Demencias preseniles

1. DEMENCIAS PRESENILES

2. DEFINICIÓN
• Demencia Presenil o temprana o de inicio precoz.
Generalmente con clara relación familiar. Comienza antes
de los 65 años, es de curso más rápido y no supera el 1%
de los casos en la mayoría de las estadísticas.

3. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER FAMILIAR (EA)
• La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación en el
cerebro de depósitos de pequeños péptidos de diferentes tamaños
llamados beta-amiloide, que son derivados del fraccionamiento
proteolítico de la proteína APP.

4. • Karlinsky et al. (1992) informaron de una familia de Toronto con la
enfermedad de Alzheimer con herencia autosómica dominante.
• El trastorno se caracteriza por la aparición temprana de los déficits de
memoria.
• El análisis genético identificó una mutación en el gen APP(Proteína
precursora de beta amiloide)

5. BASES MOLECULARES DE EA
• El gen APP codifica un receptor de superficie celular.
• Contiene 18 exones y probablemente origina una familia de al
menos 8 isoformas transmembranales diferentes, las cuales se
diferencian por la presencia o ausencia de los exones 7, 8, 9 y 15.

6. • Las isoformas, que se expresan en las neuronas (695, 714, 751 y 770
a.a) que contienen el exón 15 son más amiloidogénicas y liberan
mucho más péptido ßA (42) que las isoformas no neuronales.
Menéndez et al. 2002. Péptido beta amiloide, proteína tau y enfermedad de Alzheimer

7. • Se ha reportado al menos la existencia de 6 mutaciones de cambio de
sentido, que se manifiesta en un cambio de aminoácido por otro.
Menéndez et al. 2002. Péptido beta amiloide, proteína tau y enfermedad de Alzheimer

8. En el estado normal, APP se
escinde inicialmente por α-
secretasa para generar sAPP y un
fragmento carboxiterminal C83.
La presencia de sAPP se asocia
con la señalización sináptica
normal, aprendizaje, memoria,
comportamientos emocionales y
la supervivencia neuronal.
http://www.cellsignal.com/common/content/content.jsp?id=pathways-alz

9.  Canales iónicos bloqueados
 Alteración de la homeostasis
 Disociación microtúbulos
 Desastabilización de microtúbulos
del calcio
 Oligomerización de Tau dentro de
 Estrés oxidativo mitocondrial
la célula
 Metabolismo energético
 Alteración de la regulación
anormal de la glucosa
 Muerte celular neuronal
http://www.cellsignal.com/common/content/content.jsp?id=pathways

10. INVESTIGACIONES RECIENTES
• Resulta que la APP es una oxidasa de hierro, cuyo trabajo es convertir
el hierro a una forma segura para su transporte o almacenamiento.
• Cuando APP no funciona correctamente, como lo hace en la
enfermedad del Alzheimer, los niveles de hierro dentro de las
neuronas llegan a niveles tóxicos.
Everett et al. 2014 Ferrous iron formation following the co-aggregation of ferric iron and the Alzheimer's disease peptide β-amyloid (1-42).

11. DEMENCIA PRESENIL
•Alteración de la memoria
•Apraxia, agnosia, afasia y
perturbación en el funcionamiento
ejecutivo
•Interferencia con las habilidades
sociales, laborales e interpersonales
•Antes de los 65 años
Síndrome
que
cursa
con

12. AUMENTO EXPONENCIAL CON LA EDAD

13. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
• Causa más común de demencia 50-90%
• Alois Alzheimer (1864-1915)
demencia presenil que mostró atrofia cortical difusa, pérdida de
células nerviosas, las placas, y ovillos
• Tipo I es familiar
• Campion et al. (1999) prevalencia: de inicio precoz 41,2 y AD 5,3 por
cada 100.000 personas.
• De inicio precoz: < de 61 años y AD de aparición temprana: 3 casos
en 3 generaciones.

14. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
• Formación de placas neuríticas extracelulares (en la corteza cerebral,
meninges, vasos sanguíneos cerebrales) y degeneración neurofibrillar.
• Placas contiene material amiloide rodeado por neuronas distróficas,
astrocitos y microglia reactivos.
• Otros cambios son: formación de ovillos neurofibrilares, pérdida de
neuronas y de sinapsis (atrofia cerebral).

16. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
eterioro en el
aprendizaje
Disminución la
memoria
reciente
Agnosia
Afasia
Acalculia
Desorientación
espacial
Apraxia
Alteraciones
en la marcha
relacionados
con el lóbulo
frontal
(postura
flexionada,
dificultad para
girar)
Las
habilidades
sociales
desaparecen
Paranoia,
alucinaciones,
delusiones
Incontinencia,
mutismo,
postración
Curso de 5 a 10 años

17. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

18. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

20. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Reduccion de la acetiltransferasa de la colina
Disminucion de la acetil colina
Disminucion de neuronas mono aminergicas
Desbalance de Glutamato

21. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DX
Clínico
Descartar causas
secundarias y tratables
de demencia,
mediante exámenes
de laboratorio:
Glucosa, Hemograma,
electrolitos, Pruebas
hepáticas, VDRL, Calcio,
HIV, Hormonas tiroideas,
Nivel de ácido fólico, Vit
B12, etc

22. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
• TAC: Atrofia cortical frontal, temporal y
parietal. hidrocefalia
• MRI
• PET: disminucion del metabolismo en
lobulos temporal y parietal
• SPECT: disminucion del flujo sanguineo en
lobulos temporal y parietal

23. TRATAMIENTO
El objetivo es
mejorar las
funciones
cognitivas,
mediante el uso de:
Anticolinesterásicos
(Rivastigmina,
Donepezilo) que
incrementan el nivel
de acetilcolina
Antioxidantes (Alfa
tocoferol: Vit E) que
disminuye la lesión
neuronal mediado
por oxidantes

24. ENFERMEDAD DE PICK

25. HISTORIA
• Arnold Pick 1892
• Examinó daños cerebrales postmorten de pacientes con
demencia
Cuerpos de Pick (Tau+)
Wang, 2008. Neuropathology 26 (3): pp. 222–230

26. GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE PICK
Mecanismo molecular desconocido, algunos genes implicados
Locus Gene
14q24.2 PSEN1
17q21.31 MAPT
MIM #172700

27. PSEN1
GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE PICK
60 kb
MIM #172700

28. Estructura proteica de la presenilina 1
Parte del complejo presenilina
Sitio catalítico de gamma
secretasa o cofactor?
Hyslop P, 2012; De Strooper B 2007
SNP G/T en exon 6 de PSEN1
gly183-val (G183V)

29. COMPLEJO GAMMA SECRETASA
Generación de β amiloide a partir del precursor proteico amiloide (APP)
β amiloide
Agregados
amiloides
Formación de cuerpos de
pick?
Hyslop P, 2012

30. GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE PICK
MAPT (MICROTUBULO ASOCIADO A PROTEÍNA TAU)
TRANSCRITO EN NEURONAS
PROTEÍNA TAU
Luna-Muñoz et al., 2013

31. FUNCIONES DE TAU
• Estabilidad de microtúbulos
• Transporte de nutrientes
Luna-Muñoz et al., 2013

32. MUTACIONES DE MAPT EN ENFERMEDAD DE PICK
• PROTEÍNA ANÓMALA
• Mutaciones reducen o aumentan la eficacia de tau conllevando a
enfermedad.
• Más de 50 mutaciones diferentes en el gen de tau se han asociado con
demencias frontotemporal hereditaria (FTD).
Mutación: G272V tau
Bronner IF et al., 2005

33. ENFERMEDAD DE PICK
• Zhukareva et al. (2002) caracterizaron la composición de isoformas de tau en cerebros de pacientes con
enfermedad de Pick.
Zhukareva et al. (2002)

34. DEMENCIA PRESENIL
•Alteración de la memoria
•Apraxia, agnosia, afasia y
perturbación en el funcionamiento
ejecutivo
•Interferencia con las habilidades
sociales, laborales e interpersonales
•Antes de los 65 años
Síndrome
que
cursa
con

35. ENFERMEDAD DE PICK OMIM 172700
• Sanders 1939
AD
Casos aislados
• La menos frecuente
• Pertenece demencia frontotemporal
• Aparece entre al 4ta y 5ta década de la vida
• Edad de aparición y la muerta varia en entre 2 a 16 años.
• Cambios precoces y lentamente progresivos del carácter y alteraciones del
comportamiento.
• Atrofia lobar del cerebro e inclusiones citoplasmáticas
• Pertenece a las demencias fronto temporales
• Deterioro de la inteligencia, de la memoria y del lenguaje, acompañado de apatía, de
euforia y signos extrapiramidales.

36. ENFERMEDAD DE PICK
• Atrofia circunscrita del cerebro, lóbulo frontal,
temporal o parietal, con dilatación de los
ventrículos y afectación grave de la corteza
• Generalmente se afecta mas el hemisferio
izquierdo
• Microscópicamente: inclusiones Tau
hiperfosforilada argirófilas (cuerpos de Pick)
Células de pick (neuronas alargadas). En el
hipocampo hay pérdida de astroglia.
• Sin la aparición de placas neuríticas ni
degeneración neurofibrilar.

37. ENFERMEDAD DE PICK
• Nakamura et al.(1994) utilizó la tinción de anticuerpos para demostrar
la presencia de clatrina cadenas A y B, así como neurofilamentos,
kinesina y sinaptofisina, en los cuerpos de pick
• Esto sugirió deterioro del transporte axonal.
• Se describen 2 alteraciones gliales: Ovillos fibrilares gliales y gránulos
de proteína del complemento C4d en hipocampo

38. ENFERMEDAD DE PICK
• Kertesz en 2003 señalo:
• Que la demencia fronto temporal es la “enfermedad de Pick clínica”
y la enfermedad de Pick se limita a la comprobación de los cuerpos
de pick.

39. ENFERMEDAD DE PICK, MANIFESTACIONES
PSIQUIÁTRICAS
Falta de motivación
Embotamiento emocional
Risa inapropiada
Apatía
Irritabilidad
Desinhibición
Comportamiento estereotipado
ecolalia
Hiperfagia
hiperoralia

40. DEMENCIA VASCULAR
15% de todas las demencias
Factores de riesgo: hipertensión, cardiopatías, diabetes y enfermedad cerebral
vascular
Inicio abrupto y deterioro progresivo
El deterioro depende del área afectada
Hemorragia, trombosis o isquemia

41. DEMENCIA VASCULAR
Exageración de los
reflejos tendinosos
profundos, respuesta
de extensión plantar,
parálisis
pseudobulbar
(hablar, masticar y
tragar),
anormalidades en la
marcha,
adormecimiento de
una extremidad
Datos de
enfermedad
cerebrovascular:
Infartos múltiples que
implican la corteza y
materia blanca

42. DEMENCIA VASCULAR
• Deterioro cognitivo vascular leve - vasos parcialmente obstruidos - lentos
• Demencia multi-infarto
• La demencia vascular debido a un área dañada - "accidente
cerebrovascular”
• La demencia vascular debido a infartos lacunares (daño profundo en el
cerebro)
• La demencia vascular debido a infartos hemorrágicos - empeoramiento
durante horas-días
• Enfermedad de Binswanger - la demencia vascular subcortical y vasos
pequeños
• Demencia mixta (lesión vascular más la enfermedad de Alzheimer)
• Arteriopatía cerebral autosómica dominante, con infartos subcorticales y
leucoencefalopatia (CADASIL)

43. CADASIL
Arteriopatía cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía
Mutación heterocigota en el gen NOTCH3 cromosoma 19p13
AD
Aparición en la tercera década
43% infartos cerebrales tempranos
Penetrancia completa
Trastorno progresivo de los pequeños vasos arteriales del cerebro
Migraña, accidentes cerebrovasculares y lesiones de la sustancia blanca, con deterioro cognitivo.

44. CADASIL
Pérdida aguda de la
visión (infarto nervio
óptico)
Infartos subcorticales
recurrentes
Neuropatia óptica
isquémica anterior
Parálisis seudobulbar
Electrorretinograma
anormal
Demencia subcortical
progresiva 6%
Respuestas evocadas
visuales anormal
Migraña 40%
Incontinencia urinaria Convulsiones
Insf venosa periferica Lesiones de
leucoencefalopatia
subcortical

45. CADASIL HALLAZGOS Y RM
• Entre los 20 y 30 años – lesiones hiperintensas en T2 en frontales y lóbulos temporales
de manera anterior
• 30-40 años – áreas hiperintensas periventriculares, cápsula externa, ganglios basales,
talamo y tallo cerebral
• > 40 años – infartos lacunares, lesiones hemorrágicas en el interior de la capsula
• > 50 años – infartos lacunares, sangrados microscópicos. Se encuentra vasculopatía
de arterias pequeñas que penetran en la sustancia blanca, las de mediano calibre
muestran estrechamiento, obliteración
• Las arterias afectadas muestran material granular denso cerca de las membranas
celulares de musculo liso y pérdida de las mismas células

47. CADASIL
Los rastreos
con imagen
por emisión de
positrones
tomografía
por emisión de
fotón único
Mostraran la
reducción del
flujo sanguíneo
cerebral

48. DEMENCIA VASCULAR (TRATAMIENTO)
Control de la
Hipertensión,
diabetes,
hipercolesterolemia.
Dieta, ejercicio,
control de peso,
evitar el uso de
drogas
Terapia anti-plaquetaria
(como
la aspirina, Ticlid,
Plavix)
Agentes
hemorreológicos
(Trental)
Dejar de fumar
Tratar la depresión

49. SÍNDROME DE CADASIL
• Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos
subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL)
• Es el trastorno más común de accidente cerebrovascular
hereditario, y se cree que está causada por mutaciones en el gen
Notch 3.
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/cerebral-autosomal-dominant-arteriopathy-with-subcortical-infarcts-and-leukoencephalopathy

50. EPIDEMIOLOGÍA
• Se han publicado casos en todos los grupos
étnicos, aunque los europeos caucásicos
parecen ser los más frecuentes.
• En Finlandia, se ha establecido una
prevalencia de 4 por 100.000 habitantes.
• Hasta el año 2002 existían 100 familias
genéticamente confirmadas en Francia,
Alemania y Reino Unido, estimándose la
existencia de al menos 500 familias en todo el
mundo.
Sandoval et al. 2002. Novedades en CADASIL

51. GEN NOTCH 3
• 33 exones y codifica una proteína
receptor de 2321 aminoácidos con un
único dominio transmembrana
• 34 repeticiones de Factor de crecimiento
epidérmico
• 6 repeticiones ankirina
Santos et al. 2006. Vía de señalización Notch y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer

52. •
Santos et al. 2006. Vía de señalización Notch y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer

53. • Se han encontrado más de 150 mutaciones
• Más de 95% de los casos de CADASIL se produce por una
mutación puntual en el dominio extracelular del Notch3 , con un
importante acúmulo de mutaciones en el extremo 5’.
• En el 70% de los casos la mutación puntal se encuentra en los
codones 3 y 4, los cuales codifican las 5 primeras repeticiones FCE
Sandoval et al. 2002. Novedades en CADASIL

54. En vez de 6 cisteínas en la repetición EGF, se
genera un número impar de éstas (5 ó 7).
aminoácido por cisteína
Cambio conformacional en
el segmento extracelular
Clivaje anómalo.
Acumulación extracelular de una
proteína de 210 kDa.
Sandoval et al. 2002. Novedades en CADASIL, Santos et al. 2006. Vía de señalización Notch y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer

55. • El 5% restante de los casos son producidos por 4 tipos de pequeñas
deleciones que resultan en la pérdida de 1 ó 3 residuos de cisteína,
generando también un número impar.
Sandoval et al. 2002. Novedades en CADASIL, Santos et al. 2006. Vía de señalización Notch y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer