Sesión Académica del CRAIC "Reacción adversa a medicamentos, Guía ICON"

Reacción adversa a medicamentos (Guía ICON)
Dra. Gisela Herrera Escalante
Residente de 2º año de Alergia e Inmunología Clínica
Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada
Profesor asesor
21 agosto 2019

CONSENSO INTERNACIONAL DE ALERGIA A MEDICAMENTOS
Demoly, P., Adkinson, N. F., Brockow, K., Castells, M., Chiriac, A. M., Greenberger, P. A., … Thong, B. Y.-H. (2014). International Consensus on drug allergy. Allergy, 69(4), 420-437.
https://doi.org/10.1111/all.12350
Se requiere un abordaje estandarizado y sistematizado en el diagnóstico y evaluación
de las reacciones de hipersensibilidad a fármacos (DHRs).
EAACI, AAAAI, ACAAI y WAO, se propone abordar esta necesidad mediante el presente
Consenso Internacional sobre Alergia a Fármacos (ICON) Drug Allergy.
Objetivos:
• Destacar los mensajes comunes entre las distintas guías existentes.
• Revisar críticamente y comentar diferencias entre las mismas, aportando una guía
rápida.
Dra. Hererra
CRAIC Mty

CONSENSO INTERNACIONAL DE ALERGIA A MEDICAMENTOS
• Más del 7% de la población puede verse afectada por
una reacción adversa a fármaco (15% DHRs)
• Reacciones son difíciles de predecir, requieren
modificación de tratamiento y pueden ser
potencialmente fatales
Reacciones de
hipersensibilidad a
fármacos (DHRs)
Todas aquellas
reacciones a fármacos
que parecen alérgicas
DHRs alérgicas o alergias a fármacos:
sistema inmune adaptativo es
responsable de la reacción
Dra. Hererra
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REACCIÓN ADVERSA A MEDICAMENTOS
Warrington, R., Silviu-Dan, F., & Wong, T. (2018). Drug allergy. Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 14(S2), 60.
CLASIFICACIÓN
Tipo A: predecible Tipo B: impredecible
• Sobredosis
• Efectos secundarios
• Efectos adversos
• Interacciones medicamentosas
• Alergia (mecanismo inmunológico)
• Seudoalergia (mismas manifestaciones
clínicas, no especificidad inmunológica)
• Intolerancia al fármaco (NO
anormalidades metabolismo o excreción)
• Idiosincrasia: anormalidades
metabolismo, excreción,
biodisponibilidad
Dra. Hererra
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FACTORES DE RIESGO
Relacionados con paciente Relacionados con fármaco
Edad: adultos
jóvenes>adultos>niños/ancianos
Género: mujeres > hombres
Polimorfismos genéticos
Infecciones virales: herpes, VIH
Reacción previa a fármaco
Componentes de alto peso molecular y fármacos que
forman haptenos son más inmunogénicos
Vía de administración: tópica > IV/intramuscular > oral
Dosis: frecuente/prolongada > dosis única
Dra. Hererra
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CLASIFICACIÓN CLÍNICA
• 1-6 horas
• Típicamente en 1ª hora
• Mediado IgE
Inmediatas
• Después de 1ª hora
• Dependiente de células
T
No
inmediatas
Urticaria
Angioedema
Conjuntivitis
Rinitis
Broncoespasmo
Síntomas gastrointestinales
Anafilaxia
Exantemas maculopapulares
Urticaria retardada
Dra. Hererra
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NO INMEDIATAS
Síntomas cutáneos variables:
Urticaria
retardada
Erupciones
maculopapulares
Erupciones fijas
medicamentosas
Dra. Hererra
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NO INMEDIATAS
Síntomas cutáneos variables:
Vasculitis
Enfermedades
ampollosas (NET, SJS,
erupciones bullosas
fijas generalizadas)
Pustulosis
exantemática aguda
generalizada (AGEP)
Exantemas intertriginosos
simétricos y flexurales secundarios
a fármacos (SDRIFE)
Afección de otros
órganos
Dra. Hererra
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CLASIFICACIÓN CLÍNICA
Dra. Hererra
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CLASIFICACIÓN POR
MECANISMO
Demoly,P.,Adkinson,N.F.,Brockow,K.,Castells,M.,Chiriac,A.M.,Greenberger,P.A.,…Thong,B.
Y.-H.(2014).InternationalConsensusondrugallergy.Allergy,69(4),420-437.
Los fármacos son
capaces de
inducir todos los
tipos de
reacciones
inmunológicas
descritas por
Gell y Coombs
Dra. Hererra
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FISIOPATOLOGÍA
DHRs inmediatas
• Producción de IgE por LB específicos de antígeno tras sensibilización previa.
• Segunda exposición, el antígeno se une a IgE de mastocitos y basaófilos,
liberación/producción de mediadores.
Exposición al
medicamento
Unión antígeno -
IgE
Liberación de
mediadores
preformados
Respuesta dentro
de minutos tras
exposición
Dra. Hererra
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FISIOPATOLOGÍA
DHRs alérgicas no inmediatas
• Mediadas por LT
• Hipótesis hapteno – proteína
• Inmunógeno: fármaco BPM unión irreversible a proteína (generación neoantígeno)
• Concepto p – i: interacciones directas de fármaco con receptor inmune (LT, moléculas
HLA)
Dra. Hererra
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FISIOPATOLOGÍA
Las infecciones víricas pueden simular DHRs, pero también
pueden producir interacciones con medicamentos, produciendo
reacciones:
• Leves (erupción maculopapular)
• Graves (Virus Herpes Humano tipo 6 y el DRESS)
Dra. Hererra
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FISIOPATOLOGIA DHR NO ALÉRGICAS
Liberación de histamina inespecífica por mastocitos y basófilos
(opiáceos, medios de contraste y vancomicina)
Acúmulo de bradicinina (IECA)
Activación del complemento (protamina)
Alteración del metabolismo del ácido araquidónico (aspirina y AINE)
Dra. Hererra
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PRESENTACIONES CLÍNICAS
• Datos de peligro/gravedad de DHR
• Historia completa de medicamentos ingeridos
• Descripción detallada de signos y síntomas
• Examen físico completo de piel y mucosas
• Búsqueda de signos de peligro/gravedad
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Demoly,P.,Adkinson,N.F.,Brockow,K.,Castells,M.,Chiriac,A.M.,Greenberger,P.
A.,…Thong,B.Y.-H.(2014).InternationalConsensusondrugallergy.Allergy,69(4),
420-437.https://doi.org/10.1111/all.12350
Dra. Hererra
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Síndrome de hipersensibilidad a múltiples medicamentos (1/3 pacientes
refieren alergia a más de 1 medicamento)
Prevalencia de 1-10% con posible asociación a DHR moderadas a graves.
Debe diferenciarse de:
Reactividad cruzada
Reacción flare-up (exacerbación alergia a fármaco existente)
Síndrome de intolerancia a múltiples medicamentos
Mediado por cel T
Dra. Hererra
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Síndrome de hipersensibilidad a múltiples medicamentos
▪ Reacciones de hipersensibilidad retardada a dos o más fármacos estructuralmente no
relacionados
▪ Reacción inicial generalmente se presenta como exantemas graves o DRESS, y se
asocia con la activación masiva de células T.
▪ Reacciones posteriores pueden incluir exantema, eritrodermia, DRESS, SJS, TEN,
hepatitis y agranulocitosis. El momento de estas reacciones posteriores puede variar
desde semanas hasta años después.
Dra. Hererra
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Síndrome de hipersensibilidad a múltiples medicamentos
Las terapias de
combinaciones fijas
de medicamentos
TMP-SMX
Piperacilina /
tazobactam
Frecuentemente
involucradas
Dra. Hererra
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Síndrome de hipersensibilidad a múltiples medicamentos, reducir riesgo
Minimizar el uso de
medicamentos
adicionales;
omitiendo
antipiréticos.
Evitar los antibióticos
a menos que estén
absolutamente
indicados.
Elegir medicamentos
que se puedan
administrar a una
dosis más baja (por
ejemplo, <50
mg/día).
Amortiguando la
hiperactivación del
sistema inmune con
terapia con
corticoesteroides.
Dra. Hererra
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HISTORIA NATURAL
La respuesta
de
anticuerpos
IgE no es
permanente.
La
sensibilización
IgE puede
persistir
durante años.
Respuesta de
células T
memoria es
más intensa
para las DHRs
no inmediatas.
Se
recomienda
evitar de por
vida el
fármaco
implicado y
aquellos con
posible
reactividad
cruzada.
Dra. Hererra
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DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO
Historia clínica
Manifestaciones
clínicas
Pruebas in vivo/in
vitro
Dra. Hererra
CRAIC Mty

DIAGNÓSTICO
Evaluación de la historia clínica
Debe incluir:
• Sintomatología
• Cronología
• Otros medicamentos
• Antecedentes personales patológicos
Dra. Hererra
CRAIC Mty

CUÁNDO EVALUAR
Historia previa de DHR
Se requiere el medicamento sin
existir una alternativa igual de
efectiva, estructuralmente distinta
Si la relación beneficio/riesgo es
favorable
Historia previa de DHR grave para
otros fármacos
4-6 semanas después
de la resolución
completa de todos los
síntomas clínicos
Dra. Hererra
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CUÁNDO EVALUAR
Después de 6-12 meses, pueden
presentarse falsos negativos
Dra. Hererra
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CUÁNDO NO EVALUAR
Casos sin causalidad de alergia a medicamento
Síntomas no compatibles
Cronología no compatible
Ingesta posterior del medicamento sin reacción
Reacción sin ingesta del medicamento
Diagnóstico alternativo
erupción por herpes virus, urticaria crónica
Para pruebas de provocación, si la reacción fue grave: reacción no controlable o
que ponga en peligro la vida
Dra. Hererra
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DIAGNÓSTICO
Pruebas cutáneas
Son el medio con mayor
disponibilidad para
confirmar o descartar
sensibilización.
Deben realizarse por
personal médico
capacitado con un
proceso estandarizado.
Deben realizarse 4-6
semanas después de la
reacción
•Nivel de evidencia D
Dra. Hererra
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DIAGNÓSTICO
Las pruebas por prick se recomiendan para DHR inmediatas debido a
simplicidad, rapidez, bajo costo y alta especificidad.
Las pruebas intradérmicas se realizan con pruebas por prick negativas.
Se recomienda utilizar con solución IV del medicamento siempre que sea
posible.
La sensibilidad y valores predictivos varían entre medicamentos.
Dra. Hererra
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DIAGNÓSTICO
Pruebas cutáneas
Para mecanismos dependientes de células T (no
inmediatas) se recomiendan pruebas de parche
o pruebas intradérmicas con lectura tardía.
Dra. Hererra
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DIAGNÓSTICO
Pruebas de provocación (DPT)
Estándar de oro
para la
identificación del
fármaco causal de
DHR
Su lugar en el
abordaje es
controversial
entre guías
Es independiente
a la patogénesis y
no puede
diferenciar entre
mecanismos
alérgicos y no
alérgicos.
La vía de
administración
depende del
medicamento.
Limitantes:
• Reexposición del paciente al medicamento
• Reacciones graves
• Una prueba negativa no comprueba la tolerancia al medicamento
Dra. Hererra
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DIAGNÓSTICO
Demoly, P., Adkinson, N. F., Brockow, K., Castells, M., Chiriac, A. M., Greenberger, P. A., …
Thong, B. Y.-H. (2014). International Consensus on drug allergy. Allergy, 69(4), 420-437.
Pruebas de provocación (DPT), precauciones y
contraindicaciones
Precaucionesycontraindicaciones
Contraindicadas (reacciones
no controlables o graves que
pongan en peligro la vida
Reacciones cutáneas graves
Reacciones sistémicas
Anafilaxia
No indicadas en
El medicamento no se requerirá posteriormente
y existen alternativas sin relación estructural
Enfermedad concomitante o embarazo
Dra. Hererra
CRAIC Mty

DIAGNÓSTICO
Pruebas de provocación (DPT), seguridad
Personal
capacitado.
Identificar signos de
una reacción
positiva.
Preparado para
manejar una
reacción
potencialmente
mortal.
Disponer de equipo
de reanimación de
emergencia.
Dra. Hererra
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DIAGNÓSTICO
Pruebas biológicas
IgE específica a
fármacos
Histamina y
triptasa
Reacciones tipo II y
III
Exceptuando los determinantes mayores de
penicilina G, los métodos biológicos baja
sensibilidad, alta especificidad >90%
No existen pruebas de IgE in vitro validadas
para muchos de los medicamentos
Dra. Hererra
CRAIC Mty

DIAGNÓSTICO
Pruebas biológicas
IgE específica a
fármacos
Histamina y
triptasa
III
En casos de anafilaxia
Dra. Hererra
CRAIC Mty

DIAGNÓSTICO
Pruebas biológicas
IgE específica a
fármacos
Histamina y
triptasa
III
• Las pruebas IgG e IgM son de utilidad
para citopenias inducidas por
medicamento o reacciones tipo III.
• Para reacciones tipo II y III, se pueden
realizar prueba de Coombs, hemólisis in
vitro, complemento y complejos inmunes
circulantes.
Dra. Hererra
CRAIC Mty

DIAGNÓSTICO
Pruebas biológicas
IgE específica a fármacos
Histamina y triptasa
Reacciones tipo II y III
Marcadores genéticos
• Cribado del HLA B*5701 reduce el riesgo
de DHR a abacavir
• Carbamazepina en los chinos de la etnia
Han se encuentra asociada al HLA
B*1502
Dra. Hererra
CRAIC Mty

TRATAMIENTO
• El diagnóstico de DHR permite medidas de prevención mejor orientadas.
• Independientemente de la intensidad de la reacción, existe la posibilidad de una
reacción de mayor gravedad a futuro.
Dra. Hererra
CRAIC Mty

TRATAMIENTO
MEDIDAS DE
PREVENCIÓN
• Documentación por escrito especificando el agente
causal
• Documentar la alergia en el expediente del paciente
• Crear una lista de medicamentos a evitar, así como
alternativas seguras.
• La búsqueda de alternativas podría requerir pruebas de
provocación si las alternativas pertenecen a la misma
clase de medicamentos.
• Interrogar antecedentes alérgicos e informar a los
médicos
Dra. Hererra
CRAIC Mty

TRATAMIENTO
DESENSIBILIZACIÓN
Inducción de un estado temporal de tolerancia clínica a un
compuesto responsable de una DHR
• No existen protocolos de desensibilización para DHR
inmediata ampliamente aceptados, y las guías
recomiendan usar como referencia protocolos
aplicados exitosamente.
• Para DHR no inmediatas se restringe a exantemas no
complicados o eritema fijo debido a la poca
predictibilidad.
Dra. Hererra
CRAIC Mty

TRATAMIENTO
DESENSIBILIZACIÓN
Considerar desensibilización
Sulfas en infección por VIH
Quinolonas en fibrosis quística
Beta-lactámicos en infecciones graves
Antifímicos
Toxoide tetánico
Desferoxamina en hemocromatosis
Quimioterapéuticos de sales de platino
Anticuerpos monoclonales en neoplasias
AINE en enfermedad cardiovascular o reumática
Dra. Hererra
CRAIC Mty

PROTOCOLO DESENSIBILIZACIÓN PACLITAXEL CRAIC
Dra Rosalaura Virginia Villarreal González/Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada
Picard, M. (2017). Management of Hypersensitivity Reactions to Taxanes.
Immunology and Allergy Clinics of North America, 37(4), 679-693.
Dra. Hererra
CRAIC Mty

PROTOCOLO DESENSIBILIZACIÓN PACLITAXEL CRAIC
Dra Rosalaura Virginia Villarreal González/Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada
Dra. Hererra
CRAIC Mty

ESTADÍSTICA CRAIC
Dra Rosalaura Virginia Villarreal González
Últimos 12 meses
Biológicos
(17) 32%
Taxanos
(25) 47%
Platinos
(3) 6%
Antibióticos
(8) 15%
53 desensibilizaciones
Biológicos
Taxanos
Platinos
Antibióticos
Dra. Hererra
CRAIC Mty

ESTADÍSTICA CRAIC
Dra Rosalaura Virginia Villarreal González
Últimos 12 meses
8
5
4
25
2 1
6
1 1
0
5
10
15
20
25
30
Desensibilización
Trastuzumab Brentuximab Tocilizumab Paclitaxel Carboplatino
Oxaliplatino TMP/SMX Ampicilina Penicilina
Dra. Hererra
CRAIC Mty

ESTADÍSTICA CRAIC
REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS 2019
0
1
2
3
4
5
6
7
Enero Febrero Marzo Abril Mayo Junio Julio Agosto
Dra. Hererra
CRAIC Mty

NECESIDADES SIN CUBRIR
Clínicas
• Todo medicamento es capaz de desencadenar DHR, pero la incidencia y factores de
riesgo de cada medicamento no se conoce.
• Los médicos no siempre tienen la seguridad para esclarecer la sospecha de una
reacción.
• Se requieren procedimientos diagnósticos para cada medicamento, manifestaciones
clínicas y grupo etario.
• Se deben desarrollar nuevas herramientas diagnósticas para el diagnóstico de DHR
cutáneas graves o con afección orgánica.
Dra. Hererra
CRAIC Mty

Clínicas
• El impacto en la calidad de vida y costos del sistema de salud se desconoce.
• Las recomendaciones terapéuticas se basan en reportes de casos o series de casos.
• Se desconoce el curso natural de las DHR.
Dra. Hererra
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Básicas
• No se conocen por completo los mecanismos que ocasionan las reacciones a
medicamento.
• Hace falta especificar los determinantes alergénicos.
• Las diferencias genéticas pueden alterar respuestas individuales.
Dra. Hererra
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CONCLUSIONES
Se recomiendan la consulta de los protocolos exitosos disponibles.
Desensibilización a aspirina como intervención terapéutica en la enfermedad respiratoria
exacerbada por aspirina o poliposis nasal puede ser de utilidad en algunos pacientes
seleccionados.
La bibliografía en lo concerniente a la desensibilización en DHRs no inmediatas es menos
extensa y más controvertida.
Dra. Hererra
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CONCLUSIONES PERSONALES
La alergia a medicamentos es un problema clínico común.
El pilar del tratamiento para la alergia a los medicamentos es evitar el fármaco causante.
Cuando esté disponible, se deben sustituir los medicamentos alternativos con estructuras
químicas no relacionadas.
La reactividad cruzada entre medicamentos debe tenerse en cuenta al elegir otra alternativa
de tratamiento.
Si no existe una alternativa adecuada, puede considerarse que la inducción de tolerancia al
fármaco.
Dra. Hererra
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