El documento habla sobre el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) y la resistencia a la insulina. Explica que el SOP se asocia con resistencia a la insulina, lo que puede afectar la fertilidad y el perfil lipídico. También discute cómo los sensibilizadores de insulina como la metformina pueden mejorar estos problemas al aumentar la sensibilidad a la insulina.

1. Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) y Resistencia a la Insulina: Su impacto en la Fertilidad y Lípidos J. Ricardo Loret de Mola, MD Director, División de Endocrinología Reproductiva e Infertilidad Case Western Reserve University University Hospitals of Cleveland MacDonald Women’s Hospital

2. Temas a Cubrir ¿Que es el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP)? Las razones para usar los sensitizadores a la insulina en SOP El uso de sensibilizadores de la insulina en la fertilidad Efectos del SOP en el perf í l de Lípido ¿Pueden los sensibilizadores de la insulina mejorar el perfíl Lípido? Nuestra experiencia en el Hospital de la Mujer MacDonald y Case Western Reserve University

3. Enfermedad Poliquística del Ovario NO ES POLIQUISTICA… NO ES SOLAMENTE OVARICA… Y NO ES UNA ENFERMEDAD…

4. SOP: ¿Una sola Enfermedad? Obesidad Hiperactividad Adrenal Hiperinsulinemia Anovulacion Defectos de Receptor Defectos Post-receptor Etc. etc. etc. SOP **Debemos de pensar de manera similar al Sindrome de Cushing’s**

5. Antecedentes SOP tiene anovulación crónica, hiperandrogenismo, y recientemente se ha descrito resistencia a la insulina La resistencia a la insulina conlleva hiperinsulinemia compensatoria y dislipidemia A largo plazo pacientes con SOP tienen un incremento en la prevalencia de diabetes no-insulino dependiente o tipo 2 en comparación a pacientes control. 40% desarrolla intolerancia a glucosa o diabetes a los 40 años La evidencia actual indica que las pacientes con SOP tienen alta incidencia de hipertensión y enfermedad cardiovascular

6. Antecedentes La resistencia a la insulina en pacientes con SOP se puede deber a causas “naturales” (defectos genéticos) o “adquiridas” (obesidad). Los adipositos son las células blanco de la insulina, y en pacientes con SOP tienen una deficiencia del trasportador de glucosa GLUT 4 el cuál es esencial para el paso de la glucosa a la célula y determina la sensibilidad a la insulina La hiperinsulinemia por si sola no afecta la esteroidogénesis de manera obvia, pero permite a mujeres con predisposición al SOP a desenmascarar anormalidades latentes en la esteroidogénesis

7. Prevalencia: SOP un problema enorme 4-6% de las mujeres en eded reproductiva (¡depende de donde!) Anovulación representa el 40% de las causas de infertilidad en las mujeres Es la causa mas común de disfunción ovulatoria Podría ser la culpable de serios problemas a la salud pública Clínica de Diabetes**: de 49 mujeres premenopáusicas DM tipo 2, 82% tenían ovarios poliquísticos en ultrasonido 52% evidencia de hiperandrogenismo/anormalidades menstruales **Conn JJ et al: “The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes” Clin Endocrinol (Oxf) 52:81-86, 2000

8. Criterio Diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquistico Hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia Oligo-ovulación (<6 reglas al año) Exclusión de otras enfermedades (Cushing, hiperprolactinemia, hyperplasia adrenal, tiroides) El consenso de NIH 1990 Dunaif A 1992 Blackwell

9. Criterio Diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquistico Hiperandrogenismo (Clínico y/o bioquímico) Oligo-ovulación o anovulación Ovarios con apariencia poliquistica en ultrasonido Exclusión de otras enfermedades (Cushing, hiperprolactinemia, hyperplasia adrenal, tiroides) (2 de 3 hace el diagnóstico) El consenso de Rotterdam 2003

10. ¿Porque es tan difícil definir la enfermedad? Ovarios de apariencia poliquística ~80% Obesidad 50% Reglas irregulares 70-85% Relación de 3:1 LH/FSH 60% Ovalle et al Fert Steril 77:1095:2002

11. En la resistencia a la insulina existe un defecto en el gen (s) del receptor: Hiperglicemia La resistencia a la Insulina es la inhabilidad de la insulina para transportar glucosa dentro de las células del músculo esquelético y tejido adiposo. Glucosa (azúcar) Insulina La Célula Resistencia a la Insulina La Glucosa (azúcar) no entra a las células

12. Resistencia a la Insulina Proporción de Insulina/Glucosa en Ayunas La prueba de laboratorio mas útil Menos de 4.5 se considera anormal Sensitividad 95% Especificidad 85% Legro RS et al. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2694

13. Resistencia a la insulina e hiperinsulinemia Producci ón SHBG** SOP Anormalidades LH/FSH Hiperandrogenismo Anovulación Producci ón Andr ógeno Ovárico Hiperinsulinemia **SHBG= Globulina ligadora de hormonas sexuales

14. Prevalencia de la Obesidad en los Estados Unidos 1976-1999: ¿Mas ovarios poliquísticos en el futuro?

15. Prevalencia de la Obesidad en niños y adolescentes....... ¿Todavía mas SOP?

16. Razones para usar sensibilizadores a la insulina en SOP Mejoría en los niveles de Andrógenos Normalización de las reglas Incremento en la ovulación espontánea Mejor respuesta a la inducción de la ovulación Mejoría en los parámetros metabólicos y lípidos Mejoría al entorno de la implantación (?)

17. ¿Como actua la Metformina? La metformina reduce el nivel de glucosa sin causar una reducción de los niveles de glucosa en sujetos normoglucémicos. Potencialización de los efectos metabólicos de la insulina en los tejidos periféricos. Esto resulta de un transporte incrementado de glucosa en el interior de la célula, un aumento de la oxidación de glucosa y a un incremento en la incorporación a glucógeno. En el hígado, la metformina inhibe la gluco­neogénesis Reducci ón en la oxidación de los acidos grasos

18. ¿Como actua la Metformina? Hay un incremento en la sensibilidad a la insulina. Agregado a su efecto antihiperglucémico, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo de grasas. Los niveles de triglicéridos y colesterol se reducen con el tratamiento en pacientes diabéticas. La actividad anoréxica de la metformina favorece la pérdida de peso y, por lo tanto, da soporte a las medidas de reducción y/o conservación de peso.

19. Mecanismo de Acción de la Metformina en SOP Cambios en la función ovárica … ..No hay evidencia de que la metformina de manera independiente afecte la producción de testosterona por las células de la teca humana in vitro Nestler et al.: J Basic Clin Physiol Pharmacol 1998:197-204

20. Incremento en la sensibilidad periférica a la insulina Mecanismo de Acción de la Metformina en SOP Moghetti et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:139. Diamanti-Kandarakis et al.Eur J Endocrinol. 1998; 138:269.

21. Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP: MEJORIA EN LOS ANDROGENOS Reducción de la testosterona sérica libre … .Numerosos estudios han demostrado que tanto las mujeres delgadas y obesas con SOP reducen sus niveles de testosterona libre cuando son tratadas con metformina, troglitazona o d-chiro-inositol. Esto puede estar acompañado de incrementos en SHBG.

22. Estudios sobre agentes insulino-sensibilizantes en SOP Androgenos Referencia Séricos Ovulación Moghetti et al. ( J Clin Endocrinol Metab . 2000;85:139) Disminuido Mejoría Glueck et al. ( Metabolism. 1999;48:511) Disminuido Mejoría Nestler et al. ( N Engl J Med. 1998;338:1876) Disminuido Mejoría Diamanti-Kandarakis et al. ( Eur J Endocrinol. 1998;138:269) Disminuido - Morin-Papunen et al. ( Fertil Steril. 1998:69:691) – Mejoría Nestler et al. ( J Clin Endocrinol Metab . 1997;82:4075) Disminuido – Velazquez et al. ( Obstet Gynecol. 1997;90:392) – Mejoría Ehrmann et al. ( J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:524) No cambio* – Nestler & Jakubowicz. ( N Engl J Med. 1996;335:617) Disminuido – Crave et al. ( J Clin Endocrinol Metab . 1995;80:2057) No diferencia – a dieta sola Velazquez et al. ( Metabolism. 1994;43:647) Disminuido – *Premedio IMC = 39 kg/m 2 Metformina

23. Metformina y dieta alta en proteína y baja en carbohidratos (DACBC)puede restaurar los ciclos menstruales en niñas con SOP Una dieta DACBC con Metformina (1.5-2.55 g/day) se les di ó por 10.5 +/- 6.4 meses (rango, 4.5-26.5 meses) a 11 adolescentes Pre-Metformina, 5 eran amenorreicas, 3 tuvieron 1 regla en el año anterior y 3 tuvieron > o =6 reglas/año Con Metformina, 10 de 11 pacientes (91%) retornaron a ciclos menstruales normales; 39% de las visitas de seguimiento en pacientes con reglas regulares fueron ovulatorias (progesterona> o =2.3 ng/mL). De las 11, 9 (82%) perdió peso. Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP: MEJORIA EN LAS REGLAS Glueck CJ et al Metformin to restore normal menses in oligo-amenorrheic teenage girls with polycystic ovary syndrome (PCOS).J Adolesc Health. 2001 Sep;29(3):160-9

24. Objetivo de los Estudios : Determinar si el tratamiento con metformina incrementa la respuesta ovulatoria al citrato de clomifeno e incrementa la tasa de embarazo en mujeres con falla ovulatoria documentada a una dosis de 150 mg de clomifeno Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP: MEJORIA EN LA OVULACION Nestler et al, Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome , N Engl J Med 1998 Jun 25;338(26):1876-80 Vandermolen et al. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril 2001 Feb;75(2):310-5

25. SOP: Metformina para la inducción de la Ovulación Nestler et al., New Engl J Med 1998 61 mujeres con IMC >28 USA Venezuela Italia 26 mujeres - Placebo 35 mujeres - Metformina 1500 mg/dia 1 14 28 35 Progesterona 8 ng/ml 1 ovularon (4%) 14 ovularon (34%) P<0.001

26. SOP: Metformina para la inducción de la Ovulación Nestler et al., New Engl J Med 1998 61 mujeres con IMC >28 USA Venezuela Italia 25 mujeres - Placebo 21 mujeres - Metformina 1500 mg/dia + Citrato de Clomifeno 50 mg/dia por 5 dias 1 14 28 35 Progesterona 8 ng/ml 2 ovularon (8%) 19 ovularon (90%) P<0.001

27. SOP: Metformina para inducción de la ovulación Todos los estudios son randomizados con control placebo %Ovulación

28. Razones para usar sensibilizadores a la insulina en SOP: Inducción de la ovulación con Metformina y Gonadotropinas Objetivo del Estudio : Determinar en un estudio doble-ciego, controlado con placebo los efectos del tratamiento por 6 semanas con Metformina en la inducción de la ovulación con gonadotropinas con pacientes SOP, prestando atención especial al síndrome de hiperestimulación ovárica De Leo et al. “Effects of Metformin on Gonadotropin-Induced Ovulation in Women with Polycystic Ovary Syndrome” Fertil & Steril 72:282-285, 1999

29. Metformina & FSH Inducción de la Ovulación De Leo V, et al. Fertil Steril . 1999;72:282-285. FSH FSH + Metformina (n=10) (n=10) No. Ciclos 19 18 Niveles E2 Level (ng/dl) 72 – 15 45 – 13* Follículos > 15 mm 4.5 – 1.0 2.5 – 0.7* Embarazos (%) 2 (10.5) 2 (16.6) No. ciclos cancelados (%) 6 (31.5) 0** No. con Hiperestimulación post hCG (%) 5 (26.3) 3 (16.6) *P<0.001 **P=0.03

30. Riezgos a la Salud en la Mujer: Percepción Finanzas de la Salud 2% Cáncer de Mama 46% Otros Cánceres 16% SIDA 4% Cardiovascular 4% Cáncer Ovario/Utero 3% Misceláneo 18% No puede dar riesgo 7%

31. Riezgos a la Salud en la Mujer: Realidad Otros Cánceres 13% SIDA <1% Cardiovascular 36% Cáncer de Mama <5% Misceláneos 19% ACV 9% Neumonía 4% Otra Enfermedad Pulmonar 4% Accidentes 3% Cáncer del Pulmón 6%

32. Enfermedad Cardiovascular: La Primera causa de Muerte en Mujeres en los E.U. en 1995 9.9 33.1 31.9 43.8 45.1 48.9 60.6 96.4 375 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Muertes (1,000) Cáncer Ovárico Diabetes Accidentes Cáncer de Mama Neumonía/Influenza EPOC* Cáncer del Pulmón Enfermedad Cerebrovascular Enfermedad Cardíaca *EPOC=enfermedad pulmonar obstructive crónica Adaptada de Anderson RN et al. Monthly Vital Statistics Report . Vol 45(suppl 2):June 12, 1997.

33. Interrelación entre la Aterosclerosis y Resistencia a la Insulina Hipertensión Obesidad Hiper- insulinemia Diabetes Hipertri- gliceridemia LDL pequeño-denso HDL bajo Hipercoagu-labilidad Aterosclerosis Resistencia a la Insulina

34. Mortalidad Coronaria e hiperinsulinemia:Estudio Prospectivo de Paris (n=943) 0 1 2 3 Mortalidad Coronaria (por 1,000) Fontbonne AM et al. Diabetes Care. 1991;14:461-469.  29 30-50 51-72 73-114  115 Quintiles (pmol) insulina plasmática en ayunas P <0.01

35. Lípidos y SOP La obesidad, resistencia a la insulina e hiperandrogenismo son características del SOP y pueden afectar el metabolismo de los lípidos Hay una correlación inversa en niveles de lípidos entre SOP obesas y delgadas Niveles normales de colesterol pueden ser engañosos en pacientes con SOP ya que LDL existe en forma de sub-poblaciones de partículas de diferente tamaño y potencial aterogénico Partículas pequeñas de LDL son mas aterogénicas y ocurren con triglicéridos elevados Pirwany IR et al. Lipids and lipoprotein subfractions in women with PCOS: relationship to metabolic and endocrine parameters. Clin Endocrinol (Oxf) 2001 Apr;54(4):447-53 Rajkhowa M et al. Altered composition of high density lipoproteins in women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997 Oct;82(10):3389-94

36. (Sub) Clases de Lipoproteinas

37. Las diferentes Subclases de Lipoproteinas no tienen el mismo riesgo de causar Enfermedad Cardiovascular Colester ol Total (+) Riesgo de Enfermedad Cardiovascular: Positivo (+) Negativo (-)

38. Perdida de peso – Dieta (bajos carbohidratos) – Ejercicio – Cirugía Terminar el Fumar Ácidos Grasos Omega 3 Ácido Fólico Aspirina Control de la Hiperinsulinemia: - Metformina Control de la Hipertensión: - Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina) Medicamentos para mejorar Lípidos: - Pravastatin(Pravachol) - Zetia Si se desea embarazo: - Citrato de Clomiféno Contracepción : - Pastillas anticonceptivas Hirsutismo : - Pastillas con Progestágeno de 3 generaci ón - Espironolactona - inhibidor de 5  -reductasa Opciones Terapéuticas para mejorar el SOP y la Sensibilidad a la Insulina

39. Nuestro Equipo James Liu, MD Francisco Arredondo, MD, MPH Maggie Tetrokalasvilli, MD Sherry Halm Deloris Gray, RN Diane Carlslile, RN Chris Gindlesperger Alicia Scipione Doina Glavan Vicky Gindlesperger Karen Giardina Sylvia Tonhauser

40. Campus de Case Western Reserve University y University Hospitals of Cleveland