El documento describe el síndrome de Cushing, incluyendo sus causas, clasificación, fisiopatología y manifestaciones clínicas. El síndrome de Cushing se produce por un exceso crónico de glucocorticoides y puede ser debido a una enfermedad de Cushing (80% de los casos), hipersecreción ectópica de ACTH (10%) o tumores suprarrenales primarios (10%). Los síntomas incluyen obesidad central, cambios cutáneos, hirsutismo e hipertensión.

1. Síndrome de
Cushing

2.  El exceso crónico de
glucocorticoides, independientemente de su
causa, lleva al conjunto de síntomas y signos conocidos
como síndrome de Cushing.
 La enfermedad de Cushing se define como el tipo
específico de síndrome de Cushing debido a secreción
excesiva de ACTH a partir de un tumor hipofisario.

3. Clasificación.

4.  El síndrome de Cushing se clasifica de manera
conveniente como
 Dependiente de ACTH
 Independiente de ACTH

6. A. Enfermedad de Cushing
 Éste es el tipo más frecuente de síndrome de Cushing,
y es el origen de alrededor de 80% de los casos
reportados. La enfermedad de Cushing es mucho más
común en mujeres que en varones (proporción entre
mujeres y varones de alrededor de 5:1), y la edad en el
momento del diagnóstico por lo general es de 20 a 40
años, pero puede variar desde la niñez hasta los 70
años.

7. B. Hipersecreción de ACTH
ectópica
 Este trastorno explica alrededor de 10% de los
pacientes con síndrome de Cushing dependientes de
ACTH.
 La presentación clínica de la secreción de ACTH
ectópica se observa con mayor frecuencia en pacientes
con tumores de origen torácico. El carcinoide
bronquial y el carcinoma pulmonar de células
pequeñas causan alrededor de 50% de los casos de
este síndrome. El pronóstico en pacientes que
presentan el síndrome de ACTH ectópica por lo general
es malo, y en gran parte está en función del tumor
primario. El síndrome de ACTH ectópica es más común
en varones, y la incidencia máxima ocurre entre los 40
y los 60 años de edad.

8. C. Tumores suprarrenales
primarios
 Los tumores suprarrenales primarios causan alrededor
de 10% de los casos de síndrome de Cushing. La mayoría
de estos pacientes tiene adenomas adrenocorticales
benignos. Los carcinomas adrenocorticales son poco
comunes, con una incidencia de aproximadamente dos
por millón por año. Tanto los adenomas como los
carcinomas adrenocorticales son más comunes en
mujeres.

9. D. Síndrome de Cushing
durante la niñez
 La enfermedad de Cushing es más común en la
población adolescente que en niños más jóvenes. La
mayor parte de los casos pediátricos ocurre después de
los 10 años de edad, con una distribución igual entre los
sexos. La enfermedad de Cushing persiste como la
causa más común; explica más de 80% de los casos. La
enfermedad suprarrenal primaria explica otro 10 a
15% de todos los casos pediátricos.

10. Fisiopatología.

11.  A) enfermedad de Cushing.
 En la enfermedad de Cushing, la hipersecreción de ACTH
es al azar y episódica, y causa hipersecreción de cortisol
en ausencia del ritmo circadiano normal. La inhibición
por retroacción de la ACTH (secretada a partir del
adenoma hipofisario) por concentraciones fisiológicas de
glucocorticoides está suprimida; así, la hipersecreción de
ACTH persiste a pesar de secreción alta de cortisol, y da
por resultado exceso crónico de glucocorticoide.

12.  1. Anormalidades de la secreción de ACTH.
 A pesar de hipersecreción de ACTH, no hay capacidad de
respuesta al estrés; los estímulos como la hipoglucemia o
la intervención quirúrgica no aumentan más la secreción
de ACTH y cortisol.
 2. Efecto del exceso de cortisol.
 El exceso de cortisol no sólo inhibe la función hipofisaria
hipotalámica normal, lo que afecta la liberación de
ACTH, TSH, GH y gonadotropina, sino que también da
lugar a todos los efectos sistémicos del exceso de
glucocorticoide.

13.  3. Exceso de andrógenos.
 La secreción de andrógenos suprarrenales también está
aumentada en la enfermedad de Cushing, y el grado de
exceso de andrógeno corre parejas con el de ACTH y
cortisol. De este modo, las concentraciones plasmáticas de
DHEA, sulfato de DHEA y androstenediona pueden estar
moderadamente altas en la enfermedad de Cushing; la
conversión periférica de estas hormonas en testosterona y
dihidrotestosterona lleva a exceso de andrógenos. En
mujeres, esto causa hirsutismo, acné y amenorrea. En
varones con enfermedad de Cushing, la supresión de la
secreción de LH por cortisol disminuye la secreción de
testosterona por los testículos, lo que da por resultado
decremento de la libido, e impotencia.

14. B. Síndrome de ACTH
ectópica
 La hipersecreción de ACTH y cortisol por lo general
es mayor en pacientes con síndrome de ACTH
ectópica que en aquellos con enfermedad de
Cushing. La hipersecreción de ACTH y cortisol es
episódica al azar, y las cifras a menudo están muy
altas. La secreción de ACTH por tumores ectópicos
por lo general no está sujeta a control por
retroacción negativa; es decir, la secreción de ACTH
y cortisol no es suprimible con dosis farmacológicas
de glucocorticoides, es posible que no haya los
datos típicos de síndrome de Cushing,
probablemente debido a inicio rápido de
hipercortisolismo, anorexia y otras manifestaciones
de la enfermedad maligna relacionada.

15. C. Tumores suprarrenales
 1. Secreción autónoma.
 Los tumores suprarrenales primarios, tanto adenomas
como carcinomas, hipersecretan cortisol de manera
autónoma. La concentración de ACTH circulante en el
plasma está suprimida, lo que da por resultado atrofia
cortical de la suprarenal no afectada. La secreción es
episódica al azar, y estos tumores típicamente no
muestran capacidad de respuesta a la manipulación del
eje hipotálamo-hipofisario con agentes farmacológicos
como dexametasona y metirapona.

16.  2. Adenomas suprarrenales.
 Los adenomas suprarrenales que causan síndrome de
Cushing en forma típica se presentan sólo con
manifestaciones clínicas de exceso de
glucocorticoide, porque por lo general únicamente
secretan cortisol. Así, la presencia de exceso de andrógeno
o mineralocorticoide debe sugerir que el tumor es un
carcinoma adrenocortical.

17.  3. Carcinomas suprarrenales.
 Los carcinomas suprarrenales a menudo hipersecretan
múltiples esteroides adrenocorticales y sus precursores. El
cortisol y los andrógenos son los esteroides más
frecuentemente secretados en exceso; el 11-desoxicortisol
a menudo está alto, y puede haber secreción aumentada
de DOC, aldosterona o estrógenos. El cortisol plasmático y
el cortisol libre en orina suelen estar notoriamente
aumentados; el exceso de andrógeno por lo general es aún
mayor que el de cortisol.

18. Datos clínicos

20. 1. Obesidad.
 La obesidad es la manifestación más común, y el
aumento de peso por lo general es el síntoma inicial.
Clásicamente es central, y afecta sobre todo la cara, el
cuello, el tronco y el abdomen, con relativa
preservación de las extremidades. Igualmente, la
obesidad generalizada con acentuación central es
común, en particular en niños.
 La acumulación de grasa en la cara lleva a la facies de
luna típica, que está presente en 75% de los enfermos, y
casi siempre se acompaña de plétora facial. La
acumulación de grasa alrededor del cuello es notoria en
las almohadillas de grasa supraclavicular y
dorsocervical; la giba de búfalo depende de esta
última.

21. 2. Cambios cutáneos.
 Los cambios en la piel son frecuentes, y su presencia debe
despertar la sospecha de exceso de cortisol. La atrofia de la
epidermis y su tejido conjuntivo subyacente lleva a
adelgazamiento (un aspecto transparente de la piel) y plétora
facial. Hay formación fácil de moretones con traumatismo
mínimo en alrededor de 40%. El acné que se presenta como
lesiones postulares o papulares puede producirse por exceso de
glucocorticoide o hiperandrogenismo. Las heridas y abrasiones
menores pueden cicatrizar lentamente, y a veces hay
dehiscencia de incisiones quirúrgicas. Las micosis
mucocutáneas son frecuentes, entre ellas tiña
versicolor, afección de las uñas (onicomicosis) y candidiasis
bucal. La hiperpigmentación de la piel es rara en la
enfermedad de Cushing o los tumores suprarrenales, pero es
común en el síndrome de ACTH ectópica.

22. 3. Hirsutismo.
 Alrededor de 80% de los pacientes del sexo femenino
muestra hirsutismo debido a hipersecreción de
andrógenos suprarrenales. El hirsutismo facial es más
común, pero también puede ocurrir crecimiento de pelo
aumentado sobre el abdomen, las mamas, el tórax y la
parte alta de los muslos. El hirsutismo por lo general se
acompaña de acné y seborrea. El virilismo es poco
común excepto en casos de carcinoma suprarrenal, en
el cual ocurre en alrededor de 20% de los pacientes.

23.  4. Hipertensión. La hipertensión es un dato clásico del
síndrome de Cushing espontáneo; está presente en
alrededor de 75% de los pacientes, y la presión arterial
diastólica es de más de 100 mmHg en más de 50%. La
hipertensión y sus complicaciones contribuyen mucho a
las tasas de morbilidad y mortalidad en el síndrome de
Cushing espontáneo.
 5. Disfunción gonadal. Es muy común como resultado
de cifras altas de andrógenos (en mujeres) y de cortisol
(en varones y en menor grado en mujeres). Ocurre
amenorrea en 75% de las mujeres premenopáusicas, y
por lo general se acompaña de esterilidad. La libido
disminuida es frecuente en varones, y algunos tienen
vello corporal disminuido y testículos blandos.

24. 6. Alteraciones del sistema
nervioso central y psicológicas.
 La mayoría de los pacientes presenta alteraciones
psicológicas. Los síntomas leves constan de labilidad
emocional y aumento de la irritabilidad. También puede
haber ansiedad, depresión, concentración inadecuada y
mala memoria. La euforia es frecuente, y pacientes
ocasionales manifiestan conducta abiertamente maniaca.
La mayoría de los pacientes padece trastornos del
sueño, con insomnio o despertamiento temprano por la
mañana.
 Algunos pacientes sufren trastornos psicológicos
graves, entre ellos depresión grave, psicosis con delirios o
alucinaciones, y paranoia. Algunos pacientes han cometido
suicidio. Se ha observado pérdida de volumen cerebral que
es al menos parcialmente reversible después de corrección
del hipercortisolismo.

25. 7. Debilidad muscular.
 Ocurre en alrededor de 60% de los casos; es más a
menudo proximal, y por lo general es más prominente
en las extremidades inferiores. El hipercortisolismo se
relaciona tanto con masa muscular libre de grasa
baja, como con proteína corporal total baja.

26. 8. Osteoporosis.
 Debido a los profundos efectos de los glucocorticoides
sobre el esqueleto, los pacientes con síndrome de
Cushing con frecuencia tienen evidencia de osteopenia
y osteoporosis importantes. Los pacientes pueden
presentarse con múltiples fracturas por fragilidad —
típicamente de los pies, las costillas o las vértebras—. El
dolor de espalda puede ser la molestia inicial.

27.  9. Cálculos renales. En alrededor de 15% de los pacientes se forman
cálculos secundarios a hipercalciuria inducida por glucocorticoide, y los
cólicos renales en ocasiones pueden ser una molestia de presentación.
 10. Sed y poliuria. La poliuria rara vez se debe a hiperglucemia
manifiesta; por lo general se origina por inhibición de la secreción de
vasopresina (hormona antidiurética) por glucocorticoide, y el aumento
directo de la depuración de agua libre renal por el cortisol.
 11. Desaceleración del crecimiento. En niños, la mayoría (>95%) muestra
decremento del crecimiento lineal. El aumento de peso que acompaña al
decremento del crecimiento lineal en un niño debe dar pie a una
evaluación para síndrome de Cushing.

28. Datos que sugieren una
causa específica

29. A. Enfermedad de Cushing
 La enfermedad de Cushing tipifica el cuadro clínico
clásico: predominio en mujeres, inicio por lo general
entre los 20 y los 40 años de edad, y progresión lenta
durante varios años. La hiperpigmentación y la
alcalosis hipopotasémica son raras; las manifestaciones
androgénicas se limitan a acné e hirsutismo. La
secreción de cortisol y andrógenos suprarrenales sólo
está moderadamente aumentada.

30. B. Síndrome de ACTH
ectópica (carcinoma)
 En contraste, este síndrome predomina en varones; la
incidencia es más alta entre los 40 y los 60 años de
edad. Las manifestaciones clínicas del hipercortisolismo
a menudo se limitan a la debilidad, hipertensión e
intolerancia a la glucosa; el tumor primario por lo
general es manifiesto. La
hiperpigmentación, hipopotasemia y alcalosis son
comunes, al igual que la pérdida de peso y la anemia.
El hipercortisolismo es de inicio rápido, y la
hipersecreción de esteroides suele ser grave, con
cifras igual de altas de glucocorticoides, andrógenos y
DOC.

31. C. Síndrome de ACTH
ectópica (tumor benigno)
 Una minoría de pacientes con síndrome de ACTH
ectópica debido a tumores más benignos, en especial
carcinoides bronquiales, presenta una evolución más
lentamente progresiva, con datos típicos de síndrome
de Cushing. Estos pacientes pueden ser idénticos en
clínica a aquellos con enfermedad de Cushing
dependiente de la hipófisis, y el tumor causal puede
no ser manifiesto. Hay presencia variable de
hiperpigmentación, alcalosis hipopotasémica y
anemia. Puede surgir más confusión porque varios de
estos pacientes con tumores ectópicos ocultos pueden
tener dinámica de ACTH y de esteroide típica de
enfermedad de Cushing

32. D. Adenomas suprarrenales
 El cuadro clínico en pacientes con adenomas
suprarrenales por lo general es el de exceso de
glucocorticoide solo, y no hay efectos
androgénicos, como hirsutismo. El inicio es gradual, y el
hipercortisolismo es leve a moderado. Los andrógenos
plasmáticos por lo general están dentro del límite
normal bajo o subnormal.

33. E. Carcinomas suprarrenales
 En general, los carcinomas suprarrenales tienen un
inicio rápido de los datos clínicos de secreción excesiva
de glucocorticoide, andrógenos y
mineralocorticoide, y son rápidamente progresivos. Por
lo general hay aumentos notorios tanto de cortisol como
de andrógenos; la hipopotasemia es común, al igual
que el dolor en el abdomen, las masas palpables y las
metástasis hepáticas y pulmonares.

34. Diagnostico

35. A. Prueba de supresión con
dexametasona
1 mg
dexametasona
11:00 pm.
Cuantificacion
de cortisol en la
mañana
Normal: <1.8
ug/dl (50
nmol/L)

36. B. Cortisol libre en la orina
Cortisol en
orina de 24 h.
Normal: <50
ug/24 h. (135
nmol/24h.)

37. C. Cortisol sérico y salival a
horas avanzadas de la noche
 Dado que la obtención de esas mediciones de cortisol
plasmático es impráctica de manera ambulatoria, la
medición del cortisol salival proporciona un medio
simple y más conveniente de investigar la secreción
nocturna de cortisol. El paciente puede obtener
fácilmente muestras de saliva en el hogar usando
diversas técnicas. Los rangos de referencia para las
concentraciones de cortisol en saliva a horas avanzadas
de la noche dependen del análisis empleado; sin
embargo, al usar un radioinmunoensayo, los sujetos
normales deben tener valores de menos de 0.15 μg/dl
(4 nmol/L).

39. TRATAMIENTO

40. A. Enfermedad de Cushing
 El objetivo del tratamiento del síndrome de Cushing es
eliminar la lesión básica, o destruirla y, así, corregir
hipersecreción de hormonas suprarrenales sin inducir
daño hipofisario o suprarrenal, que requiere terapia de
reemplazo permanente para deficiencias de hormona.

41.  El tratamiento de la enfermedad de Cushing en la
actualidad se dirige hacia la hipófisis para controlar la
hipersecreción de ACTH; los métodos disponibles son
microcirugía, diversas formas de radioterapia, e
inhibición farmacológica de la secreción de ACTH. El
tratamiento del hipercortisolismo en sí mediante
adrenalectomía quirúrgica o médica es de uso menos
común.

42. B. Síndrome de ACTH
ectópica
 La curación del síndrome de ACTH ectópica por lo
general sólo es posible en casos que comprenden los
tumores más benignos, como carcinoides bronquiales o
tímicos, o feocromocitomas. La presencia de tumores
metastásicos y el hipercortisolismo grave acompañante
dificultan el tratamiento. La hipopotasemia grave puede
requerir reemplazo de potasio en dosis grandes, y
espironolactona para bloquear los efectos
mineralocorticoides. Los fármacos que bloquean la
síntesis de esteroide (ketoconazol y metirapona) son
útiles, pero pueden producir hipoadrenalismo, y es
necesario vigilar la secreción de esteroide y administrar
esteroides de reemplazo si es necesario.

43. C. Tumores suprarrenales
 1. Adenomas suprarrenales.
 Los pacientes con adenomas suprarrenales se tratan de
manera exitosa con adrenalectomía unilateral, y el
pronóstico es excelente. Dado que la secreción prolongada
de cortisol suprime el eje hipotálamo- hipofisario y la
suprarrenal contralateral, estos pacientes tienen
insuficiencia suprarrenal posoperatoria, y requieren
terapia con glucocorticoide tanto durante la operación
como después hasta que el resto de la suprarrenal se
recupera.

44.  2. Carcinomas suprarrenales.
 La terapia en casos de carcinoma adrenocortical es menos satisfactoria, porque
el tumor a menudo ya ha emitido metástasis
a. Tratamiento operatorio. La curación
quirúrgica es rara, pero la extirpación sirve
para reducir la masa tumoral y el grado de
hipersecreción de esteroide. La secreción
de esteroide persistente no suprimible
durante el periodo posoperatorio inmediato
indica tumor residual o metastásico.
b. Tratamiento médico. El mitotano es el
mejor fármaco. La dosificación es de 6 a 12
g/día por vía oral en 3 o 4 dosis di vididas.
La dosis a menudo debe reducirse debido a
efectos secundarios en 80% de los pacientes
(diarrea, náuseas y
vómitos, depresión, somnolencia).
Alrededor de 70% de los enfermos logra un
decremento de la secreción de
esteroide, pero sólo 35% alcanza una
reducción del tamaño del tumor.

45. D. Hiperplasia suprarrenal
nodular
 Cuando puede demostrarse dependencia de ACTH
hipofisaria, la hiperplasia macronodular puede tratarse
como otros casos de enfermedad de Cushing. Cuando no
hay dependencia de ACTH, como en la hiperplasia
micronodular y en algunos casos de hiperplasia
macronodular, la adrenalectomía bilateral es apropiada.