Este documento define las sustancias metahemoglobinizantes y su mecanismo de acción, que es la oxidación de la hemoglobina ferrosa a la forma férrica llamada metahemoglobina, incapaz de transportar oxígeno. Describe la etiología, patogenia y cuadro clínico de la metahemoglobinemia, así como su diagnóstico y tratamiento principal con azul de metileno u ácido ascórbico para reducir los niveles de metahemoglobina. Factores como la edad, alcoholismo o deficiencias enzimáticas pueden favore

1. SUSTANCIAS
METAHEMOBLOBINIZANTES
Dra. Yaneisy Valdés Gutierrez.
Dr. Ricardo Palmero Reina.
Residentes de primer año de Toxicología
Clínica.
Profesor: Dr. Raúl González

2. Definición
• Conjunto de sustancias químicas que pueden inducir la
formación de metahemoglobina. Ejemplos: Nitritos y
nitratos (cuya fuente de exposición humana puede ser el
agua de pozo o grifo contaminada, verduras ricas en
nitratos, fertilizantes agrícolas y otros productos),
anilinas (utilizadas como tintes para la ropa y para el
calzado), medicamentos antihipertensivos y
vasodilatadores (nitroprusiato sódico, nitroglicerina),
anestésicos locales (benzocaína y prilocaína), bromatos,
cloratos, tinta, drogas de abuso (inhalación de nitrito de
amilo, “poppers

3. MECANISMO DE ACCIÒN
Oxidación del hierro ferroso (Fe²+) de la
hemoglobina (Hb) a hierro férrico (Fe3+). La Hb
formada se llama metahemoglobina (MetHb) y
es incapaz de trasportar oxígeno. Muchas
sustancias oxidantes que causan
metahemoglobinemia producen también
hemólisis.

4. ETIOLOGIA Y PATOGENIA
Normalmente, a través del ciclo fisiológico de
oxigenación y desoxigenación el hierro del hem
de la hemoglobina permanece en estado
ferroso. O sea que tanto en la
oxihemoglobinemia como en la hemoglobina
reducida el hierro es ferroso. Esto sucede gracias
a que la estructura intrínseca de la hemoglobina
protege al hierro de la oxidación y a los
mecanismos protectores y reductores de que
dispone el eritrocito.

5. ETIOLOGIA Y PATOGENIA
La reducción de la hemoglobina en los eritrocitos del hombre depende
sobre todo de la actividad de un sistema de la metahemoglobinemia
diaforasa dependiente de NADH. El NADH que utiliza este sistema es
generado por la gliceraldehido 3 P dehidrogenasa de la vía de
Embdem- Meyerhof de la glucólisis. Otro sistema menos importante es
el de la reductasa de la metahemoglobina con fosfato de NADH
(NADPH) que requiere un portador eficaz de electrones para resultar
útil en la reducción de la metahemoglobinemia. Hay otros sistemas
menos importantes aún como el de reducción no enzimática por ácido
ascórbico o glutation reducido.
De acuerdo a lo planteado, las posibilidades que se produzca
metahemoglobinemia son fundamentalmente:
Presencia de una hemoglobina con estructura anormal que la hace
susceptible a la oxidación o poco adecuada para la reducción, o ambos
procesos. Deficiencia de los mecanismos reductores de hemoglobina.
Exposición a drogas o productos químicos que aumentan el ritmo de
oxidación más allá de la capacidad protectora y reductora de la célula.
Los 2 primeros grupos son las metahemoglobinemias congénitas, poco
frecuentes.

6. El mecanismo por el cual los nitritos producen:
Metahemoglobina es más complejo (se formaría
nitrohemoglobina y nitrometahemoglobina). En los casos de
los nitratos deben sufrir primero biotransformación y pasar a
nitritos antes de que puedan formar metahemoglobina, lo
mismo sucede, con aminas aromáticas y compuestos nitro
que deben sufrir biotransformaciones previas a producir
metahemoglobina (En estos casos se consideran que sólo
produce metahemoglobina in vivo).
El último mecanismo a mencionar es el de aquellas
sustancias (como la fenilhidrazina, aminofenoles, etc.) cuyo
potencial de óxido reducción está por muy debajo de la
hemoglobina y actúan así más como reductores que como
oxidantes. Se cree acá, que se formaría peróxido de
hidrogeno, que sería en ultima instancia, quien oxidaría a la
hemoglobina.

7. CUADRO CLINICO
Como ya se mencionó, la metahemoglobina no
transporta gases sanguíneos y es un pigmento temporal
inerte. A medida que aumenta la concentración de
metahemoglobina causa un desplazamiento hacia la
izquierda de la curva de disociación de oxígeno de la
hemoglobina ferrosa intraeritrocitaria remanente.
De acuerdo al grado de la metahemoglobina será el
grado de hipoxia anémica, desde una fácil fatigabilidad
y disnea de esfuerzo hasta el grado máximo de coma,
estupor y muerte.

8. CUADRO CLINICO
En la metahemoglobina tóxica el cuadro es más complicado
y muy difícil establecer relaciones entre determinados
porcentajes de metahemoglobina y la gravedad de la
enfermedad clínica resultante.
El clorato daña mucho más por sus efectos corrosivos,
hemolíticos y nefrotóxicos que por metahemoglobinemia.
Los nitritos son vasodilatadores y pueden producir
hipotensión ortostática, taquicardia refleja y colapso
cardiovascular que pueden ser mucho más importante que
la anemia anóxica de la metahemoglobinemia.

9. Otros compuestos como la nitroanilina son depresores
del SNC y causan toxicidad hepatorrenal además de su
acción productora de metahemoglobina y así deberíamos
continuar enumerando con cada agente
metahemoglobinizante.
A pesar de lo expuesto, para el caso de los nitritos se
puede considerar que los niveles de metahemoglobina se
correlacionan bastante bien con los síntomas en la
mayoría de los casos:

10. Algunos factores que favorecen la aparición de metahemoglobinemia
son:
Lactantes: como ya se mencionó, la hemoglobina fetal forma
metahemoglobina más fácilmente que la hemoglobina del adulto y los
recién nacidos tienen 60 a 80 % y los prematuros hasta el 90% de la
hemoglobina fetal. A los 5 o 6 meses de edad ya toda la hemoglobina es
reemplazada por la forma adulta. También hay una deficiencia relativa de
metahemoglobina-diaforasa en este período neonatal.
El alcohol agrava la metahemoglobina debido quizás a que el NAD
necesario para que actúe la metahemoglobina-diaforasa está disminuido
por la utilización en el metabolismo del alcohol.
Insuficiencia hepática y otras alteraciones digestivas.
Genética: deficiencia de glucosa 6 fosfato dehidrogenasa.
Factores que agravan la anoxia como anemia previa, cortocircuito
arteriovenoso, hemólisis, shock secundario, edema cerebral u otras causas
que aumentan el grado de insaturación del oxígeno.

11. 0-3%: Nivel normal
3-10%: Sin síntomas clínicos
10-15%: Nada o ligera coloración cutánea grisácea.
Coloración chocolate marrón de la sangre
15-20%: Cianosis azul-grisácea generalizada,
usualmente asintomática
20-45%: Cefalea, fatiga, mareos, intolerancia a los
ejercicios, síncope.
45-55%: Aumento en la depresión del SNC
55-65: Coma, convulsiones, falla cardíaca, arritmias,
acidosis metabólica.
>65%: Alta incidencia de mortalidad

12. DIAGNOSTICO
• Epidemiológico: ambiental, foco o brote accidental.
• Examen clínico: cianosis (gris pizarra).
• Sangre achocolatada: colocar una gota en un
• papel de filtro blanco y compararla con una de
• sangre normal, no se modifica el color al airearla,
• tampoco si es colocada en un tubo y la burbujeamos con
O2.
• Dosaje de MHb sanguínea: por cooximetría.
• Test de Brewer: si hay hemólisis conjuntamente
• con metahemoglobinemia, para evaluar G-6-PD2

13. DIAGNOSTICO
• Los motivos de consulta más frecuentes son el
llamativo cambio de coloración de la piel, o
aparición de cianosis, o por el "accidente" es
decir, la ingestión de sustancia potencialmente
metahemoglobinizantes. El lactante muchas
veces ingresa con el diagnóstico de
cardiopatía congénita. Cuando la aparición de
cianosis es brusca y faltan otros datos
semiológicos, el diagnóstico es relativamente
fácil..

14. Si la presencia de cianosis es más solapada y se superpone con otra
enfermedad de base el diagnóstico es más dificil.
Todo cuadro de cianosis que no mejora con el aporte de oxigeno
orienta hacia metahemoglobinemia. La disparidad en los resultados
entre la saturación de oxigeno calculada a partir de los valores de
saturación de PO2 y por oximetría de pulso también orienta hacia
metahemoglobinemia. Para confirmar el diagnóstico se solicita dosaje
de metahemoglobina y además se puede solicitar dosaje de la
sustancia metahemoglobizante como en el caso de nitritos. Si la
determinación de metahemoglobina no se puede realizar rápidamente
se puede realizar una prueba simple para confirmar el diagnóstico.
Se coloca una gota de sangre del paciente y otra gota de un
testigo en un papel de filtro y se exponen al aire ambiente.
Mientras que la gota de control será roja la sangre que contiene
metahemoglobina (>15%) es color chocolate marrón

15. Diagnostico Diferencial
1- Intoxicaciones graves por CO.
2- Cardiopatía congénita cianótica.
3- Viremia.
4- Cuerpo extraño en vía aérea.
5- Neumopatías.
6- Sepsis.

16. TRATAMIENTO
• Como se mencionara antes, la
metahemoglobina producida por agentes
químicos usualmente tiene efectos tóxicos
adicionales que contribuyen al síndrome
tóxico. No obstante, la reducción en los
niveles circulantes de metahemoglobinemia
en pacientes sintomáticos es un objetivo
terapéutico lógico y deseable.

17. Para agentes que también producen hemólisis esto
no sirve, excepto si se realiza
exanguineotransfusión.
Si la metahemoglobina es intracelular y los glóbulos
son normales la administración de azul de metileno
puede resultar en respuestas espectaculares.
El colorante actúa como un aceptor de electrones
intermediario entre el NADPH y la metahemoglobina.
La secuencia del transporte de electrones es como
muestra la imágen adjunta.

18. TRATAMIENTO
• Mantenimiento de signos vitales (ABC):
• a) O2 en alta concentración incluso ventilación mecánica
(IPPV) si es necesario.
• b) Estabilización cardiovascular: evitar en lo posible epinefrina
y otro vasoconstrictores ya que el reflejo espontáneo
usualmente genera y mantiene constricción arteriolar en la
intoxicación por nitritos. Si hay bradicardia refleja se puede
usar atropina. Usar sangre y expansores del plasma tanto
como sea necesario2.
• 2. Si la vía de contaminación fue la cutánea, retirar la ropa y
bañarle con abundante agua y jabón.
• 3. Ingesta de leche, carbón activado, lavado gástrico y
provocar catarsis.

19. TRATAMIENTO ANTIDOTICO
• AZUL DE METILENO (Azul de metileno 1%
ampolla 10 mL). Fórmula magistral

20. TRATAMIENTO ANTIDOTICO
• Primera elección en intoxicación aguda por
sustancias metahemoglobinizantes cuando se
cumplan los siguientes criterios:
• a) Metahemoglobinemia con niveles de
MetHb superiores al 30%.
• b) Metahemoglobinemia con niveles de
MetHb inferiores al 30%, pero con signos y
síntomas de hipoxemia.
• El objetivo terapéutico en ambos casos es
alcanzar una MetHb<10%.

21. - Mecanismo de acción:
Agente reductor que incrementa la conversión de MetHb en Hb.
Para que actúe, precisa que el paciente tenga una actividad
glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) normal.
- Posología y vía de administración: Administración intravenosa.
1-2 mg/Kg (adultos y niños), diluida en 100 mL de SG, a pasar
en 10 minutos. Se suele corregir la MetHb en 30-60 minutos. Si
no se corrige la MetHb, se puede repetir la dosis cada 30-60
minutos, sin superarse una dosis acumulada total de 7 mg/Kg.
- Contraindicaciones:
Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH).
Insuficiencia renal severa
Niños muy pequeños.
En altas dosis (>7 mg/Kg) o en pacientes con déficit de G6PDH
o en niños muy pequeños, el azul de metileno puede oxidar el
Fe²+ de la Hb en

22. TRATAMIENTO ANTIDOTICO
• ÁCIDO ASCÓRBICO (Ácido ascórbico®
ampolla 1 g/5 mL)

23. TRATAMIENTO ANTIDOTICO
• Indicación toxicológica:
• Intoxicación por sustancias
metahemoglobinizantes cuando el azul de
metileno NO esté indicado:
• Déficit de G6PDH
• Niños muy pequeños
• - Mecanismo de acción:
• Reducción del Fe3+ de la MetHb a Fe2+.

24. TRATAMIENTO ANTIDOTICO
• Posología y vía de administración:
Administración intravenosa. Adultos: 1 g,
máximo 3 veces al día. Niños: 300-500 mg/Kg
(si no hay respuesta, repetir dosis).
• - Contraindicaciones:
• Hipersensibilidad.
• Urolitiasis por oxalatos.
• Insuficiencia renal grave.

25. Oxígeno hiperbárico: el oxígeno a 4 atmósferas
disminuyó la mortalidad y las concentraciones de
MHb (estudio en ratones), junto con el azul de
metileno parecen tener efectos aditivos en la
prevención de intoxicación por nitrito.
Exanguinotransfusión: en pacientes que no
responden al tratamiento con azul de metileno
así como en pacientes que cursan con Hemólisis.

26. GRACIAS