Sesión de Inmunología del CRAIC "La piel como órgano de manifestación de las inmunodeficiencias primarias"

La piel como órgano de manifestación de
las inmunodeficiencias primarias
Profesor asesor: Dra. med. Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. Natalhie Acuña Ortega
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
Julio 2020

Introducción
La piel
• Es un órgano complejo que lleva a cabo numerosas
funciones en el ser humano:
• Es la capa más externa del cuerpo con una
superficie de 1.8m2 y pesa 4.1 kg en el adulto.
Barrera de protección Órgano sensorial
Excreción y absorción Diagnóstico
Termorregulación
Síntesis de vitamina D
Chambers, Emma S., and Milica Vukmanovic‐Stejic. "Skin barrier immunity and ageing." Immunology 160.2 (2020): 116-125. DOI: 10.1111/IMM.13152
Tong, Philip L., et al. "The skin immune atlas: three-dimensional analysis of cutaneous leukocyte subsets by multiphoton microscopy." Journal of Investigative Dermatology 135.1 (2015): 84-93
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Estructura de la piel
1. Epidermis
2. Dermis
3. Hipodermis
Músculo
Fibra nerviosa
Glándula sudorípara
Poro sudoríparo
Capa subcutánea
Tejido graso
Plexo vascular
profundo
Folículo piloso
Glándula
sebácea
Músculo del cabello
Raíz del cabello
Cabello
Capa de 3-4 mm, compuesta de
matriz extracelular de manera
predominante (ej. colágeno).
Grasa subcutánea y tejido
conectivo.
Epitelio escamoso estratificado
de 0.1 mm de espesor.
Chambers, Emma S., and Milica Vukmanovic‐Stejic. "Skin barrier immunity and ageing." Immunology 160.2 (2020): 116-125. DOI: 10.1111 / IMM.13152
¨Dra. Acuña
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Pionero en describir a la piel como órgano
inmunológico por sus descubrimientos sobre las
células dendríticas y su papel en la inmunidad
adaptativa en su trabajo:
- “Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid
organs of mice. I. Morphology, quantitation, tissue
distribution” en The Journal of Experimental Medicine en
mayo de 1973.
Función inmunológica de la piel
Dr. Ralph M. Steinman
Steinman, RALPH M., et al. "Dendritic cells are the principal stimulators of the primary mixed leukocyte reaction in mice." The Journal of experimental medicine 157.2 (1983): 613-627
¨Dra. Acuña
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Modificado de: Belkaid, Yasmine, and Samira Tamoutounour. "The influence of skin microorganisms on cutaneous immunity." Nature Reviews Immunology 16.6 (2016): 353-366
La microbiota de la piel como promotor de la inmunidad
La superficie de la piel está colonizada por 1
millón de bacterias por cm2.
Más de 1010 células bacterianas cubren la
superficie de la piel humana.
Esta microbiota controla la expresión de
AMP y citocinas con lo que modulan la
inmunidad innata y adaptativa hacia otros
patógenos invasores en la piel.
Microorganismo mutualista y/o
microorganismo comensal
Parásitos o
patógenos
Patogénesis
Microbio
•Expresión de
factores de virulencia
•Localización
•Coinfección
Anfitrión
•Genético
•Metabolismo
•Edad
• Brecha de barrera
AMP: péptido antimicrobiano
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La microbiota de la piel como promotor de la inmunidad
La piel produce sudor, péptidos y lípidos
antimicrobianos que se secretan en la superficie
celular para controlar el crecimiento bacteriano:
- Sudor: pH alcalino y la dermicidina.
- Glándulas sebáceas: recubrimiento hidrófobo, excreción de AMP
(ácido láurico y ácido sapiénico).
Algunas especies de microorganismos se adaptan a estos medios
hostiles y logran colonizar la piel, esta microbiota limita la llegada de
patógenos a través de la competencia por el espacio y/o metabolitos
definidos en un proceso denominado resistencia a la colonización.
APC: célula presentadora de antígeno
• Productos del
metabolismo microbiano
• Componentes
estructurales microbianos
•Metabolitos secretados
microbianamente
Homeostasis de
la microbiota
Dermcidina
Ácido láurico
Ácido sapiénico
Folículo
piloso
Glándula
sebácea
Malassezia spp.
Staphylococcus
epidermidis
Microorganismos
Resistencia a la
colonización
¨Dra. Acuña
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En estado basal, la piel contiene células
inmunocompetentes abundantes y
diversas que modulan las vías de
transmisión de señales para mantener el
equilibrio inmunogénico/tolerogénico.
Guttman-Yassky, E., Zhou, L., & Krueger, J. G. (2019). The skin as an immune organ: tolerance versus effector responses and applications to food allergy and hypersensitivity reactions. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 144(2), 362-374
Poblaciones residentes de células inmunes
en la piel
¨Dra. Acuña
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Poblaciones de células inmunes residentes en la piel
La composición de las células inmunes es
heterogénea, cambia con la profundidad, desde
la unión dermoepidérmica hasta el tejido
subcutáneo, y su relación con otras estructuras
anatómicas. LC: Células de Langerhans
DDC: Células dendríticas dérmicas
DETC: Células T dérmicas
Mac: Macrófagos
Células TMastocitos
Oreja Espalda
Piel de colaAlmohadilla del píe
FP
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Al activarse los receptores, son capaces de
promover una respuesta Th1 al producir IFN.
Sitio clave para el primer
paso en el metabolismo
de la vitamina D.
Otras citocinas inflamatorias que
producen son: IL1β (IL‐1β), IL‐ 8 y
CCL20, IL-6, IL-10 y TNF.
Células estromales residentes en la piel
Los queratinocitos son el elemento
estructural principal de la epidermis.
Expresan receptores tipo
Toll (TLR1,‐2,‐3,‐5,‐6 y ‐10)
que son cruciales para el
reconocimiento de PAMPs.
Procesan y presentan antígenos a las
células T CD4+ y CD8+ iniciando una
respuesta inmunitaria adaptativa.
Matejuk, Agata. "Skin immunity." Archivum immunologiae et therapiae experimentalis 66.1 (2018): 45-54
Expresan AMP: catelicidinas,
adrenomedulina y las β-defensinas.
PAMPs: patrones moleculares
asociadas a patógenos
IFN: interferón
TNF: factor de necrosis tumoral
InflamaciónTolerancia
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Células estromales residentes en la piel
Expresan
receptores TLR.
La función principal de los fibroblastos
es secretar componentes de la matriz
extracelular.
Producen
IL-10.
La función principal de los adipocitos
es el ser depósito de energía.
Suprimen la proliferación de células T al
producir indoleamina 2,3-dioxigenasa.
Matejuk, Agata. "Skin immunity." Archivum immunologiae et therapiae experimentalis 66.1 (2018): 45-54
En respuesta a infecciones
producen AMP: catelicidina.
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Células inmunes residentes en la piel
Las células dendríticas (CD) son
centinelas multifuncionales de la
epidermis que juegan un papel
fundamental en la regulación de
la respuesta inmunológica.
Pueden subclasificarse
según la expresión de su
marcador de superficie:
Marcadores Piel en reposo Piel inflamada
LCs CD207 •Epidermis
•Alta cantidad
•Migración a la dermis y LN
•Adquirieren fenotipo maduro
cDCs cDC1:BDCA-3 (CD141), CD11c
cDC2:BDCA-1 (CD1c), CD11c
•Dermis
•Baja cantidad
•Dermis
•Subconjunto principal
•Pueden migrar a los LN
•Adquieren fenotipo maduro
pDCs BDCA-2 (CD303) •Dermis
•Baja cantidad
mo-DCs CD11c baja expresión: CD14
Otros marcadores: variable
CD1a, CD1c, CD16
•Dermis
•Baja cantidad
•Ubicado en la epidermis o dermis
•Expresión de marcadores
específicos de la enfermedad:
▪TIP-DC (en psoriasis)
▪IDEC-DC (en DA)
LC: célula de Langerhans, cDC: células dendríticas clásicas o mieloides, pDC: células dendríticas
plasmocitoides, mo-DC: células dendríticas derivadas de monocitos, BDCA: antígeno de células dendríticas
en sangre, DC: células dendríticas, LN: ganglio linfático, IDEC: célula epidérmica dendrítica inflamatoria,
DA: dermatitis atópica.
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DC inmaduras
Las DC inmaduras son
células especializadas en
el procesamiento de
antígenos extraños y
propios que promueven
la tolerancia en la
periferia.
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Limitan la respuesta
inflamatoria.
Contribuyen a la cicatrización.
Los macrófagos actúan como células
presentadoras de antígeno en la
respuesta inmunitaria adaptativa.
Detectan PAMP, DAMP y los
eliminan manteniendo así la
homeostasis.
Capaz de engullir hasta 50
bacterias en segundos.
Constituyen
del 50-60%
de los
leucocitos.
Tras la exposición al sol
se infiltran en la piel.
DAMP: patrones moleculares asociados al daño
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En la dermis hay mastocitos, de los
cuales entre 77 y 108 células/mm2
se encuentran en la parte superior.
Expresan MHC clase I y clase II y pueden migrar
hacía los LN donde activan a los linfocitos T.
Su función es vital en la piel: participa
en la curación de heridas, inflamación
de la piel, angiogénesis, tolerancia
inmune y cáncer.
En la piel hay una prevalencia del
tipo TC (triptasa positiva, quimasa
positiva), contiene más proteinasas.
En la inflamación crónica (DA y
psoriasis) secretan IL-4 y/o IFN-γ.
Expresan moléculas
coestimuladoras
(CD80 y CD 86).
¨Dra. Acuña
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Willebrand, R., & Kleinewietfeld, M. (2018). The role of salt for immune cell function and disease. Immunology, 154(3), 346-353
Linfocito T
virgen
T-bet
IL-12
IL-18
IFN-α
IFN-β
IFN- γ
TNF-α
IL-2
GATA-3
IL-4
IL-13
IL-25
IL-33
IL-4
IL-5
IL-9
IL-10
IL-13
IL-25
PU-1
TGF-β
IL-4
IL-9
IL-10
RORc
TGF-β
IL-6
IL-21
IL-23
IL-17A
IL-17F
IL-6
IL-9
IL-21
IL-22
TNF-α
AHR
IL-6
TNF-α
IL-22
TNF-α
TFG-β
IL-13
Bcl-6
IL-6
IL-21
IL-12
IL-21
IL-4
IL-10
FOXP3
TFG-β
IL10
IL-9
IL-10
IL-35
TGF-β
LT
CD4+
Th-1 Th-2 Th-9 Th-17 Th-22 TFH Treg
Célula
presentadora
de antígeno
IL-2
En la piel hay 20 mil millones de células T
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Las Trm de la piel mantienen la
vigilancia inmunitaria.
El 80-90% de las células T que se encuentran
en la piel son Trm y las restantes son células T
circulantes.
Existen alrededor de 1×106 células T/cm 2
hay alrededor de 2×10 10 células T
presentes en la piel.
La proporción de células T CD4 + a
CD8 + es de 3:1 en la epidermis y 6:1
en la dermis.
Los marcadores de superficie
de las Trm son CD69 y CD103.
Establecen una vigilancia
inmune fija al acumularse
alrededor del folículo piloso.
Trm: Células de memoria T residentes
¨Dra. Acuña
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Envejecimiento y estructura
El envejecimiento afecta la composición y el funcionamiento de las células
inmunitarias, en particular las de la respuesta adaptativa en una variedad de
órganos que incluye la piel.
¨Dra. Acuña
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Envejecimiento y estructura
Cambios en la piel
• La capa dérmica es más delgada ( el
tejido adiposo, la habilidad de los
fibroblastos para diferenciarse y su
producción).
• Disminuye la fagocitosis ( migración y
número de LC, TNF-α).
• Mayor respuesta inflamatoria (
apoptosis celular, producción de
citocinas inflamatorias con producción
de MMP) lo que degrada la matriz
extracelular.
• Mayor cantidad de linfocitos Tregs
pero respuesta a antígenos.
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Signos cutáneos de las
inmunodeficiencias
primarias
¨Dra. Acuña
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Inmunodeficiencias primarias
Grupo heterogéneo de enfermedades raras que resultan de defectos
genéticos que ocasionan una alteración en el desarrollo y/o función
del sistema inmunitario.
Manifestaciones clínicas
• Son muy variables, pero en la mayoría implican una mayor
susceptibilidad para contraer infecciones.
Manifestaciones cutáneas
• Están presentes en el 40 al 70% de los casos.
• La piel suele mostrar signos precoces que anuncian estas
enfermedades, lo que es crucial para un diagnóstico y
tratamiento tempranos.
4:100 000
Lehman, Heather. "Skin manifestations of primary immune deficiency." Clinical reviews in allergy & immunology 46.2 (2014): 112-119
¨Dra. Acuña
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Ataxia telangiectasia
Manifestaciones
cutáneas
Infecciones
Bacterianas
Fúngicas
Eccema viral
No infecciosas
Eritrodermia
Granulomas cutáneos
Displasia de piel,
cabello y uñas
Autoinmunes/
vasculitis
Otros (telangiectasias,
albinismo)
Bojtor AE, Sárdy M, Maródi L. [Cutaneous manifestations in primary immunodeficiency diseases]. Orv Hetil. 2018; 159(23): 937–947
Candidiasis oral
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Sin manifestaciones Manifestaciones cutáneas
Antecedentes
69%
Alteraciones cutáneas Sin alteraciones cutáneas
40.5%
Primer signo
de IPD en:
IránMéxicoLos signos cutáneos
precedieron el
diagnóstico:
79%
31.8%
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Antecedentes
Kuwait
-Es común encontrar más de un
signo en el mismo paciente.
En las tres series de casos se encontró que las
manifestaciones cutáneas son un signo de
presentación temprana común en las IDP,
están presentes en el 32-55% de los pacientes
en el momento inicial del diagnóstico.52%
48%
Sin manifestaciones Manifestaciones cutáneas
Los signos cutáneos
precedieron el
diagnóstico:
50%
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Abscesos Alopecia Dermatofibrosarcoma
probuerante
Eccema Eritrodermia Granulomas Anormalidades en
el cabello
Infección por el
VHS (aislada y
grave)
Ictiosis Infecciones
virales,
bacterianas y
micóticas graves
Infección por
molusco
contagioso (grave
y persistente)
Reacción cutánea
morbiliforme
Infección
mucocutánea por
cándida
Micobacteriosis
(atípica)
Cambios en las
uñas
Ulceras orales e
infecciones
cutáneas graves
por Pseudomonas
aeruginosa
Petequias Fotosensibilidad Desordenes
pigmentarios
(hipo-hiper)
Lesión cutánea
similar a psoriasis
PG o lesión
cutánea similar a
PG
Rash Lesiones cutáneas
similares LES
Ulceración
mucocutánea
Urticaria
Verruga
(extendida,
inducida por VPH)
Ettinger,M.,Schreml,J.,Wirsching,K.,Berneburg,M.,&Schreml,S.(2018).Skinsignsofprimary
immunodeficiencies:howtofindthegenestocheck.BritishJournalofDermatology,178(2),335-349
LAD: deficiencia de adhesión leucocitaria. EGC: enfermedad granulomatosa crónica. VHS: virus herpes
simple. APECED: poliendocrinopatía autoinmune candidiasis y distrofia ectodérmica. PG: pioderma
gangrenoso. FCAS: síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío. LES: lupus eritematoso sistémico.
VPH: virus del papiloma humano
LAD tipo 1 Síndrome de Omenn
Síndrome de Bloom
Neutropenia cíclica
congénita
Síndrome APECEDCandidiasis
mucocutanea crónica
Deficiencia de STAT 1
Síndrome de
hiper-IgE
Síndrome de Netherton
Inmunodeficiencia
combinada grave
Inmunodeficiencia
combinada grave
EGC
Síndrome de
Chediak-Higashi
Síndrome de Menkes Síndrome de hiper-IgE
Inmunodeficiencia
combinada grave Síndrome APECED
Síndrome de hiper-IgM
Síndrome de
Wiskott-Aldrich
Síndrome de
Nijmegen breakage
LAD tipo 1
FCAS
Síndrome de
hiper-IgE
Síndrome de
hiper-IgE
Deficiencia de C2
Síndrome de Muckle
Wells
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Manifestaciones cutáneas en las IPD
Infecciones
• Bacterianas
• Fúngicas
• Virales
Eccema
Eritrodermia
con alopecia
• Abscesos
• Forunculosis
• Impétigo
• Las infecciones de la piel fueron las
manifestaciones más prevalentes
seguidas del eccema y por último la
eritrodermia con alopecia.
– La etiología bacteriana fue la más
común, secundado por los hongos y
en tercer lugar los virus.
Al‐Herz, W., & Nanda, A. (2011). Skin manifestations in primary immunodeficient children. Pediatric dermatology, 28(5), 494-501
Moin, A., FARHOUDI, A., MOEIN, M., Pourpak, Z., & Bazargan, N. (2006). Cutaneous manifestations of primary immunodeficiency diseases in children
Berron‐Ruiz, A., Berron‐Perez, R., & Ruiz‐Maldonado, R. (2000). Cutaneous markers of primary immunodeficiency diseases in children. Pediatric dermatology, 17(2), 91-96
¨Dra. Acuña
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1. La condición sine qua non de las IDP es
una mayor susceptibilidad a las infecciones.
Belkaid, Yasmine, and Samira Tamoutounour. "The influence of skin microorganisms on cutaneous immunity." Nature Reviews Immunology 16.6 (2016): 353-366
¨Dra. Acuña
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Predisposición genética (defecto de
barrera, regulación alterada y
defectos en la defensa del huésped)
Dermatitis atópica, psoriasis y
alergias, etcétera
Inmunidad adaptativa
"inflamatoria" (a microbiota y/o
antígenos ambientales)
Respuesta inmune innata (AMP,
IL-22, IL-23 e IL-1)
Dominio microbiano
Expresión de factores de
virulencia
Translocación de la
microbiota
Inflamación
Inflamación
Infecciones
Activación de la
respuesta inmunitaria
innataTranslocación de la
microbiota
Cambio en la microbiota
• Nicho ecológico alterado
• Daño de barrera
Susceptibilidad para las infecciones
y círculos inflamatorios
huésped-microorganismo
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Infecciones cutáneas comunes en las IDP
Bacterias
Microorganismo infeccioso Deficiencia y presentación clínica Mutación genética
Staphylococcus aureus
ADA, adenosina desaminasa; AIRE, regulador autoinmune; CARD9, proteína 9 que contiene el dominio de reclutamiento de caspasa; CLEC7A, miembro de la familia 7 del
dominio de lectina de tipo C A; CXCR4, receptor 4 de quimiocina CXC; CYBA, cadena alfa del citocromo b-245; CYBB, citocromo b-245, polipéptido beta; DOCK8,
dedicador de la proteína 8 de citocinesis; GATA2, proteína de unión a GATA 2; IFNγ, interferón-γ; IL, interleucina; IL2RG, receptor-γ de IL-2; NCF, factor citosólico de
neutrófilos; RHOH, miembro de la familia homólogo RAS H; STAT, transductor de señal y activador de transcripción; TYK2, tirosina quinasa 2; WHIM, verrugas,
hipogammaglobulinemia, infecciones y mieloatexia. *La tabla está adaptada de revisiones recientes.
¨Dra. Acuña
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Hongo o levadura
Infecciones
cutáneas
comunes en las
IDP
Candida albicans
¨Dra. Acuña
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Virus
Infecciones
cutáneas
comunes en las
IDP
Virus herpes
simple
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2. El eccema es un hallazgo muy común en la población
pediátrica, con una prevalencia estimada del 10 al 20%.
- Parece ser aún más común en las poblaciones con IDP.
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Erupciones eccematosas en las IDP
• En comparación con la población general, se
observa una mayor prevalencia de eccema
en pacientes con IDP, en algunas cohortes
se vio una afección del 13 al 22%.
• Se presenta como una dermatitis atópica
grave, refractaria al tratamiento asociada a
eosinofilia en sangre y niveles elevados de
IgE periférica.
El eccema grave se
presenta a menudo
poco después del
nacimiento.
Lehman, H., & Gordon, C. (2019). The Skin as a Window into Primary Immune Deficiency Diseases: Atopic Dermatitis and Chronic Mucocutaneous Candidiasis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 7(3), 788-798
¨Dra. Acuña
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Síndrome de hiper-IgE autosómico dominante
Síndrome de Job
Mutaciones en STAT3 que es crucial para la diferenciación de Th0 hacía
Th17 y en el mantenimiento de memoria celular por T CD8þ. Hay una de
IL-6, 10, 11, 17, 21 y 22 y defectos en la quimiotaxis de neutrófilos.
Características principales: abscesos (“fríos”) recurrentes por
Staphylococcus spp., infecciones sinopulmonares y eccema grave.
Dermatosis: erupción papulopustular de inicio temprano que comienza en
la cara y el cuero cabelludo y puede generalizarse.
- La morfología del sarpullido progresa a dermatitis eccematosa que en el
primer año tiende a liquenificarse.
Otras alteraciones: asimetría facial, nariz grande y bulbosa, mentón
prominente, paladar muy arqueado, dientes primarios retenidos y escoliosis
Paraclínicos: niveles séricos de IgE superiores a 2000 UI/ml y eosinofilia.
Rodríguez-Zúñiga, M. J. M., Cortez-Franco, F., & Qujiano-Gomero, E. (2018). Síndrome de hiperinmunoglobulina E: un desafío diagnóstico. Dermatología Revista Mexicana, 61(6), 506-513
¨Dra. Acuña
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Síndrome de hiper-IgE autosómico recesivo
El eccema grave de inicio temprano es una característica
compartida de ambos síndromes de hiper-IgE
Mutaciones proteína dedicada a la citocinesis 8 (DOCK8), esta se asocia con
una en el desarrollo de células NK, T CD4þ, T CD8þ y CD. Esto da como
resultado una en la producción de IFN-α y una de células B de memoria.
Características principales: infecciones virales cutáneas por VHS (entre
otros), infecciones sinopulmonares, eccema grave, asma y múltiples alergias
alimentarias graves con episodios de anafilaxia. Tienen mayor riesgo de
malignidad en especial el carcinoma de células escamosas relacionado con
los sitios de infección por VPH y el linfoma.
Dermatosis: erupción eccematosa de inicio en la primer semana de vida que
comienzan en la cara y en el cuero cabelludo y pueden generalizarse.
Paraclínicos: niveles séricos de IgE superiores a 2000 UI/ml y eosinofilia.
Rodríguez-Zúñiga, M. J. M., Cortez-Franco, F., & Qujiano-Gomero, E. (2018). Síndrome de hiperinmunoglobulina E: un desafío diagnóstico. Dermatología Revista Mexicana, 61(6), 506-513
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Síndrome de desregulación inmune, poliendocrinopatía y
enteropatía, ligado al cromosoma X
Se debe a la mutación del gen FOXP3, que ocasiona un desarrollo
defectuoso de células T reguladoras CD4 + CD25+ y constituye el
principal mecanismo de autoinmunidad.
Características principales: debut en los primeros meses de vida con
enteritis autoinmune, DM tipo1, eccema, hipotiroidismo, AHA y/o
nefropatía membranosa.
Dermatosis: eccema grave, eritrodermia, urticaria, dermatitis
psoriasiforme, penfigoide nodular, queilitis, onicodistrofia y alopecia.
Agentes típicos: infecciones de repetición por Enterococcus spp.,
Staphylococcus spp., CMV y Candida spp.
Síndrome de IPEX
DM: diabetes mellitus
AHA: anemia hemolítica autoinmune
CMV: citomegalovirus
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Síndrome de Wiskott-Aldrich
IDP ligada al cromosoma X
Defecto molecular de la proteína WAS (del inglés, Wiskott-Aldrich
syndrome), que interviene en la regulación del citoesqueleto, por lo que se
afectan diversas funciones linfocitarias y plaquetarias.
Características principales: trombocitopenia con plaquetas de pequeño
tamaño, petequias, eccema grave, infecciones recurrentes y un mayor riesgo
de trastornos autoinmunes (70%) y tumores malignos.
Dermatosis: eccema grave que se presenta en el 81% de los casos durante el
primer año de vida. El 20% de los pacientes desarrolla vasculitis cutánea.
Paraclínicos: anticuerpos defectuosas a las vacunas con IgG normal e IgE e
IgA =/ , niveles de IgM, citotoxicidad de células NK , función de células
Treg reguladoras y quimiotaxis defectuosa de las células fagocíticas.
Candotti, F. (2018). Clinical manifestations and pathophysiological mechanisms of the Wiskott-Aldrich syndrome. Journal of clinical immunology, 38(1), 13-27
Agakidis C, Agakidou E, Saraﬁdis K, Papoulidis I, Xinias I and Farmaki E (2019) Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-Linked Syndrome Associated With a Novel Mutation of FOXP3 Gene. Front. Pediatr. 7:20. doi: 10.3389/fped.2019.00020
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3. La eritrodermia se ha asociado con una lista
corta de IDP específicas.
¨Dra. Acuña
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Eritrodermia en las IDP
• Se caracteriza por eritema y/o descamación
en más del 90% de la superficie cutánea y
es más común en hombres de 40 a 60 años.
– En la infancia se relaciona con IDP
específicas en el 48% de los casos.
• Esta dermatosis ocasiona pérdida de
proteínas, líquidos, electrolitos y ácidos
nucleicos en los pacientes.
Maldonado-García, C. A., & Orozco-Anahuati, A. P. (2017). Abordaje diagnóstico de la eritrodermia en el adulto. Revista Médica del Instituto Mexicano del Seguro Social, 55(3), 353-360
Las causas más comunes se
engloban en el acrónimo
PALM (psoriasis, DA,
proceso linfoproliferativo y
medicamentos).
¨Dra. Acuña
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Síndrome de Comèl-Netherton
Trastorno autosómico recesivo
Mutaciones en el inhibidor de la serina proteasa del gen Kazal tipo 5
(SPINK5). El defecto inmunitario incluye células B de memoria , respuestas
de anticuerpos específicos y citotoxicidad NK deficientes.
Características principales: ictiosis congénita, tricorrexis invaginata (“pelo
de bambú”,) afecciones atópicas (RA, DA, asma, Aa, angioedema y
anafilaxia) e infecciones recurrentes de la piel, las vías respiratorias y las vías
gastrointestinales.
Dermatosis: eritrodermia exfoliativa generalizada, algunos recién nacidos
nacen con una vaina apretada y clara que cubre su piel llamada membrana
de colodión. La erupción clásica es la ictiosis linearis circumflexa.
Paraclínicos: niveles séricos de IgE elevados y eosinofilia.
¨Dra. Acuña
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Dermatosis de inicio en el periodo neonatal temprano
Es un inmunodeficiencia combinada grave asociada a la mutación de
los genes activadores de recombinación (RAG1 y RAG2) que afectan
los niveles circulantes de linfocitos B y T.
Características principales: eritrodermia exfoliativa asociada con
alopecia difusa, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, infecciones
oportunistas graves recurrentes y falta de crecimiento en el período
neonatal temprano.
Dermatosis: erupción eccematoide neonatal.
Paraclínicos: eosinofilia.
Síndrome de Omenn
Eritrodermia exfoliativa en la mano de un bebé con
síndrome de Omenn debido a la mutación de Artemis
hipomórfica (DCLRE1C).
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Eritrodermia
Eccema
Eritrodermia
Urticaria
Granulomas
Pigmentación anormalPetequias
Dermatofibrosarcoma
Ictiosis
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Enfermedad granulomatosa crónica
Patrón de herencia ligadas a X y/o autosómico recesiva
Defectos en el complejo enzimático nicotinamida adenina dinucleótido
fosfato oxidasa (NADPH), encargado de generar el estallido respiratorio
microbicida lo que evita que se lleve a cabo una adecuada fagocitosis y
permite la formación de granulomas.
Características principales: las infecciones graves y recurrentes y los
granulomas son las principales características. Los sitios frecuentes
de infección son: pulmones, piel, ganglios linfáticos, huesos, hígado, tracto
genitourinario y gastrointestinal.
Dermatosis: granulomas no necrotizantes bien formados presentes en el 60
a 70% de los pacientes. Las manifestaciones cutáneas más comunes son el
acné grave y la inflamación dolorosa de la mucosa nasal por infección.
Agentes típicos: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia
marcescens, Nocardia y Aspergillus (“neumonitis de mantillo”).
Espinoza, G., Butte, K., Palma, V., Norambuena, X., & Quezada, A. (2015). Enfermedad granulomatosa crónica: tres casos clínicos con diferentes formas de presentación. Revista chilena de pediatría, 86(2), 112-116
Catalasa positivo
Staphylococcus aureus
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Las enfermedades genéticas
que afectan la función de los
ORL producen diferentes
manifestaciones clínicas que
dependen de la estirpe
celular afectada.
García, I. Jiménez, et al. "Los trastornos de la secreción lisosomal en la sinapsis inmune y otros tejidos." Anales de Pediatría. Vol. 76. No. 2. Elsevier Doyma, 2012
Granulación intracelular atípica en sangre periférica y
médula ósea en paciente con síndrome de Chediak-
Higashisy
Trastornos de la secreción lisosomal en la sinapsis inmune y en
otros tejidos
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Trastornos de la secreción lisosomal en la sinapsis inmune y en
otros tejidos
Pauwels, Anne-Marie, et al. "Patterns, receptors, and signals: regulation of phagosome maturation." Trends in immunology 38.6 (2017): 407-422
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Síndrome de Chediak-Higashi
Neutropenia crónica maligna familiar con granulaciones atípicas de los
leucocitos (así descrito por 1° vez en 1943 por el Dr. Bérguez)
Mutación génica LYST que favorece la incapacidad de los gránulos primarios y
secundarios para fundirse con el fagosoma. Estos gránulos anormales, debido
a su tamaño, pierden su capacidad para atravesar el endotelio y entonces no
logran eliminar las bacterias por fracasar la acopladura al complejo NADPH .
- La afección incide en: lisosomas de leucocitos y fibroblastos, gránulos densos
de las plaquetas y azurófilos de los neutrófilos y melanosomas de los
melanocitos.
Características principales: piel delgada, con aspecto plateado, albinismo
parcial oculocutáneo, petequias, nistagmus, fotofobia, discapacidad
intelectual, neuropatía periférica, ataxia, infecciones graves y recurrentes.
- Pueden desarrollar linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) mortal.
Complicaciones en la piel: piodermitis superficial, abscesos subcutáneos e
incluso úlceras profundas que recuerdan el pioderma gangrenoso.
Castro CB, Ballester SJM, Peña SMA, et al. Síndrome de Béguez-Steinbrinck-Higashi: un nuevo epónimo para el síndrome de Chediak-Higashi. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter . 2019;35(2):1-18
LYST: del inglés lysosomal trafficking regulator gene
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 2
Ramos, B., Álvarez, J., Sardinas, S., & Vásquez, S. (2019). Síndrome de Hermansky-Pudlak. Revista de Hematología, 20(1), 49-53
Dell’Acqua, F., et al. (2019). Hermansky-Pudlak syndrome type II and lethal hemophagocytic lymphohistiocytosis: Case description and review of the literature. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 7(7), 2476-2478
Patrón de herencia autosómica recesiva
Mutaciones en AP3B1/ADTB3A que codifica la subunidad b3A de la proteína
adaptadora citosólica AP-3; ésta juega un papel importante en la clasificación
de proteínas hacia y desde los lisosomas.
-Su ausencia altera el tráfico vesicular, en particular en plaquetas, melanocitos,
linfocitos T citotóxicos y células NK.
Características principales: albinismo cutáneo en piel y cabello, la
hipopigmentación retiniana se caracteriza por un iris azulado reducido y un
pigmento retiniano concomitante con disminución grave de la agudeza visual y
nistagmo horizontal, dismorfia facial, hemorragias, fibrosis pulmonar, colitis
granulomatosa y pérdida de la función renal.
- Pueden desarrollar HLH mortal.
Complicaciones en la piel: piodermitis superficial, abscesos subcutáneos.Paciente de 12 años con diagnóstico
reciente de Hermansky-Pudlak tipo 2
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Síndrome de Griscelli tipo 2
Patrón de herencia autosómico recesivo
Mutación del gen Rab27A que codifica para una GTPasa que interviene en el
transporte de melanina desde los melanocitos a los queratinocitos, y en la
correcta degranulación citotóxica de los linfocitos NK.
Características principales: piel delgada, con aspecto plateado, albinismo
oculocutáneo, petequias, nistagmus, fotosensibilidad, infecciones graves y
recurrentes, afectación neurológica durante los episodos de HLH.
- Pueden desarrollar HLH mortal en el periodo neonatal.
Complicaciones en la piel: piodermitis superficial, abscesos subcutáneos,
riesgo elevado para desarrollar cáncer en la piel.
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Síndrome Chédiak-Higashi Hermansky-Pudlak tipo 2 Griscelli tipo 2
Gen/cromosoma afectos Lyst/1q42-43 AP3B1/ADTB3A Rab27A/15q21
Herencia AR AR AR
Casos reportados 200 32 4
Melanina en el cabello Largos e irregulares Pequeños y regulares
Melanina en la piel Aumentada en melanocitos, ausente
en queratinocitos
Aumentada en melanocitos,
ausente en queratinocitos
Aumentada en melanocitos y
queratinocitos
Afectación neurológica Posible (infiltración linfohistiocítica) Común Común
Defecto inmunitario Defecto en la actividad de NK,
hipogammaglobulinemia
Defecto en la quimiotaxis y
actividad de los NK y en neutrófilos
Defecto en la quimiotaxis y
actividad de los NK
LHL Posible Posible Posible
Gránulos lisosómicos
gigantes
Presentes Presentes Presentes
Tratamiento TMO TMO TMO
TMO: trasplante de medula ósea
AR: autosómico recesivo García, I. Jiménez, et al. "Los trastornos de la secreción lisosomal en la sinapsis inmune y otros tejidos." Anales de Pediatría. Vol. 76. No. 2. Elsevier Doyma, 2012
Castro CB, Ballester SJM, Peña SMA, et al. Síndrome de Béguez-Steinbrinck-Higashi: un nuevo epónimo para el síndrome de Chediak-Higashi. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter . 2019;35(2):1-18
Dell’Acqua, F., et al. (2019). Hermansky-Pudlak syndrome type II and lethal hemophagocytic lymphohistiocytosis: Case description and review of the literature. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 7(7), 2476-2478
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Eritrodermia
Eccema
Eritrodermia
Urticaria
Granulomas
Pigmentación anormalPetequias
Dermatofibrosarcoma
Ictiosis
Manifestaciones
cutáneas en las IDP
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Manifestación
cutánea
Característica Inmunodeficiencia
Abscesos
Pacientes con características especificas
- Defectos en los neutrófilos
-Síndrome de Chediak-Higashi
-Enfermedad granulomatosa crónica
-Neutropenia cíclica congénita
Falta en la formación de pus, cicatrización anormal de
heridas
-Deficiencia en la adhesión leucocitaria (LAD)
-Deficiencia específica de gránulos en neutrófilos
“Abscesos fríos" con mínima inflamación y menor
sensibilidad
-Síndrome de hiper-IgE autosómico dominante
-Deficiencia de DOCK8 autosómica recesiva
-Síndrome ICF= inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y
anomalía facial
Abscesos perianales -Defectos en la IL-10
-Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
-Deficiencia de inhibidor de la apoptosis (XIAP) ligado al cromosoma X
Alopecia
Areata -Síndrome APECED
Pelo escaso, atricosis, hipotricosis -Displasia ectodérmica autosómica dominante con inmunodeficiencia
Cabello muy fino, de color claro y escaso -Hipoplasia capilar del cartílago/componente de ARN de la deficiencia
de endoribonucleasa de procesamiento de ARN mitocondrial
(deficiencia de RMRP) acondroprasia, extremidades cortas, cutis laxa
Cabello quebradizo, atricosis, hipotricosis Deficiencia de NEMO=displasia ectodérmica cromosómica X con
inmunodeficiencia
Modificado de: Lehman, Heather. "Skin manifestations of primary immune deficiency." Clinical reviews in allergy & immunology 46.2 (2014): 112-119
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Manifestación
cutánea
Alopecia
Difusa -Síndrome de Omenn
Universalis -Deficiencia de FOXN1
-Agammaglobulinemia ligada al X
Dermatoﬁbrosarcoma protuberante -SCID debido a la deficiencia de adenosina-desaminasa= ADA-SCID
Eccema
Lesiones eccematosas con asociación alérgica -Síndrome de Comél-Netherton
Erupciones papulopustulares, eccematosas de inicio en el
primer año de vida
-Síndrome de hiper IgE autosómico dominante (STAT3)
Asociado a alergia alimentaria -Síndrome de hiper IgE autosómico recesivo (DOCK8)
-Síndrome de Wiskott-Aldrich
Pápulas y placas eritematosas induradas con atrofia
central o ulceración
-Ataxia telangiectasia
-Inmunodeficiencia variable común= CVID
Las placas eritematosas exudativas o liquenificadas
pueden evolucionar a eritrodermia exfoliativa
-Síndrome IPEX
-Deficiencia selectiva de IgA
-Deficiencia de STAT5b
-Deficiencia de PGM3
Eritrodermia Ictiosis linear circunfleja -Síndrome de Comél-Netherton
-Síndrome de Omenn
-Inmunodeficiencia combinada grave
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Manifestación
cutánea
Granuloma
Bien definido, agrandando lentamente, luego escamoso -Ataxia telangiectasia
Granulomas no necrotizantes bien formados con
macrófagos pigmentados
Lesiones no caseificantes bien formadas que imitan
sarcoides
-Inmunodeficiencia variable común= CVID
-Hipoplasia capilar del cartílago/componente de ARN de la deficiencia
de endoribonucleasa de procesamiento de ARN mitocondrial
(deficiencia de RMRP) acondroprasia, extremidades cortas, cutis laxa
-Síndrome de Omenn
-Deficiencia de CMH tipo I
Anormalidades
en el cabello
Cabello plateado -Síndrome de Chediak-Higashi
Cabello “bambú” -Síndrome de Comél-Netherton
Cabello gris plateado -Síndrome de Griscelli tipo 2
Foliculitis -Deficiencia de IL-10
-Deficiencia de IL-17F
Cabello blanco -Síndrome de Hermansky Pudlak tipo 2
Cabello quebradizo o atricosis -Deficiencia de NEMO
Cabello fino -Inmunodeficiencia combinada grave
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Manifestación
cutánea
Reacción cutánea morbiliforme
-Inmunodeficiencia combinada grave
-Defectos graves de linfocitos T en el contexto de vacunas con virus
vivos (es decir, linfopenia CD4 idiopática, deficiencia de IL2, mutaciones
de IL2R)
Cambios en las
uñas
Distrofia ungueal/candidiasis ungueal -Síndrome APECED
Candidiasis ungueal -Síndrome hiper IgE autosómico dominante
-Deficiencia en dectina 1
Displacía ungueal -Disqueratosis congénita AR
Distrofia ungueal -Disqueratosis congénita, hiperhidrosis palmar y plantar e
hiperqueratosis palmar
Inmunodeficiencia
Petequias
(similares a las
presentes en la
purpura de
Henoch
Schoenlein)
-Síndrome de Wiskott-Aldrich
-Deficiencia de C2
-Deficiencia de C4
-Síndrome de Chediak Higashi
-Inmunodeficiencia común variable
-Disqueratosis congénita
-Anemia de Fanconi
-Enfermedad venooclusiva hepática con inmunodeficiencia
-Síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 2
-Defecto en la proteína IKARO
-Deficiencia de RNASAEH2 (A-C)
-Deficiencia de SAMHD1
-Síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond
-Deficiencia de TREX1
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Manifestación
cutánea
Rash
Maculopapular no específico -Síndrome de fiebre periódica asociado al receptor de TNF
Maculopapular no específico, evoluciona a urticaria no
pruríginosa
-Síndrome de inflamación autoinflamatoria familiar
Ulceras
Ulceras orales, periodontitis -Neutropenia cíclica congénita
Grandes ulceras en piel, ulceras perianales, gingivitis,
periodontitis
Deficiencia de adhesión leucocitaria
Ulceras en cavidad oral, gingivitis, periodontitis -Síndrome de Chediak-Higashi
Aftas ulcerativas, gingivitis Enfermedad granulomatosa crónica
Ulceras orales, leucoqueratosis -Disqueratosis congénita
Urticaria
La urticaria neutrofílica, puede comenzar como una
lesión maculopapular, no pruriginosa
-Síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frio
Urticaria neutrofílica, no pruriginosa -Síndrome de Muckle Wells
Inmunodeficiencia
Lesiones
cutáneas
similares a LES
-Deficiencias del complemento , en especial C2
-También puede ser por: C3, C4, C1q, C1r, C1a C5 y factor
inhibidor de esterasa C1
-Inmunodeficiencia común variable
-Espondiloendocondrodisplasia con desregulación inmune = SPENCE
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Sospecha temprana de IDP
Un historial médico
completo (con historial
familiar relevante) y un
examen físico detallado, y
dirigido buscando
hallazgos en la piel,
pueden llevar al médico a
sospechar e investigar IDP.
Hallazgos en la piel
Conocimiento de las IDP Lehman, Heather. "Skin manifestations of primary immune deficiency." Clinical reviews in allergy & immunology 46.2 (2014): 112-119
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Sospecha temprana de IDP
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Conclusiones
El conocimiento de la inmunidad de la piel puede proporcionar una mejor
comprensión de los enfoques de la inflamación, autoinmunidad, cáncer,
enfermedad de injerto contra huésped, vacunación e inmunoterapia.
Aprendemos mucho al observar cuidadosamente la enfermedad de la piel
de pacientes con sospecha de IDP, incluyendo susceptibilidades
infecciosas, presencia de atopia y evidencia de respuesta inflamatoria
alterada o hiperactiva.
La piel es una estructura multifacética que proporciona un terreno fértil
para el descubrimiento terapéutico.
¨Dra. Acuña
CRAIC Mty

Sesión de Inmunología del CRAIC "La piel como órgano de manifestación de las inmunodeficiencias primarias"

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