Este documento presenta información sobre sepsis, incluyendo su epidemiología, definiciones, fisiopatología, screening temprano, manejo inicial y evidencia disponible. Se describe el espectro continuo de SIRS a sepsis severa y shock séptico, así como las medidas iniciales del manejo de sepsis conocidas como "Sepsis Six". Finalmente, se discuten controversias en torno a la terapia de reemplazo de corticoides y fluidoterapia en el manejo de sepsis.

1. STATE OF THE ART Julián Vega Adauy , Residente Medicina Interna . Universidad de Concepción SEPSIS I X

2. Objetivos de la presentación Comprender la relevancia de la Sepsis Comprender el espectro continuo de SIRS a SEPSIS, SHOCK Comprender las 6 medidas iniciales del manejo de la SEPSIS Comprender los lineamientos generales de manejo y la evidencia disponible Comprender los pilares de la EGDT y las controversias en el Rx

5. Introducción Epidemiología, Costos asociados Definiciones Fisiopatología, SVO2 2. Screening precoz + SEPSIS SIX 3. Manejo y evidencia publicada EGDT y comentarios Resucitación inicial, Antibióticos, Source Control, Fluido-terapia, Vasopresores + Inotrópicos, Corticoides 4. Caso clínico de la Vida REAL SEKSIS STATE OF THE ART THERAPY

6. es la sepsis importante? Aumento en 330% en los últimos 20 años 30% de los pacientes en UCI (1) 30% de los pacientes con SEPSIS tiene Sepsis SEVERA Incidencia estimada 2.4 – 3 / 1.000 x año (2) Aumentando 1.5% cada año Surviving Sepsis Campaign Philip Haji-Michael. BMJ 2008

7. es la sepsis importante? ¿Cuantos de los pacientes con SEPSIS Mueren? (1) Intensive Care National Audit Research Centre UK (2005) Philip Haji-Michael. BMJ 2008 Mortalidad REPORTADA 40-50% 50 veces más letal que CRM, 10 veces más letal que IAM (2) Total 8,372 (39.8%) Mortalidad Hospitalaria n(%) Total 6,534 (31.1%) Mortalidad ICU n (%) Total 21,025 Admissiones Sepsis severa o shock septico ICNARC data 6 meses

8. es la sepsis importante? ¿Cuantos de los pacientes con SEPSIS Mueren? American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics 2006 Update. National Hospital Discharge Survey: 2004 Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 29% 215,000 751,000 Severe Sepsis (3) 5.4% 72,000 1,329,000 Pneumonia (2) 23% 157,800 700,000 Stroke (1) 19% 171,000 895,000 AMI (1) Mortality Rate # of Deaths US Incidence Diagnosis

9. 1. Eli Lilly and Company 2007 ¿de donde se originan los ingresos a UCI? 13% Otros servicios del hospital 2% Otros 16% Post-Op 32% Piso 37% Unidad de Emergencia % de Pacientes ICU Admission Source 1

10. Health Grades Report, 2006. Nº de muertes prevenibles Falla respiratoria SEPSIS NAC IC ¿Si todos los HOSPITALES en USA otorgaran cuidados basados en el SOC, cuantas muertes anuales se podrían prevenir? Findings from the MEDPAR 2004-2005 Hospital Discharge Database Analysis

11. Introducción Epidemiología, Costos asociados Definiciones Fisiopatología, SVO2 2. Screening precoz + SEPSIS SIX 3. Manejo y evidencia publicada EGDT y comentarios Resucitación inicial, Antibióticos, Source Control, Fluido-terapia, Vasopresores + Inotrópicos, Corticoides 4. Caso clínico de la Vida REAL SEKSIS STATE OF THE ART THERAPY

12. mapa de la infección, SIRS y Sepsis

13. SIRS (1) ≥ 2 de 4 FC > 90 lpm Temp <36->38 ºC Hiperventilación: PaCO2 <32 mmHg o FR>20 rpm WBC <4.000 - >12.000. >10% FI INFECCIÓN documentada, sospechada SEPSIS + FOM Sepsis SEVERA +Hipotensión a Shock Séptico ACCP/SCCM Consensus Statement Chest. 1992 NHS. Emergency Care Specialist Library 2009 a. Refractaria a volumen SIRS término en retirada para sepsis es ahora llamado SSI -Signs and Symptoms of Infection- (2) SSI + INFECCIÓN = SEPSIS

14. SEKSIS STATE OF THE ART THERAPY

15. Indicadores de sepsis SEVERA (1) Surviving Sepsis. Crit Care Med 2008

16. SEKSIS STATE OF THE ART THERAPY

17. Shock Séptico Sepsis induced Shock Hipotensión resistente a fluid challenge Systolica <90 mmHg Media <65 mmHg Dism de >40 mmHg de sistólica normal del paciente Hipoperfusión tisular Lactato >4 mmol/l (2 SD sobre UNL)

18. CURVAS DE FRANK-STARLING Fluid Challenge e Inotropismo

19. Índice presentación Introducción Epidemiología, Costos asociados Definiciones Fisiopatología, SVO2 2. Screening precoz + SEPSIS SIX 3. Manejo y evidencia publicada EGDT y comentarios Resucitación inicial, Antibióticos, Source Control, Fluido-terapia, Vasopresores + Inotrópicos, Corticoides 4. Caso clínico de la Vida REAL

20. Parámetros que relacionan aporte vs consumo de oxígeno en el organismo Referido como el 5to signo vital Saturación Venosa de oxígeno

21. Saturación Venosa de oxígeno

22. Saturación Venosa de oxígeno

23. Saturación Venosa de oxígeno VO2: Consumo de los tejidos DO2: Aporte de Oxígeno

24. Saturación Venosa Central (ScvO2) : > 70% Vía venosa central en VCS SVC > SVM aprox 5-18% Marcador de SVM, fácil, accesible y confiable en general Mejor al interpretar tendencias Variable correlación con SVM en estados de Shock Cardiogénico Saturación Venosa de oxígeno Saturación Venosa Mixta (SvO2): > 60-80% Swan-Ganz en arteria pulmonar Marcador ideal No siempre fácil y rápido de obtener

25. Oxygen: ScvO2 and SvO2

26. Saturación Venosa de oxígeno

27. Saturación Venosa de oxígeno

28. Saturación Venosa de oxígeno

29. Alteraciones metabólicas en SEPSIS Lactato y SVO 2 1. Micro-anatomic shunts (non-nutrient capillaries) 2. Functional shunts (impaired micro-circulatory vasomotor control) 3. Citric acid (Kreb’s) cycle defect with anaerobic glycolysis 4. Aerobic glycolysis with lactate production

30. Saturación Venosa de oxígeno

31. Introducción Epidemiología, Costos asociados Definiciones Fisiopatología 2. Screening precoz + SEPSIS SIX 3. Manejo y evidencia publicada EGDT y comentarios Resucitación inicial, Antibióticos, Source Control, Fluido-terapia, Vasopresores + Inotrópicos, Corticoides 4. Caso clínico de la Vida REAL SEKSIS STATE OF THE ART THERAPY

32. Su paciente tiene 2 o más de?: Temp <36 o >38 ºC FC >90 lpm Hiperventilación, FR>20, PaCO2 <32 mmHg White cells <4 or >12 x 10 3, >10% formas inmaduras Acutely altered mental status (MMT <8/10) Hiperglicemia (>140 mg/dl) (unless diabetic) Severe Sepsis Screening Tool 2/4 SSI

33. La historia sugiere infección? Neumonia, ITU, Abdominal, diarrea, distension, Meningitis, Celulitis, septic arthritis, partes blandas, endocarditis, CVC - INFECCION CONFIRMADA : MicroBio - INFECCION SOSPECHADA SSI SEPSIS

34. Alguno de los sgtes parámetros esta presente? PAS <90 o PAM <65 mmHg Requerimiento nuevo o en aumento de O2 para SpO2>90% Creatinine >2 mg/dl, UP >0,5 mg/dl o UO <0.5 ml/kg/hr for 2 hrs - RIFLE Criteria (Riesgo, Injuria, Falla, Loss, End stage) Bilirubin > 2 mg/dl Platelets <100 Lactato >4 mmol/l Coagulopatia: INR>1.5 or TTPA>60s SEVERE SEPSIS Start Severe Sepsis Care Pathway FULL EGDT SEPSIS

36. SEPSIS SIX

37. SEPSIS SIX

38. PVC 8–12 mm Hg PAM  65 mm Hg Diuresis OU  0.5 mL kg -1 /hr -1 SVC  70% Central venous (superior vena cava) or mixed venous oxygen [SvO 2 ] saturation >65% Grade B Metas a lograr <6 horas

39. Introducción Epidemiología, Costos asociados Definiciones Fisiopatología 2. Screening precoz + SEPSIS SIX 3. Manejo y evidencia publicada EGDT y comentarios Resucitación inicial, Antibióticos, Source Control, Fluido-terapia, Vasopresores + Inotrópicos, Corticoides 4. Caso clínico de la Vida REAL SEKSIS STATE OF THE ART THERAPY

40. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. NEJM 2001 NNT to prevent 1 event (death) = 6-8 In-hospital mortality (all patients) 0 10 20 30 40 50 60 Standard therapy EGDT 28-day mortality 60-day mortality Mortality (%)

44. Kumar et al. Critical Care 2006 SV relacionada con uso AB precoz TAKE HOME MESAGE Administre la 1era dosis AB en la AP, en la puerta del hospital, en la sala de espera, en la camilla, donde más le guste, pero hágalo rápido

45. Kumar et al. Critical Care 2006 SV relacionada con uso AB precoz TAKE HOME MESAGE Si su paciente esta shockeado  tiene 60 minutos para administrarle el AB

46. Introducción Epidemiología, Costos asociados Definiciones Fisiopatología 2. Screening precoz + SEPSIS SIX 3. Manejo y evidencia publicada EGDT y comentarios Resucitación inicial, Antibióticos, Source Control, Fluido-terapia, Vasopresores + Inotrópicos, Corticoides 4. Caso clínico de la Vida REAL SEKSIS STATE OF THE ART THERAPY

48. PVC 8-12 mmHg PAM < 65 mmHg SVO2<70% Transfundir Inotropos (DBT) Fluid Challenge. SF 1.000 ml/30’. Coloide 300-500/30’ Hb, Hto VASOPRESOR (NA, DOPA) <7 / <30

49. CORTICOIDES el lado oscuro de la fuerza dosis de stress Evidencia Controversias en el cortisolaso

51. CORTICUS

52. CORTICUS ¿Estrella de la muerte para los Corticoides?

53. Pitfalls del Corticus Reportado post-hoc, 25% de los pacientes NO tuvieron cobertura antibiótica adecuada Enrolo pacientes menos graves que otros estudios del área Teóricamente los pacientes más graves son los más beneficiados con el uso de corticoterapia de reemplazo Underpower en reclutamiento N: 500 (requería 800 para 10% de poder) Lento y dudoso reclutamiento, 1/25 pacientes elegibles Etomidato antagonismo con cortisol Mortalidad en el grupo control más baja de lo reportado (31%)

54. http://content.nejm.org/cgi/content/full/358/19/2068 CORTICUS, Intenso debate en NEJM

55. 2008 CORTICUS NEJM 2002 Annane et al JAMA

56. 2004 Hydrocortisone (200–300 mg/day, for 7 days in three or four divided doses or by continuous infusion) are recommended in patients with septic shock who, despite adequate fluid replacement, require vasopressor therapy to maintain adequate blood pressure. Some experts would use a 250-g ACTH stimulation test to identify responders and discontinue therapy in these patients. Clinicians should not wait for ACTH stimulation results to administer corticosteroids. 2008 We suggest intravenous hydrocortisone be given only to adult septic shock patients after blood pressure is identified to be poorly responsive to fluid resuscitation and vasopressor therapy HCT 50 mg q/6h We suggest the ACTH stimulation test not be used to identify the subset of adults with septic shock who should receive hydrocortisone SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN International guidelines for management of severe sepsis & septic shock

57. Introducción Epidemiología, Costos asociados Definiciones Fisiopatología 2. Screening precoz + SEPSIS SIX 3. Manejo y evidencia publicada EGDT y comentarios Resucitación inicial, Antibióticos, Source Control, Fluido-terapia, Vasopresores + Inotrópicos, Corticoides 4. Caso clínico de la Vida REAL SEKSIS STATE OF THE ART THERAPY

58. AP HCRC

59. CASO CLINICO tomado de la AP ayer Paciente 23ª, con Cirugía reciente por Litiasis Renal. Presenta cuadro de 3 dias de evolución de CEG, fiebre hasta 39,5ºC, disuria y orinas oscuras y de mal olor. Al ingreso se constata FC 110 lpm, FR 27 rpm, WBC 29.000, 80% NT, PCR>300. Se PAN-CULTIVA y se hospitaliza en camilla

60. CASO CLINICO parte real Se dg SEPSIS de Foco Urinario, Paciente presenta PART 93/54 mmHg. Recibe un Fluid Challenge de 500 ml de SF al dia

61. CASO CLINICO, parte ficticia Un becado de Medicina Interna lo divisa e indica SF 1.000 ml/30’, pese a esto sigue taquicárdico, hipotenso. Decide iniciar BIC Noradrenalina 0.07 ug/kg/min (5 ug/min) A los 30’ de iniciada la BIC de NA, persiste con PART <85/50 mmHg

62. CASO CLINICO, decision point Cuál es el paso siguiente para mejorar la PAM Administrar coloides, Voluven 500 ml / 30’ Iniciar una infusión de VASOPRESINA Iniciar una infusión de FENILEFRINA Aumentar la BIC de NA

63. Es VASOPRESINA SUPERIOR a NA en Shock séptico (1) PREGUNTA: Agregar vasopresina disminuye la mortalidad comparado con NA en pacientes con shock séptico? DISEÑO: RCT, doble ciego, 778 adultos con shock séptico (70% causa Mx). En Rx con NA  Aleatorizado a +VASO o ↑ NORA RESULTADOS: Sin diferencia en mortalidad o EFX adversos CONCLUSION: Aumente la BIC de NA (5-15 ug/min) UP-TITRATE VASST Investigators. NEJM 2008 Vasopressin in Septic Shock Trial (VASST) 10.5 10.3 EFX Adversos serios 49.6 43.9 Mortalidad 90d 39.3 35.4 Mortalidad 28d NORA % VASO %

64. CASO CLINICO, decision point Cuál es el paso siguiente para mejorar la PAM Administrar coloides, Voluven 500 ml / 30’ Iniciar una infusión de VASOPRESINA Iniciar una infusión de FENILEFRINA Aumentar la BIC de NA (>10-15 ug/min)

65. CASO CLINICO, parte ficticia Mejora la PAM 70 mmHg. Sin embargo persiste grave, comprometido de conciencia, soporoso, hipoperfundido. Se le instala una VVC, se reanima por metas según Rivers EGDT Un interno le sugiere administrar unos CORTISOLASOS

66. CASO CLINICO, decision point En referencia a los corticoides ud. Realiza un test de estimulación de ACTH Administra HCT 50mg IV Q6 o + fludrocortisona 50µg vo x dia Administra Hidrocortisona 50mg IV c/6h No lo considera. Sin HCT por el momento

67. Es útil la administración de HCT en el paciente con shock séptico (1) PREGUNTA: HCT a bajas dosis (<300 mg/dia) es útil y segura? DISEÑO: RCT, doble ciego, 500 adultos con shock séptico. HCT 50mg Q6 x 5 dias vs placebo matching dose RESULTADOS: Más EFX adversos en grupo HCT (infección). Más rápida reversibilidad del shock séptico en pacientes con HCT. Sin diferencia en mortalidad CONCLUSION: HCT 50Q6 en: Shock refractario a DVA y fluidos (2C). Duración de Rx c/r a duración de DVA (2) NO CORTISOLASO a todos sus pacientes con Sepsis en la ICU CORTICUS. NEJM 2008 Surviving Sepsis. Crit Care Med 2008

68. Es útil la administración de HCT en pacientes con shock séptico (1) * p<0,05 ** trend ns CORTICUS. NEJM 2008 26** 5.8* 54 31.5 Placebo 5.8* 53.2 28.7 Placebo 6 57.1 36.1 Placebo 33 Infecciones 3.3 2.8 3.9 Shock reversal 56.6 55 58.9 Muerte 1ª 34.3 28.8 39.2 Muerte 28d HCT HCT HCT TODOS CR ACTH stim test SR ACTH stim test

69. En referencia a los corticoides ud. Realiza un test de estimulación de ACTH Administra HCT 50mg IV Q6 o + fludrocortisone 50µg vo x dia Administra Hidrocortisona 50mg IV c/6h No lo considera. Sin HCT por el momento CASO CLINICO, decision point

70. El paciente evoluciona favorablemente. Al termino del día la enfermera le notifica de un HGT en 200 mg/dl Ud decide: Iniciar una BIC de insulina para lograr 80-110 mg/dl Iniciar una BIC de insulina para lograr <150 mg/dl Usar el protocolo estándar de insulina sc CASO CLINICO, decision point

71. CASO CLINICO, parte ficticia PREGUNTA: Es la Rx intensiva con insulina (80-110 mg/dl) segura y efectiva en pacientes con Shock séptico? Coloides vs Cristaloides? DISEÑO: RCT, open-label. 2x2 Factorial. Intensivo (80-110) vs estándar (180-200). Pentastarch vs Cristaolide RESULTADOS: Rx Intensivo más hipoglicemia, sin beneficio en mortalidad. Más EFX adversos con Pentastarch. CONCLUSION: Rx Intensiva sin beneficio. Se aconseja utilizar el esquema de su ICU para lograr glicemias <150 mg/dl (2) Brunkhorst FM. NEJM 2008 Surviving Sepsis. Crit Care Med 2008 4.1% 17% Hipoglicemias 26% 24.7% Mortalidad 28d 150 mg/dl 112 mg/dl Glicemia X CONVENCIONAL INTENSIVO

72. CASO CLINICO, decision point El paciente evoluciona favorablemente. Al termino del día la enfermera le notifica de un HGT en 200 mg/dl Ud decide: Iniciar una BIC de insulina para lograr 80-110 mg/dl Iniciar una BIC de insulina para lograr <150 mg/dl Usar el protocolo estándar de insulina sc

73. Su paciente se recupera y regresa a su actividad normal