57 / 2,134
99 / 3,668
126 / 3,596
119 / 3,813
107 / 3,514
117 / 3,776
110 / 3,549
68 / 1,724
160 / 5,608
91 / 1,666
109 / 3,943
25 / 1,644
191 / 5,397
37 / 1,935
97 / 1,303
131 / 6,029
20 / 285
48 / 809
29 / 209
131 / 6,029
Placebo
(n/N)
229 / 7,339
74 / 3,640
153 / 3,537
171 / 5,176
58 / 2,163
90 / 3,597
133 / 3,673
108 / 3,895
121 / 3,437
119 / 3,830
110 / 3,501
80 / 1,684
149 / 5,655
84 / 1,655
105 / 3,936
37 / 1,681
199 / 5,466
30 / 1,873
94 / 1,340
135 / 5,999
16 / 250
62 / 876
16 / 214
135 / 5,999
Interaction
P-Value
0.918
0.994
0.554
0.190
0.947
0.158
0.356
0.446
0.666
0.124
Ingreso por
insuficiencia
cardiaca
* ITT Population

• En TECOS no se encuentra ningún indicio de incremento del riesgo de
insuficiencia cardiaca u otros efectos adversos relacionados
• Potenciales razones para los hallazgos diferentes respecto SAVOR-
TIMI 53 y EXAMINE
–Diferencias en los pacientes incluídos
–Difererencias en el tratamiento de base
–Variación en la definición y captura de los episodios de IC entre estudios
–Diferencias farmacológicas intrínsecas entre los iDPP4
–Azar
• Se puede utilizar sitagliptina de forma segura en pacientes DM 2 sin
preocupaciones por empeorar insuficiencia cardiaca
Conclusiones

Ezetimibe. IMPROVE IT y cancer

Logro de objetivos con/sin ezetimibe

Ezetimibe. IMPROVE IT y LDL muy bajo

Mialgia con
CK elevadas
Ef. adverso:
interrupción
AST ó ALT
>3x
Ef. adverso
vejiga biliar
Ef. Adv.Neuro-
cognitivo
10
8
6
4
2
0

12
8
4
0
AVC
hemorrágico
IC con ingreso Muerte no CV Cancer

HR ajustada* para límite LDL 50 mg/dL: 0,90 [0,85-0,96]; p=0,002
*Ajustada por: edad, IMC, sexo, raza, región, DM, tabaquismo activo, HTA, IAM previo, ICP previo

Simva† EZ/Simva†
Hombre 34.9 33.3
Mujer 34.0 31.0
Edad < 65 años 30.8 29.9
Edad ≥ 65 años 39.9 36.4
No diabetes 30.8 30.2
Diabetes 45.5 40.0
Hipol previo 43.4 40.7
No hipol previo 30.0 28.6
LDL-C > 95 mg/dl 31.2 29.6
LDL-C ≤ 95 mg/dl 38.4 36.0
Ezetimibe y DM
Ezetimibe/Simva
mejor
Simva mejor0.7 1.0 1.3
†tasas de eventos a 7 años
*
*p-interacción = 0.023, si no > 0.05

Mutaciones que inactivan NPC1L1
y protección de cardiopatía isquémica
The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. NEJM 2014; DOI: 10.1056/NEJMoa1405386
• 113.094 participantes
• Las mutaciones que inactivan NPC1L1 se asocian con una reducción
del colesterol
• LDL y una reducción del riesgo de cardiopatía isquémica

Parámetros lipídicos basales similares (DM menor HDL, LDL, mayor TG)

Disminución de LDL entre inicio y año 1
0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1
-1,2

Objetivo principal (ITT)

Conclusiones
• Los pacientes DM tienen mayor riesgo de episodios CV
• Los pacientes DM tuvieron mayor beneficio relativo y absoluto
que los no DM añadiendo ezetimibe a simvastatina
• El mayor beneficio en DM se obtuvo a expensas de las
reducciones en IAM y AVC isquémico
• El perfil de seguridad de eze/simvas fue similar al de
placebo/simvas tanto en DM como en no DM
• Los hallazgos apoyan la reducción intensa de lípidos en DM

Objetivo principal
Diabetes de nuevo inicio: inicio de medicación para diabetes; o
2 o más glucemias consecutivas en ayunas ≥7mmol/L
Pacientes diabéticos excluidos del análisis
• Pacientes con fármacos antihiperglucemiantes O
• Glucemia elevada en la aleatorización: en ayunas ≥7mmol/L o no ayunas
≥11.1mmol/L

DYSIS 2
• Más de 2/3 partes de pacientes con SCA de alto riesgo no llegan a objetivos de LDL
• Mayoritariamente el tratamiento son estatinas de moderada intensidad a pesar del elevado riesgo CV

• Se ha definido HTA resistente como PA no controlada a pesar de
tratamiento máximo tolerado con tres fármacos anti-hipertensivos
• Las guías internacionales coinciden que estos 3 fármacos deben ser un
IECA o ARA2 + ACa + diurético tiazídico (A + C + D)
• La prevalencia de HTA resistente es del ~10% de los pacientes HTA:
~100 millones globalmente
• Estos pacientes tienen un riesgo especialmente elevado
No hay ningún estudio clínico aleatorio que compare directamente
espironolactona con otros hipotensores que determinen si la
espironolactona es el tratamiento más efectivo para la hipertensión
resistente
Myatt A, et al. BMJ 2012, Kjeldsen S, et al. Drugs, 2014, Achelrod D, et al. Am J Hypertens. 2015

Objetivo principal:
i. Diferencia en la presión sistólica media en casa (HSBP) entre
epironolactona y placebo
Seguido de (si significativo)
ii. Diferencia de HSBP entre espironolactona y el promedio de los otros
dos fármacos activos (bisoprolol y doxazosina)
Seguido de (si significativo)
iii. Diferencia HSBP entre espironolactona y cada uno de los otros dos
fármacos activos

Resumen del estudio PATHWAY 2
• Espironolactona (25-50mg día) es claramente el fármaco más eficaz para
el tratamiento de la HTA resistente
• Espironolactona controló la PA en casi un 60% de los pacientes con HTA
resistente
• Epironolactona se toleró bien, sin ningún exceso significativo de efectos
adversos, con la desventaja de tener que controlar los niveles de potasio
y la función renal durante el tratamiento; la duración del estudio fue
demasiado corta para valorar la incidencia de ginecomastia (~6% en
estudios a largo plazo)

Objetivos principales
• Diferencia en el cambio OGTT 2-horas desde el momento basal entre
amiloride e hidroclortiazida
Si significativo
• Diferencia en el cambio OGTT 2-horas desde el momento basal entre la
combinación e hidroclortiazida

Conclusiones de PATHWAY 3
• Amiloride 10-20 mg tiene los efectos opuestos a HCTZ 25-50 mg sobre la glucosa a 2-
horas y K+ (p<0.01), pero se consiguió la misma caída de PA (-14 mmHg)
• La combinación de amiloride-e-HCTZ fue neutra sobre la glucosa y K+, y redujo PA 3.4
mmHg más que el doble de la dosis de cada diurético por separado (p=0.007)
• Amiloride se toleró bien, sin casos de K+ >5.8 mmol/L a pesar de IECA/ARA2 de base
IMPLICACIONES
• La combinación de amiloride e HCTZ es una combinación win-win que a dosis
equipotentes:
• Amplifica los efectos deseables de cada fármaco sobre la PA
• Neutraliza los cambios indeseables sobre la glucemia y el potasio
• Amiloride-HCTZ es el único diurético con superioridad en estudios de supervivencia (vs
ACa (1) i vs BB (2))
• Resumiendo, PATHWAY-2 y PATHWAY-3 muestran que los diuréticos ahorradores de K+
son efectivos y seguros, y pueden ser tratamiento de elección en el tratamiento de la
HTA
1 Brown et al. Lancet, 356:366- 372, 2000; 2 MRC Working Party. BMJ 1992; 304: 405-12

Resumen PARAMETER
• En pacientes de edad avanzada con HTA sistólica e incremento de la presión de
pulso que incida en endurecimiento arterial:
• El estudio PARAMETER cumple el objetivo principal y los principales
objetivos secundarios demostrando
• Superioridad de LCZ696 400 mg/día sobre olmesartan 40 mg/día en la
disminución de la presión sistólica central y la presión de pulso central tras 12
semanas de monoterapia
• LCZ696 también disminuyó la presión sistólica en el registro de 24-horas
comparado con olmesartan, con un descenso más significativo de la PA durante
el período nocturno
• LCZ696 se toleró bien: los episodios adversos fueron similares entre los dos
grupos de tratamiento

TRC en prevención 1ª de muerte súbita en ritmo sinusal
y NYHA III-IV
(antes IA para las dos)
(antes sin recomendación)
QRS < 120ms IIb (estudio Echo CRT)

TRC en prevención 1ª de muerte súbita en
FA y NYHA III-IV

TRC en prevención 1ª de muerte súbita en
ritmo sinusal y NYHA II

Arritmias de base genética
QT largo. Diagnóstico en ausencia de
causas secundarias
Antes 440ms en hombres y
460ms en mujeres
Pacientes con QTc >500ms (sobretodo LQT3): tratamiento con bloqueadores de canal
de sodio (mexiletina, flecainida, ranolazina) IIb

Arritmias de base genética
QT corto. Diagnóstico en ausencia de
causas secundarias

Nuevas recomendaciones en el diagnóstico
de Síndrome de Brugada
Es suficiente sólo una derivación con alteración de tipo 1

Muchas gracias
ESC 2016: Roma
@xgmoll
@futur@sec

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