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microbiología Helicobacter pylori
Este documento describe Helicobacter pylori, una bacteria que infecta el estómago humano y causa varias afecciones gastrointestinales. Explica cómo H. pylori utiliza la enzima ureasa para sobrevivir en el ambiente ácido del estómago, y también expresa varias toxinas y proteínas de adhesión que le permiten colonizar y causar daño al epitelio gástrico. Finalmente, resume varias pruebas diagnósticas para detectar la infección por H. pylori, incluidas pruebas invasivas como la bi
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- 1. SESIÓN MICROBIOLÓGICA HELICOBACTER PYLORI JuanJosé Fonseca Mata Residente Infectología
- 2. INTRODUCCIÓN • Helicobater pylori •Infecta aproximadamente 50% de la población mundial, • Incidencia variable en diferentes países, • América latina del 75 -83%. • Afecciones gastrointestinales asociadas • gastritis, ulcera péptica, ulcera duodenal, adenocarcinoma. Biomedical journal 39(2016) 14 – 23
- 4. GENERALIDADES • Después deentrar al estómago, • Utiliza la actividad de ureasa para neutralizar el ambiente ácido • Movilidad dentro del epitelio gástrico mediante flagelo • Interacción de adhesinas con la célula receptora colonización e infección • Liberación de múltiples toxinas y proteínas efectoras • Citotoxina asociada al gen A (CagA) • Toxina vacuolador A (VacA) . • El epitelio gástrico secreta quimiocinas que inician la actividad inmune Biomedical journa 39(2016) 14 – 23
- 5. Biomedical journa 39(2016)14 – 23
- 6. UREASA Y LASOBREVIVENCIA EN CONDICIONES ÁCIDAS • El cluster genómico de la ureasa se compone de 7 genes, • Las subunidades catalíticas (urea A/B) • Un canal de urea dependiente de acidez (urel) • Las proteínas de ensamblaje accesoras (ureE – H ) • La actividad de la ureasa ser regula por el canal de urea dependiente de acidez • Permite la entrada de urea solo en condiciones acidas • Se cierran a pH de 7.0 y se abren a pH de 5.0. • Como efecto secundario se producen grandes cantidades de amonio Biomedical journa 39(2016) 14 – 23
- 7. • La ureasatambién se puede encontrar en la superficie bacteriana • Descompone urea a dióxido de carbono y amonio; • Se convertirá en hidróxido de amonio al combinarse con agua • Lo que le permite a H. pylori atravesar el ácido gástricos • Hidróxido de amonio lo neutraliza • La ureasa regula la interacción de H. pylori – macrófago, modulando el pH del fagosoma y la formación del megasoma. UREASA Y LA SOBREVIVENCIA EN CONDICIONES ÁCIDAS Biomedical journa 39(2016) 14 – 23
- 8. FLAGELOS Y MOVIMIENTOFLAGELAR • H. pylori se mueve a través de la mucosa gástrica hasta la membrana basal donde el pH es cercano a 7.0 por la acción flagelar. • Las cepas con mayor movilidad desencadenan una mayor respuesta inflamatoria • Mayor densidad bacteriana • Se puede considerar un factor de virulencia e invasión temprano Biomedical journa 39(2016) 14 – 23
- 9. • El flagelose compone • Cuerpo basal • Gancho • 2 filamentos flagelares • Los filamentos flagelares se componen • Dos flagelinas (FlaA y FlaB), codificados por flaA y flaB • El gancho/garfio se compone de • FlagE y une el cuerpo basal con los filamentos flagelares, y provee la energía para la movilización FLAGELOS Y MOVIMIENTO FLAGELAR Biomedical journa 39(2016) 14 – 23
- 10. • Mas de40 proteínas participan en la biosíntesis y funcionamiento de los flagelos. • Los genes relacionados a los flagelos están dicididos en tres clases, organizados por • El factor sigma maestro (RpoD, regula los genes clase 1) • El factor sigma alternativo (RpoD regula los genes clase 2) • El factor sigma ( FliA, regula los genes clase 3) FLAGELOS Y MOVIMIENTO FLAGELAR Biomedical journa 39(2016) 14 – 23
- 11. Biomedical journa 39(2016)14 – 23
- 12. ADHESIÓN EPITELIAL • Launión de H. pylori al epitelio depende de múltiples moléculas de adhesión. • Mas de 30 genes que codifican • Porinas de membrana de Helicobacter (Hop) • Porinas relacionadas a Hop (Hor) • Dentro de Hop se encuentran BabA y SabA • Componentes estructurales del T4SS interactúan con el receptor integrina B1 • CagL, CagA, Cagl, CagY • Todos necesarios para la trasloscación de CagA Trends Microbiol 25 (4), 316-328. 2017
- 13. • CagL poseea RGD-motif (secunencia arginina-aspartato-glicina) • Favorece la interacción con la integrina B1, inhibida a pH ácidos • CagA posee 4 estructuras de contacto superficial; • CSP4 esta involucrada en la unión de CagA con integrina B1 • Primer paso de la internalización de CagA por endocitosis Trends Microbiol 25 (4), 316-328. 2017 ADHESIÓN EPITELIAL
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- 15. ADHESINAS Y UNIÓNA LOS RECEPTORES DE SUPERFICIE • La interacción de la bacteria con los receptores celulares protegen a la bacteria del desplazamiento del estómago • Proteína de unión del antígeno sanguíneo A (BabA) y las adhesinas de acido sialico (SabA) son las mejor descritas, • No todas las cepas las expresan Biomedical journal 39(2016) 14 – 23
- 16. • Hay otrasadhesinas que se expresan adaptándose a diferentes huéspedes y tejidos • Proteína activadora de neutrófilos (NAP) • Proteína de choque térmico 60 (Hsp60) • Proteínas asociadas a la adherencia (AlpA y AlpB) • Proteína de membrana externa de H. pylori ((HopZ) • Adhesina de lacdiNac (LabA) ADHESINAS Y UNIÓN A LOS RECEPTORES DE SUPERFICIE Biomedical journal 39(2016) 14 – 23
- 17. ADHESINAS Y UNIÓNA LOS RECEPTORES DE SUPERFICIE • Proteína activadora de neutrófilos A (NAP) • Inicialmente identificada como productora de radicales libres de oxígeno desde los neutrófilos • Llevando a daño tisular • Favoreciendo la adhesión tisular de neutrófilos • Induce la expresión y liberación de IL – 8, proteína inflamatoria de macrófagos (MIP) – 1ª y MIP – 1B • Relacionada con la característica principal de la infección por H. pylori • Gastritis crónica • Infiltración de macrófagos y mononucleares en la mucosa gástrica Biomedical journal 39(2016) 14 – 23
- 18. ADHESINAS Y UNIÓNA LOS RECEPTORES DE SUPERFICIE • Proteína de choque térmico 60 • Se induce por eventos de estrés ambiental • Principalmente 2 tipos • GroEs-like HspA (Hsp10) y GroEL-like HspB (Hsp60) • Induce IL – 6, IL – 8 y TNFa en los monocitos y las células epiteliales • Hsp60 induce la activación de NF-kB a través de TLR2 y la actividad de la vía de protein-cinasa Biomedical journal 39(2016) 14 – 23
- 19. ADHESINAS Y UNIÓNA LOS RECEPTORES DE SUPERFICIE • Proteína de unión del antígeno sanguíneo A y B (BabA y BabB) • Se han identificado 3 alelos de Bab • babA1, babA2, babB • H. pylori utiliza BabA para unirse al grupo sanguíneo B fucosilado de Lewis, que se expresa en el epitelio gástrico • La estructura del receptor de BabA es similar al antígeno del tipo sanguíneo 0 • La región intermedia determina la habilidad de adhesión de BabA Biomedical journal 39(2016) 14 – 23
- 20. ADHESINAS Y UNIÓNA LOS RECEPTORES DE SUPERFICIE • Adhesinas de acido siálico (SabA) • Juega un papel crítico en la adhesión y colonización del epitelio gástrico Biomedical journal 39(2016) 14 – 23
- 21. TOXINAS Y DAÑOTISULAR • Gen A asociado a citotoxina (GagA) • Cepas CagA (+) se relacionan con gastritis aguda, ulcera gástrica y desarrollo de cáncer gástrico • Divididas en subtipos: Oeste y el Este-Asiático • Este-Asiático: produce mas cambios en el citoesqueleto y esta más asociada con el cáncer gástrico • La isla de patogenicidad de cag (cagPAI), • Localizada en el cromosoma de H. pylori, • 35 – 40 kb • 6 genes con homología al sistema de secreción tipo 4 (T4SS), • Transporta la proteína bacteriana CagA dentro del citoplasma de la célula huésped. Biomedical journal 39(2016) 14 – 23
- 22. Biomedical journal 39(2016)14 – 23 Trends Microbiol 25 (4), 316-328. 2017
- 23. TOXINAS Y DAÑOTISULAR • Citotoxina vacuolante A (VacA) • Se codifica desde una protoxina de 140 Kda • La endocitosis de VacA, permite la entrada de aniones a los endosomas tardíos, • Acumulación de bases débiles y posterior formación de vacuolas por la entrada de agua • VacA afecta el equilibrio entre muerte y proliferación celular Biomedical journal 39(2016) 14 – 23
- 24. • Induce lasecreción de IL – 8 por la célula huésped • Todas las cepas de H. pylori llevan el gen vacA • Con diferentes determinantes genéticos (s1a, s1b, s1c y s2) • Regiones medias (m1, miT, y m2) • Regiones intermedias (i1, i2, i3) • Los genotipos se pueden dividir dependiendo de la combinación de estas tres regiones • s1/m1 es altamente patógena y provoca daño celular de manea más aguda TOXINAS Y DAÑO TISULAR Biomedical journal 39(2016) 14 – 23
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- 28. DIAGNÓSTICO • El estudiodiagnóstico esta recomendado para todos los pacientes con historia de enfermedad ulcerosa péptica y/o MALT • En pacientes con dispepsia y prevalencia de H. pylori > 10% • México 66% • En estos pacientes, menores de 60 años y sin datos de alarma, test-and-treat. • En pacientes mayores de 60 años, o con datos de alarma, endoscopia como primer estudio diagnóstico Mayo Clin Proc. n XXX 2017;nn(n):1-6
- 29. Mayo Clin Proc.n XXX 2017;nn(n):1-6
- 30. PRUEBAS NO INVASIVAS •Las pruebas no invasivas se dividen en dos • Pruebas directas: evalúan directamente la presencia de antígenos bacterianos • Pruebas indirectas evaluación de productos provenientes de la presencia bacteriana (CO2) Acta Microbiol Immunol Hung. 2017 Mar 6:1-20
- 31. PRUEBAS NO INVASIVAS •13C – prueba de aliento de urea (UBT) • Sensibilidad >95% • Especificidad >95% • Se basa en la hidrolisis en la mucosa gástrica que produce amonio y CO2 • Se ingiere urea marcada con 13C • Ureasa de H. pylori descompone la molécula y se detecta el CO2 marcado Acta Microbiol Immunol Hung. 2017 Mar 6:1-20
- 32. PRUEBAS NO INVASIVAS •Pruebas serológicas • Diseminadas para detectar anticuerpos específicos • Anti – CagA o Anti-VacA • Sangre, orina o saliva • Sensibilidad de 90 – 97% • Especificidad de 50 – 96% • No discriminan la enfermedad activa de la exposición previa Acta Microbiol Immunol Hung. 2017 Mar 6:1-20
- 33. PRUEBAS NO INVASIVAS •Antígeno fecal (SAT) • Detección de antígenos de H. pylori en materia fecal • ELISA, inmunocromatrografía entre otros • Sensibilidad 95% • Especificidad de 95% • Útil en el diagnóstico y seguimiento Acta Microbiol Immunol Hung. 2017 Mar 6:1-20
- 34. PRUEBAS INVASIVAS • Técnicasendoscópicas • Biopsia, cultivo, prueba de ureasa, biología molecular… Acta Microbiol Immunol Hung. 2017 Mar 6:1-20
- 35. PRUEBAS INVASIVAS • Ureasa •La pieza de patología se coloca en un medio libre de urea con indicador de PH rojo fenol • H. pylori convierte urea en amonio y Co2 con aumento en pH y cambio en el color de la solución • Sensibilidad de 95% • Especificad de 85 – 95% Acta Microbiol Immunol Hung. 2017 Mar 6:1-20
- 36. PRUEBAS INVASIVAS • Histología •Identificación de H. pylori en el epitelio gástrico • Tinción de plata de warthin-satrry • Giemsa: la mas común, sensibilidad 90% • Genta • Amarillo alciano – azul tulidino: sensibiidad 90% • HE • Tinciones inmunoquimicas • La especificidad > 95%, la sensibilidad depende de la calidad de la muestra, varia del 50 – 95% Acta Microbiol Immunol Hung. 2017 Mar 6:1-20
- 37. Tinción de Genta,100X, inmersión en aceite. Numerosos bacilos de Helicobacter pylori en el moco del epitelio de superficie, se tiñen de color negro
- 38. H. pylori colonizando la superficiedel epitelio regenerativo (Warthin-Starry's plata).
- 39. Tinción Giemsa. Helicobacter pylori se observa con formade bastón (25.5 μm de longitud)
- 40. PRUEBAS DIAGNOSTICAS • Cultivos •Permite conocer la sensibilidad antibiótica • Medio de transporte de Stuart, transporte y cultivo en menos de 24 hrs a 4 C • Medio de cultivo Agar Infusión de Cerebro-Corazon (BHI) Acta Microbiol Immunol Hung. 2017 Mar 6:1-20
- 41. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS • Pruebasde biología molecular • Hibridación In.situ • PCR • PCR-multiplex • RT-PCR • Microarreglos de ADN • Sensibilidad > 95% Acta Microbiol Immunol Hung. 2017 Mar 6:1-20
- 42. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS • HibridaciónIn Situ (FISH) • Método se basa en la identificación RNA ribosomal • 16S rRNA y 23S rRNA • Sensibilidad de 97% • Especificidad del 94% • Permite reconocer la resistencia antimicrobiana a claritromicina Acta Microbiol Immunol Hung. 2017 Mar 6:1-20
Notas del editor
- #3 Helicobater pylori es una bacteria común, infecta aproximadamente 50% de la población mndial, con incidencia variable en diferentes países, en américa latina hasta el 75 -83% de la población. Varias afecciones gastrointestinales se asocian a la infección de H. pylori gastritis, ulcera péptica, ulcera duodenal, adenocarcinima. Las diferentes enfermedades están mediadas por la interaccióin de la bacteria, el huésped y los factores ambientales
- #5 Depues de entrar al estómago, H. pylori utiliza la activiad de ureasa para neutralizar el ambiente ácido Mediante sus flagelos se mueve dentro del epitelio gástrico, donde por medio de la interacción de adhesinas con la célula receptora, lo que lleva a la colonización e infección persistente. Finalmente H. pylori libera múltiples toxinas y proteínas efectoras, dentro de éstas la citotoxina asociada al gen A (CagA) y la toxina vacuolador A (VacA), lo que provoca daño tisular . Adicionalmente el epitelio gástrico, secreta quimiocinas que inician la actividad inmune innata y la activación de neutrófilos lo que lleva a la presentación clínica
- #6 Se requieren 4 pasos para la colonización e infección de H. pylori 1.- sobrevivencia en un ambiente ácido 2.- movimiento al epitelio mediado por flagelos 3.- unión a los receptores del huésped por medio de adhesinas 4.- daño tisular mediado por toxinas
- #7 El cluster genómico de la ureasa se compone de 7 genes, incluyendo las subunidades catalíticas (urea A/B), un canal de urea dependiente de acidez (urel) y las proteínas de ensamblaje accesoras (ureE-H) Se requiere niquel para la actividad de las proteínas accesoras, pero su mecanismo no es bien conocido La actividad de la ureasa ser regula por el canal de urea dependiente de acidez, que permite la entrada de urea solo en condiciones acidas para prevenir la alcalinización en condiciones de pH neutro. Se cierran a pH de 7.0, y se abren a pH de 5.0. Como efecto secundario se producen grandes cantidades de amonio, que puede ser asimilado dentro de aminoácidos bacterianos.
- #8 La ureasa también se puede encontrar en la superficie bacteriana, donde descompone urea a dióxido de carbono y amonio; que luego se convertirá en hidróxido de amonio al combinarse con agua. Lo que le permite a H. pylori atravesar los jugos gástricos cuando el hidróxido de amonio neutraliza los ácidos gástricos que rodean a la bacteria La ureasa regula la interaccion de H. plori – macrófago, modulando el pH del fagosoma y la formación del megasoma.
- #10 El flagelo se compone del cuerpo basal, un gancho, 2 filamentos flagelares Los filamentos flagelares se componen de dos flagelinas (FlaA y FlaB), codificados por flaA y flaB El gancho/garfio se compone fe FlagE y une el cuerpo basal con los filamentos flagelares, y provee la energía para la movilización
- #11 Mas de 40 proteínas participan en la biosíntesis y funcionamiento de los flagelos. Los genes relacionados a los flagelos están dicididos en tres clases, organizados por el factor sigma maestro (RpoD, regula los genes clase 1) el factor sigma alternativo (RpoD regula los genes clase 2) y el factor sigma ( FliA, regula los genes clase 3)
- #12 Los genes clase 1 son los los genes reguladores mayores (rpoN, flgR, flgS, flhA) y los genes estructurales (motA y motB) del sistema flagelar Los genes clase 2 (flaB, flgE, flgK, flgM, flgL) son regulados por Rpon, asistido por la kinasa de histidina FlgS Los genes clase 3, fglA, regulados por sigma Adicionalmente flhA es necesaria para la transcripción completa de los genes clase 2 y 3 CSRA, una proteína fijadora de RNA, controla la motilidad al regular a Rpon Las flagelinas de H. pylori se encuentran altamente glucosiladas con con ácido psuedoaminico (Pse), esta glucosilación es esencial para el funcionamiento flagelar y la motilidad bacteriana
- #13 La unión estrecha del H. pylori al epitelio depende de múltiples moléculas de adhesión. Para algunas de éstas moléculas se han descrito sus receptores celulares. H. pylori posee mas de 30 genes que codifican porinas de membrana de Helicobacter (Hop) y porinas relacionadas a Hop (Hor) Dentro de Hop se ecneutran BabA y SabA Adicionalmente varios componentes estructurales del T4SS interactúan con el receptor integrina B1 CagL, CagA, Cagl, CagY Todos necesarios para la traloscación de CagA
- #14 CagL posee a RGD-motif (secunencia arginina-aspartato-glicina) que favorece la interacción con la integrina B1, inhibida a pH ácidos pero que se expone en pH neutros CagA posee 4 estructuras de contacto superficial; en particular CSP4) esta involucrada en la unión de CagA con integrina B1, siendo el primer paso de la internalización de CagA por endocitosis
- #15 The T4SS targets various integrin receptors and receptor tyrosine kinases. In particular, CagL can bind to integrin /5b1, which triggers IL-8 production via several kinases (Src, Raf, MEK, ERK, and JNK) and transcription factor NF-kB. Upon delivery, CagA targets the c-Met receptor and promotes PLCg-dependent motogenic responses. CagL dissociates metalloprotease ADAM17 from integrin /5b1 and activates EGFR-dependent, NF-kB-mediated suppression of H,[1TD$DIF]K-ATPase[16TD$DIF] / and gastric acid secretion. MAPKs induce the serine phosphorylation of cortactin, which controls FAK phosphorylation and cell elongation. EGFR/MAPK signalling triggers the expression of b-defensin-3. In addition, a novel CagL/integrin b5/ILK signalling complex was [17TD$DIF]characterized and found to be crucial for Hp-induced gastrin expression.
- #16 La interacción de la bacteria con los receptores celulares protegen a la batceria del desplazamiento del estómago (peristalsis o vaciamiento gástrico) Proteína de unión del antígeno sanguíneo A (BabA) y las adhesinas de acido sialico (SabA) son las mejor descritas, no todas las cepas de H. pylori expresan estas adhesinas
- #18 Proteína activadora de neutrófilos A (NAP) Inicialmente identificada como productora de radicales libres de oxígeno desde los neutrófilos Llevando a daño tisular Favoreciendo la adhesión tisular de neutrófilos, dependiente de la adquisición de B2 integrina de alta afinidad en la superficie del neutrófilo Induce la expresión y liberación de IL – 8, proteína inflamatoria de macrófagos (MIP) – 1ª y MIP – 1B Relacionada con la característica principal de la infección por H. pylori Gastritis crónica Infiltración de macrófagos y mononucleares en la mucosa gástrica
- #19 Proteína de choque térmico 60 Se induce por eventos de estrés ambiental (calor, pH, isquémia) H. pylori produce principalmente 2 tipos GroEs-like HspA (Hsp10) y GroEL-like HspB (Hsp60) En especial al estímulo de pH ácido Induce IL – 6, IL – 8 y TNFa en los monocitos y las células epiteliales de la mucosa gástrica Hsp60 induce la activación de NF-kB a través de TLR2 y la actividad de la via de protein-cinasa activadora de mitosis, provocando la secresióin de IL – 8 en los monocitos
- #20 Proteína de unión del antígeno sanguíneo A y B (BabA y BabB) Se han identificado 3 alelos de bab babA1, babA2, babB H. pylori utiliza BabA para unirse al grupo sanguíneo B fucosilado de Lewis, que se expresa en el epitelio gástrico La estructura del receptor de BabA es similar al antígeno del tipo sanguíneo 0 BabA y BabB sin idénticos en sus extremos, 5’y 3’; varía en su región intermedia. La región intermedia determina la habilidad de adhesión de BabA
- #22 Gen A asociado a citotoxina (GagA) Cepas CagA positivas se relacionan con gastritis aguda, ulcera gástrica y desarrollo de cáncer gástrico La virulencia de H. pylori se ha medido por la habilidad de producir CagA Se puede dividir en subtico del Oeste y el Este-Asiatico El tipo Este-Asiatica produce mas cambios en el citoesqueleto y esta más asociada con el cáncer gástrico La isla de patogenicidad de cag (cagPAI), se localiza en el cromosoma de H. pylori, mide 35 – 40 kb y contiene 6 genes con homología al sistema de secreción tipo 4 (T4SS), con lo que transporta la proteína bacteriana CagA dentro del citoplasma de la célula huésped.
- #23 La proteína traslocada en el citoplasma celular se localiza próxima a la membrana plasmática, don de sufre una fosforilación por la familia de proteínas tirosina sinasa Src CagA puede afectar la señalización celular de maenra fosforilación dependiente o independiente La forma fosforilada se une a la fosfatasa SHP-2 y afecta la adhesión, y migración celular Modifica el citoesqueleto afectando la proliferación celular y estimulando la secreción de IL – 8 Los efectos independientes de la fosforilación interactúa en el hepatocito con el factor de creciiento met, que contribuye a la proliferación celular e inflamación via Akt, activando NF-kB y B- catenina (B) Induction of intracellular nonreceptor tyrosine kinase signalling by phosphorylated CagA. Phospho-CagA modulates various downstream signalling events such as binding of phosphatase SHP-2, inhibiting FAK activity. This process counteracts integrin- and cortactin-mediated FAK activation controlling cell adhesion. Phospho-CagA interacts with Csk, which inhibits Src activity. Inactivation of Src affects various actin-binding proteins, for example, cortactin, ezrin, and vinculin, followed by actin-cytoskeletal rearrangements and cell elongation. The latter signalling is enhanced by a trimeric complex formed by phospho-CagA, Abl, and the adapter protein CrkII, which stimulates the small Rho GTPases Cdc42 and Rac1 [35]. ERK, extracellular-regulated kinase; FAK, focal adhesion kinase; JNK, c-Jun N-terminal kinase; HB-EGF, Heparin-binding epidermal growth factor; ILK, integrin-linked kinase; MEK, mitogen-activated ERK kinase; P, phosphate; SHP-2, SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2.
- #24 Citotoxina vacuolante A (VacA) Se codifica desde una protoxina de 140 Kda La proteína secretada se compone de los dominio p33 y p55 La endocitosis de VacA, permite la entrada de aniones a los endosomas tardíos, lo que provoca la acumulación de bases débiles y posterior formación de vacuolas por la entrada de agua VacA afecta el equilibrio entre muerte y proliferación celular afectando genes del ciclo cellar
- #25 Induce respuesta inflamatoria al provocar la secreción de IL – 8 por la célula huésped Todas las cepas de H. pylori llevan el gen vacAm pero con diferentes determinantes genéticos (s1a, s1b, s1c y s2) regiones medias (m1, miT, y m2) regiones intermedias (i1, i2, i3) Los geneotipos se pueden dividir dependeindo de la combinación de estas tres regiones s1/m1 es altamente patógena y provoca daño celular de manea más aguad
- #26 The interplay between polarized gastric epithelial cells and a variety of bacterial pathogenicity factors modulates multiple host responses during the course of infection, as indicated. Hp expresses several adhesins, which mediate apical binding of the bacteria (1). Internalized cytotoxin VacA causes cellular vacuolization, a hallmark of the ulceration process (2). Hp induces oxidative stress by increasing hydrogen peroxide levels (3). The transcription factor NF-kB is activated (4), leading to secretion of proinflammatory cytokines such as IL-8 (5) and inhibition of gastric acid secretion (6). Hp also activates receptor tyrosine kinases such as EGFR and c-Met (7) to trigger antiapoptotic signalling (8) and cell motility (9). The secreted protease HtrA cleaves the tumour suppressor E-cadherin (10) involved in opening of cell-to-cell junctions and paracellular transmigration of Hp (11). The Hp adhesin HopQ engages apical CEACAM receptors (12) which are required for integrin- and type IV secretion system (T4SS)-dependent delivery of CagA (13). Injected CagA targets various signalling components involved in cell proliferation (14), disruption of junctions (15), and loss of cell polarity (16). Hp also exhibits crosstalk with T cells, permitting a tolerogenic phenotype through the bacterial factors VacA and g-glutamyl-transpeptidase GGT (17), and activates NLRP3 inflammasome signalling in immune cells (18). Further studies have shown that colonization by Hp can change the composition of existing microbiota in the stomach and even other organs (19). This figure was updated from Wessler and Backert [[15TD$DIF]97] with permission from Blackwell Publishing. EGFR, epidermal growth factor receptor; H2O2, hydrogen peroxide, MMPs, matrix metallo-proteases; NLRP3, Nod-like receptor protein 3
- #27 (A) Chemokines (CXCLs) and PGE2 produced by infected epithelial cells and infiltrated immune cells, for example, neuthrophils and macrophages (ML), activate specific receptors on the surface of the epithelial cells and launch the signalling, which regulates gene transcription and potentiates the primary response to the pathogen. CDX2, Caudal type homeobox 2; COX2, cyclooxygenase-2; SOX9, SRY-Box 9; STATs, signal transducers and activators of transcription; TNFR, TNF receptor. (B) Reactive oxygen species (ROS) accumulate in infected cells and damage genomic and mitochondrial DNAs. This elicits repair pathways BER and mismatch repair (MMR) concomitantly with the cellcycle arrest by ATM/ATR cell-cycle checkpoint pathways. Prolonged infection, however, compromises efficiency of these signalling pathways by inhibition of key players, that is, epigenetically through promoter hypermethylation (PrH) of genes involved in MMR. Deficiency of repair leads to accumulation of genetic damage and contributes to gastric carcinogenesis. DNMTs, DNA methyltransferases; GSH, glutathione; H2AXg, phosphorylated histone H2AX; LRP1, lipoprotein receptor-related protein-1; MLH1, MutL Homolog 1; PMS1, postmeiotic segregation increased 1; p53BP1, p53 binding protein1; XPF, xeroderma pigmentosum type F; XPG, xeroderma pigmentosum type G; XRCC1, X-ray repair cross-complementing protein 1
- #32 indirecta
- #33 indirecta
- #34 dierecta