Descripción de las enfermedades mitocondriales. ¿Qué son? ¿Cómo se heredan? Además de tocar cuatro de las principales, LOHN, KSS, MELAS y MERRF. ideal para clases universitarias.

1. Andrea Torres Calderón.
Daniel Lira Lozano.
José Luis Almanza Chanona.

2. Introducción
• Las células cuentan también con una
pequeña proporción de ADN extranuclear,
que se encuentra localizado en las
mitocondrias.
• Desórdenes resultantes de la deficiencia de
una o más proteínas localizadas en las
mitocondrias e involucradas en el
metabolismo.

3. Órganos afectados
• Cerebro.
• Corazón.
• Hígado.
• Músculos
Esqueléticos.
• Riñones.
• Ojo.
• Oído.
• Páncreas.
• Tejidos con mayor
dependencia del
metabolismo
mitocondrial.
• Es decir, requieren
mayor aporte
energético.

4. Síntomas
• Pérdida del control motor.
• Debilidad muscular y dolor.
• Desórdenes gastrointestinales.
• Dificultades para tragar.
• Retraso en el crecimiento.
• Enfermedad cardiaca.
• Diabetes.
• Problemas visuales.
• Problemas auditivos.
• Acidosis láctica.

5. Causas
1. Mutaciones en el ADN mitocondrial.
2. Mutaciones en genes nucleares que
codifican para proteínas implicadas
en el correcto funcionamiento de la
mitocondria.

6. • El metabolismo requiere cientos de reacciones químicas.
• Cuando uno de los intermediarios en dichas reacciones no
funciona se produce una crisis energética.
• Los productos del metabolismo incompleto pueden acumularse en
el cuerpo.
• Dichos productos pueden interrumpir otras reacciones químicas
importantes, empeorando la crisis.
• Además, los mismos productos pueden actuar como radicales
libres, causando daño a las mitocondrias a través del tiempo.

7. • Comparando la cantidad de ADN
mitocondrial (alrededor del 0.1%)
contra la cantidad de ADN nuclear
(99.9%) la gravedad y el espectro de
las enfermedades mitocondriales
parece en un primer vistazo
desproporcionada.

8. • Sin embargo, debemos recordar lo
siguiente:
• Todo el ADN mitocondrial es codificante.
• Existen menos mecanismos de
reparación genética que en el núcleo.
• La mitocondria es un organelo donde
existe una presencia de radicales libres.

9. Conceptos.
• Enfermedades mitocondriales con herencia materna
(herencia mitocondrial o citoplasmática).
– Efecto de cuello de botella.
• Herencia materna homoplásmica: Herencia todo o
nada.
• Herencia materna heteroplásmica: Afectados según
relación de los tipos de mitocondrias. El grado de la
enfermedad dependerá de la proporción de
mitocondrias con mutaciones en el tejido afectado.

10. Ejemplos.
Abreviatura McKusick N Nombre
LOHN 535000 Neuropatía óptica de
hereditaria de Leber
KSS 530000 Sx de Kearns-Sayre
MELAS 540000 Encefalomiopatía,
acidosis láctica con
episodios de tipo ictal
MERRF 545000 Epilepsia mioclónica y
fibras rojas melladas
MMC 590050 Miopatía mitocondrial
y cardiomiopatía
NARP 551500 Debilidad muscular
neurogénica con
ataxia y retinitis
pigmentosa

11. NEUROPATÍA ÓPTICA
HEREDITARIA DE LEBER (LOHN)

12. Introducción
• Descrita por el oftalmólogo alemán
Theodore Leber en 1871.
• 4 familias con hombres jóvenes que
sufrieron pérdidas abruptas de visión
en ambos ojos de manera simultánea
o consecutivamente.

13. Introducción
• Degeneración de los gangliocs de la
retina y sus axones.
• Pérdida aguda o subaguda de la
visión central en los adultos jóvenes
que son portadores.

14. Síntomas
• Se observa con frecuencia una pérdida
de visión central aguda o subaguda,
brusca e indolora entre los 18 y los 30
años.
• Ambos ojos simultáneamente o de forma
secuencial, con pérdida de visión en el
segundo ojo semanas o meses después.

15. • Cuando se dan además signos
neurológicos se conoce como Leber
“plus”.
• Trastornos motores.
• Distonía.
• Temblor postural.
• Ataxia cerebelosa.

16. Causas
• La LHON está causada por mutaciones en el ADN
mitocondrial (ADNmt).
• Más del 90% ocurren en las posiciones 11778,
3460 o 14484.
• Todas producen alteraciones en los genes MT-
ND1, MT-ND4 y MT-ND6 del complejo I de la
cadena respiratoria mitocondrial. Se cambia una
arginina por una histidina en la subunidd de la
NADH deshidrogenasa del complejo respiratorio
mitocondrial.

17. • Se observa con más frecuencia en
varones y no todos los individuos con
estas mutaciones en el ADNmt
desarrollan la enfermedad.
• Se cree que otros factores genéticos o
epigenéticos pueden tener un efecto
en el desarrollo de la misma.

18. Diagnóstico.
• Se basa en un examen oftamoscópico.
• Inflamación de la papila óptica.
• Tortuosidad vascular.
• Telangiectasias peripapilares.
• Microangiopatía.
• Escotomas centrales

20. Herencia.
• Se hereda por vía materna.
• Las madres portadoras pasarán la
mutación a todos sus hijos.
• Los padres portadores no lo harán.

21. Tratamiento.
• No existe una cura.
• Cuidados generales para la baja visión.
• Idebenoma, un análogo sintético de la
coenzima Q10, mejoró la visión al cabo
de un año.

22. SÍNDROME DE KEARNS SAYRE

23. Síndrome de Kearns Sayre
• Es una citopatía mitocondrial rara,
descrita en 1958 por Thomas Kearns y
George Sayre.
• Se caracteriza por una oftalmoplejía
externa progresiva, un bloqueo de la
conducción cardiaca y retinopatía
pigmentaria.
• Su prevalencia es de 1 a 3 por cada
100,000.

24. • Paciente con Kearns Sayre y ptosis
asociada.

25. • En pacientes con este síndrome
encontramos grandes depleciones de
mtDNA, que van de 1000 a 10,000
pares de bases. En la depleción más
común se eliminan 4997 nucleótidos,
afectando a 12 genes y teniendo
implicaciones importantes en la
fosforilación oxidativa y la
transcripción de proteínas
mitocondriales.

27. • Rara vez esta enfermedad se hereda.
• Generalmente es una condición
adquirida después de la concepción y
en una etapa temprana de la
embriogénesis, es una mutación
somática, por lo que no esta presente en
todas las células del organismo.
• El síndrome se presenta usualmente antes
de las 20 años de edad.

28. Cuadro clínico
• Además de la triada clásica, podemos
encontrar en estos pacientes ataxia,
debilidad muscular, ptosis,
enfermedades renales, demencia,
diabetes mellitus, corta estatura.
• La punción lumbar muestra niveles
elevados de proteína (≥1g/L).
• El ECG evidencia alteraciones de la
conducción.

29. • La histología muestra «fibras rojas
rasgadas» en fibras musculares,
debido a la acumulación de
mitocondrias.

30. • El fondo de ojo suele mostrar un
aspecto en «sal y pimienta», más
llamativo en la mácula.

32. Tratamiento
• Actualmente no existe una terapia
específica para este síndrome.
• Se emplea vigilancia y tratamiento
para los problemas asociados.
• En el futuro, la inhibición de la
replicación del mtDNA mutante podrá
emplearse.

33. ENCEFALOMIOPATIA
MITOCONDRIAL, ACIDOSIS
LÁCTIVA CON EPISODIOS DE TIPO
ICTAL (MELAS SYNDROME)

34. Encefalomiopatia mitocondrial,
acidosis láctiva con episodios
de tipo ictal (MELAS syndrome)
• Es un desorden multisistémico con un
inicio típico entre los 2 a los 10 años.
• El desarrollo piscomotor temprano es
normal, pero existe una corta estatura.
• El síntoma inicial más común son las
convulsiones tónico-clonicas
generalizadas, sin embargo también
puede haber intolerancia al ejercicio y
debilidad proximal de miembros.

35. • Otros síntomas son la cefalea,
anorexia y vómitos recurrentes.
• Las convulsiones se asocian a
episodios ictales de hemiparesias
transitorias o ceguera cortical.
• Los efectos acumulados perjudican de
forma gradual las funciones motoras,
la visión y la cognición. Esto ocurre
usualmente en la adolescencia.
• La pérdida auditiva sensorineural,
también es común.

37. Alteración genética
• En el 80% de los casos, la mutación se
encuentra en el gen MT-TL1 del mtDNA.
• Este gen transcribe para la leucina1 de
tRNA.
• Existe un cambio de A por G en el
nucleótido 3243.
• También puede ocurrir en el gen MT-ND5.

38. Herencia
• Ocurre por herencia materna, el padre no
transmite la enfermedad.
• Tiene una prevalencia de 16.3 por cada 100,000.

39. Tratamiento
• Actualmente no existe una terapia
específica para este síndrome.
• Se emplea vigilancia y tratamiento
para los problemas asociados.
• En el futuro, la inhibición de la
replicación del mtDNA mutante podrá
emplearse.

40. EPILEPSIA MIOCLÓNICA CON
FIBRAS ROJAS RASGADAS
(MERRF)

41. Síndrome de Fukuhara (1980)
80-90% – mutación puntual A8344G en el gen tRNALys
•T8356C
•G8363A
•T7512C – tRNASer(UCN)
Herencia materna
Prevalencia: 0.9/100000

42. Se caracteriza por:
Suele presentarse
en la infancia
• También adultos
Curso progresivo
• Rápido
• Lento
Contracciones
musculares
Ataques de
epilepsia
Ataxia cerebral
Miopatía con
fibras rojas
rasgadas
Rigidez
progresiva

43. Otros síntomas
Demencia
Talla baja
Pérdida
auditiva
Neuropatía
periférica
Intolerancia
al ejercicio
Atrofia óptica
Falla respiratoria
Cardiomiopatía
Lipomas
Retinopatía
pigmentaria

44. Diagnóstico
• Biopsia
muscular
Mioclonías
Epilepsia
generalizada
Ataxia
Fibras rojas
rasgadas
Las mutaciones
están presentes en
todos los tejidos y se
detectan
convenientemente
en el ADNmt de los
leucocitos en sangre
Fibroblastos de piel
cultivados,
sedimento urinario,
mucosa oral , los
folículos pilosos
Músculo esquelético
- más fiable
Pocossíntomas
Las concentraciones
de lactato y piruvato
son elevadas
comúnmente en
reposo

45. Tratamiento
Antiepilépticos
• Levetiracetam,
clonazepam,
zonisamida y
ácido valproico*
Terapia física
Ejercicio
aeróbico
Fármacos para
los síntomas
cardiacos
Vigilancia
cada 6 – 12
meses
La coenzima Q 10 (100 mg 3 veces /
día) y L-carnitina (1,000 mg 3 veces /
día) se utilizan a menudo con la
esperanza de mejorar la función
mitocondrial

46. CASO CLÍNICO

47. Paciente femenina de 23 años de edad quien
inicia su padecimiento a los 19 años de edad
estando previamente sana. Desarrolla crisis
convulsivas tónico-clónico generalizadas de difícil
control inicial, requiriendo para su control utilizar
dos fármacos antiepilépticos, incluyendo el uso
de levetiracetam, al año siguiente se agrega
debilidad generalizada gradualmente
progresiva, marcha atáxica, aumento ponderal y
disartria, que la llevan a la postración en silla de
ruedas, con cuadro clínico caracterizado por
deterioro neurológico progresivo e irreversible

48. La imagen por resonancia magnética
en cortes sagital y coronal mostró
atrofia olivopontocerebelosa

49. Se realiza biopsia
muscular que
demuestra la
presencia de fibras
rojas rasgadas a
través de la técnica
de tricrómica de
Gomori

50. El electrocardiograma
es normal
Se prescribió
tratamiento a base de
coenzima Q10 y
valproato de
magnesio con mejoría

51. GRACIAS

52. Bibliografía
• Richard Boles, M.D. and Terri Mason, Inheritance &
Genetics, United Mitochondrial Disease Foundation
• Brown, R. M.; Dahl, H.-H. M.; Brown, G. K.: X-chromosome
localization of the functional gene for the E1-alpha subunit of
the human pyruvate dehydrogenase complex. Genomics4:
174-181, 1989. PubMed ID: 2737678
• Brown, G. K.; Otero, L. J.; LeGris, M.; Brown, R. M.: Pyruvate
dehydrogenase deficiency. J. Med. Genet. 31: 875-879,
1994. PubMed ID: 7853374
• Leveille, A. S.; Newell, F. W.: Autosomal dominant Kearns-Sayre
syndrome. Ophthalmology 87: 99-108, 1980. PubMed ID:
7383548
• Genesser, Histología, Pág. 88, 3° Edición, Editorial Médica
Panamericana
• HFEA: Debating mitochondrial
replacement. http://mitochondria.hfea.gov.uk/mitochondria/

53. Bibliografía
• iMauro S, Hirano M. Mitochondrial DNA Deletion Syndromes.
2003 Dec 17 [Updated 2011 May 3]. In: Pagon RA, Adam MP,
Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle
(WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015.
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/kearns-sayre-syndrome.
• Kearns Sayre Syndrome--case report with review of literature;
Indian J Pediatr. 2013 Nov;80(11):982; Phadke M.
• Rajakannan, Gayathri, Prasad W, Ramakrishnan R, Prajna N V.
Kearns Sayre syndrome: An atypical presentation. Indian J
Ophthalmol 2000;48:54.
• DiMauro S, Hirano M. MELAS. 2001 Feb 27 [Updated 2013 Nov
21]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors.
GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of
Washington, Seattle; 1993-2015.
• MELAS syndrome in an Indigenous Australian woman; Luke J
Conway, Thomas E Robertson, James J McGill and Josh P
Hanson; Med J Aust 2011; 195 (10): 581-582.

54. Bibliografía• Prevalence of rare diseases: Bibliographic data », Informes
Periódicos de Orphanet, Serie Enfermedades Raras, Mayo 2014,
Número 1 : Lista por orden alfabético de enfermedades o grupo
de enfermedades
http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/ES/Prevalencia_d
e_las_enfermedades_raras_por_orden_alfabetico.pdf
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/myoclonic-epilepsy-with-
ragged-red-fibers
• DiMauro S, Hirano M. MERRF. 2003 Jun 3 [Updated 2009 Aug 18].
In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors.
GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington,
Seattle; 1993-2015.Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1520/
• Nava Gabriel, Miranda, Ortega Ponce Fabiola Estela E.(2010)
“Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas”. Rev Mex
Neuroci 2010; 11(3): 243-245
• Tapia Pérez J. H., I. Rodríguez Leyva y C. Oros Ovalle. (2003)
“Síndrome de sobreposición MELAS/MERRF: Informe de un caso y
revisión de la literatura”. Rev Mex Neuroci 2003; 4(5): 360-365