Osteogénesis imperfecta

1. Osteogénesis imperfecta
QBB. Jorge Hernández Bello
Guadalajara, Jalisco, México. 2014

2. Carvajal AM, 2007
Definición
1849 Vrolik : Osteogénesis Imperfecta
Enfermedad genética
Anormalidad en la formación de colágeno
tipo 1
Produce una debilidad y fragilidad ósea
Diversos grados de severidad y
subsecuentemente fracturas patológicas
Penetrancia de 100%

3. Conocida comúnmente como
“Enfermedad de los huesos frágiles o de cristal“
Enfermedad de Lobstein
Enfermedad de Porak y Durante
Osteopsatirosis
Orphanet

4. Prevalencia:
Epidemiología
Todos: 6-7 : 100,000
Tipo I: 3-4 : 100,000
Tipo II: 1-2 : 100,000
Tipo III: 1-2 : 100,000
Tipo IV: Raro vs relativamente común
Tipo V y VI: 5%
Tipo VII Población nativa canadiense
Steiner, 2005

5. Etiología
Causada por mutaciones
Colágeno tipo 1 (90%)
• COL1A1 en 17q21.33
• COL1A2 en 7q21.3
10 % (Enzimas, “AR”)
Hidroxilasas de Prolina de COL A1: (CRTAP,
LEPRE1 y PPIB)
Chaperonas : codificada por FKBP10 y
SERPINH1 (plegamiento y secreción)
SERPINF1: un factor secretable que
interacciona con la M.E
TMEM38B: Canal de Ca2+
•60% de los casos de OI leve son mutaciones de novo
•100% de los casos con OI letal o severa son mutaciones de novo
Chio y cols, 2007; Gutierrez et al., 2013

6. Colágeno tipo 1
• 1°componente de los huesos: estabilidad estructural.
• Proteína trimérica con estructura en triple hélice.
Chio y cols, 2007

7. Matriz extracelular
Biosíntesis de colágeno tipo I
Membrana plasmática

8. Mecanismos que contribuyen a OI autosómica dominante
Antonella F et al.,2012

9. Mutaciones mas frecuentes en genes de colágeno tipo 1
COL1A1 Y COL1A2
Sustitución en residuos
de glicina por otros a.a
Mutaciones en splicing
Deleciones o onserciones
Ser, Arg, Val, Asp, Glu,
Cys, Ala, Trp, Pro
Las mutaciones afectan cuantitativa (OI tipo I) o cualitativamente (resto)
Antonella F et al.,2012; Gutiérrez et al., 2013
1,500 mutaciones

10. Dermis
Colágeno
tipo 1
Sistema
óseo
Dentina Tendones
Córnea.
Colágeno tipo 1
Steiner, 2005

11. Motivo de Consulta
Fracturas
frecuentes
Fracturas óseas
Talla baja
Perdida de la audición
Dentinogenesis imperfecta
Escleroticas azules
Diversas deformidades óseas

12. Clasificación de Sillence 1979
TIPOS I II III IV
Herencia AD AR/AD AR AD
Inicio Variable RN RN Tardío
Escleras Azul Azul Normal Normal
Fracturas ++ ++++ +++ +
Osteoporosis +++ + + +++
Deformidades + ++ ++++ +
Sordera Tardía - Rara No
Evolución Leve Letal Progresiva Leve
Subtipos IA IB IVA IVB
Dentinogénesis - ++ - +
Carbajal AM, 2007

13. Forlino, et al.2011
Clasificación de Forlino 2011

14. Clínico
Posnatal: características
fenotípicas.
Prenatal: Mediante USG
Molecular
Prenatal: Se toma la
muestra mediante la
punción de vellosidades
coriónicas .
Posnatal: Análisis
sanguíneo y biopsia de
piel.
Radiológico
Fracturas
Huesos delgados
Huesos Womianos
Diagnóstico
Harold Chen, 2006

15. Asesoramiento Genética
Depende del tipo de OI
AD AR
Harold Chen, 2006

16. Osteogénesis imperfecta tipo I
(escleróticas azules y herencia autosómica dominante)

17. OI Tipo I
Más Común (leve)
Herencia AD
Mutación en COL1A1 o COL1A2
• Codón de paro
Disminución en procolágeno I
Variabilidad inter e intrafamiliar
Harold Chen, 2006
OMIM: 166200

18. Características de las fracturas
Menos de 100
Inicio cuando el niño comienza a caminar
Son constantes durante la infancia
Disminuye en la pubertad
Aumentan en mujeres en la menopausia y
en los hombres entre los 60-80
Buena formación de callo
No suelen dejar deformidad
Gene review

19. Manifestaciones clínicas
Talla normal, pero
menor que la de
familiares no afectados
Escleras azules
50% con pérdida
progresiva de audición
conductiva/sensorial en
la adolescencia tardía
Otosclerosis
Prolapso de la válvula
mitral
Hiperlaxitud articular
leve
Piel delgada y de fácil
lesión
Hernias
OMIM#166200

20. Manifestaciones oculares
Harold Chen, 2006
Escleras Azules

21. Hallazgos radiográficos
Osteopenia leve
Múltiples fracturas de diversos
grados
Huesos Wormianos
Vertebras aplanadas y bicóncavas
(Codfish/Bacalao)
Corteza delgada en huesos largos
Ocasionalmente arqueamiento de
femoral
OMIM#166200

22. Osteogénesis imperfecta Tipo I
Herreros MB, 2008

23. Buen
Pronóstico
Subdiagnóstico
Confundido
con maltrato
infantil

24. OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II

25. OI Tipo II
OMIM: 166210
Es la forma más grave de la enfermedad, siendo
mortal en el período prenatal.
Se produce por nuevas mutaciones dominantes esporádicas
Menor porcentaje: mosaicismo germinal
OTROS NOMBRES: OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA CONGÉNICA,
PERINATAL MORTAL
OMIM: 166210

26. Etiología
Heredado de padres: Autosómica dominante
•CRTAP y LEPRE1 (5% en forma letal)
Bodian et al. (2009)
• Mutación espontánea en (COL1A1, COL1A2)
•Mutación en complejo enzimático responsable de la
hidroxilación en posición 3 de la prolina del colágeno tipo 1
Tipo
Autosómica
Recesiva

27. Cuadro clínico
• Prematurez y bajo peso al
nacer.
• Facies característica, con
escleras azul intenso, nariz
pequeña y puente nasal bajo
• Bóveda craneana suave y
escasamente mineralizada, con
fontanelas amplias y múltiples
huesos wormianos.
Bodian et al. (2009)

28. • Extremidades cortas y
gruesas
• Piernas arqueadas
• Cavidad torácica
generalmente pequeña.
• Se observan múltiples
fracturas, en especial en
los miembros inferiores.
Bodian et al. (2009)
Cuadro clínico

29. OMIM: 166210

30. Esquelético - Numerosas fracturas presentes desde el
nacimiento
Cráneo Ausencia de mineralización de calota
Fontanelas grandes
Espina Platispondilia
Pelvis Posición en patas de rana
aplanamiento de las alas de los acetábulos y huesos
iliacos
Extremidades Arqueamiento tibial
generales de los huesos largos arrugados
telescópica fémur
La piel, uñas, cabello Piel Piel delgada
Manifestaciones
prenatales
- Hidropesía no inmune
Nacimiento prematuro
Bases Moleculares - Causada por una mutación en el ges que codifica
para colágeno I, alfa-1 gen polipéptido (COL1A1,
120,150.0001 )
causada por una mutación en el colágeno I, alfa-2 del
gen del polipéptido (COL1A2, 120,160.0007 )

31. OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II
Harold Chen, 2006

32. OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II
Harold Chen, 2006

33. OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II
Columnas de cartílago en metafisis
están cubiertas por cantidades mínimas
de tejido óseo basófilo.
Ausencia de osificación normal
Desorganización moderada de zona de
crecimiento de fisis
Harold Chen, 2006

34. Tipo II A
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II
Huesos
largos, cortos
y arrugados,
tibia en
acordeón, y
costillas en
rosario (mas
común)
Tipo II B
Huesos
largos, cortos
y arrugados,
tibia , y no
costillas en
rosario
Tipo II C
Huesos largos
, finos y
fracturados,
costillas largas
y finas en
rosario(muy
rara)
Harold Chen, 2006

35. OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II
• Alteración en osificación grave (raros):
• aplastamiento del cráneo y de la región tóraco-abdominal,
con un aspecto casi gelatinoso.
• * Muerte temprana en desarrollo debido a la
agenesia ósea
* Muerte por falla respiratoria
(primeras horas del nacimiento)
Harold Chen, 2006

36. OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO III
(Deformante)

37. OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO III
“Deformidad progresiva y esclera normal”
Autosómica dominante (Común)
Autosómica recesiva (infrecuente)
Exón 49 en COL1A2
7q21.3 Osteogenesis
imperfecta tipo III
COL1A2
17q21.33 Osteogenesis
imperfecta tipo III
COL1A1
OMIM #259420, Faqeih et al. (2009)
OMIM: 259420

38. Características Clínicas
CATEGORÍA SUBCATEGORÍA CARACTERÍSTICAS
Herencia Autosómica dominante
Crecimiento Altura Enanismo del miembro corto reconocibles al nacer
Estatura del adulto 92-108 cm
Cabeza y Cuello Cara Cara triangular
Prominencia frontal
Micrognatia
Orejas Pérdida de audición
Ojos Escleróticas azules al nacimiento, convirtiéndose en
normal con la edad
Dientes Dentinogénesis imperfecta (dientes primarios y
secundarios)
Respiratorio Pulmón Hipertensión pulmonar
Tórax Costillas, esternón,
clavículas y omóplatos
Delgadas costillas gráciles
OMIM #259420

39. CATEGORÍA SUBCATEGORÍA CARACTERÍSTICAS
Esquelético Osteoporosis generalizada severa
Múltiples fracturas presentes al nacimiento
Cráneo Huesos Wormianos
Fontanela anterior grande
Baja mineralización de la bóveda craneal
Espina Escoliosis
Cifosis
Vértebras de bacalao
Pelvis Protrusión acetabular
Extremidades Evidente deformación de los huesos largos al nacimiento en los
primeros dos años de vida.
Arqueamiento de las extremidades debido a múltiples fracturas
Huesos largos delgados y gráciles
Arqueamiento tibial
Fémur corto y deformado
Evidencia de fractura en el útero
Calcificación "Popcorn"
Neurológico Sistema Nervioso
Central
Impresión basilar
OMIM #259420
Características Clínicas

40. Harold Chen, 2006
Características Clínicas

41. Pronóstico
Mortalidad
La supervivencia a largo plazo es posible, con múltiples fracturas y deformidades
Estatura corta, fragilidad ósea y
deformidad severa
Debilidad muscular
Contracturas de las articulaciones,
desarrolladas a partir de la inactividad
Escoliosis progresiva, poniendo en
peligro la vida por descompensación
cardiopulmonar
Principales
limitaciones
OMIM #259420, Faqeih et al. (2009)

42. OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO IV
(Escleróticas blancas)

43. Osteogénesis imperfecta tipo IV
Tipo moderado de
osteogénesis imperfecta
Es la forma más variable de OI
La OI tipo IV da cuenta de un tercio de todos los casos diagnosticados con OI
Hernández y cols. 2007 ; POSSUM 2012; Onphanet rare disease
OMIM: 166220

44. Osteogénesis imperfecta tipo IV
Mutaciones
puntales en la
cadena alfa 2
rara vez
mutaciones
puntales en la
cadena alfa l
Pequeñas
deleciones en
la cadena alfa
2.
INP. 2009
Modo de herencia
Autosómica
dominantes COL1A1 y
COL1A2 (17q21.31-q22
y 7q22.1)
Autosómica recesiva
PPIB (15q21-q22) (OI
de tipo IX) o CRTAP
(3p22) (OI de tipo VII).

45. Características clínicas
Fragilidad
Estatura baja moderada
Para los dos años de edad la talla suele estar por
debajo de la percentil 25
Leve a moderada deformidad ósea (arqueo femoral)
Escoliosis leve a moderada
Esclerótica gris o blanca
ósea
Disminución
de masa ósea
Susceptibilidad
a fracturas
INP. 2009; Onphanet rare disease

46. Características clínicas
• Disminuye en la pubertad
• Aumenta en las edades mayores
• Especialmente en mujeres postmenopausicas
La frecuencia de las
fracturas
• Se ha subdividido este tipo en las formas A y B
• Ambas formas tienen escleras normales
Dentinogénesis
imperfecta
La perdida de la audición
afecta a menos de la
mitad de los individuos
Las escleróticas pueden ser azules en la infancia.
Tipo IV-A con dientes normales.
Tipo IV-B, con dentinogénesis imperfecta.
POSSUM 2012; INP. 2009; Hernández y cols. 2007

47. Características clínicas

48. Puede haber laxitud articular
Tipo IV
Los pacientes con este tipo de OI
generalmente son capaces de deambular,
pero requieren ayuda para caminar.
POSSUM 2012; INP. 2009; Hernández y cols. 2007

49. Osteogénesis imperfecta tipo VII
La OI tipo VII es una forma autosómica
recesiva de grave a letal
OMIM 610682
Gen CRTAP
http://omim.org/entry/605497

50. Gen CRTAP
• Proteína asociada a cartílago
• Localización cromosómica en
3p22.3
http://omim.org/entry/605497

51. Función normal del gen CRTAP
CRTAP Proteína asociada a cartílago
La función específica de esta proteína no se conoce , pero se
propone que desempeña un papel importante en el desarrollo
normal del hueso .
Fratzl-Zelman et al., 2010

52. Osteogénesis imperfecta tipo VIII
Cabral et al. 2007 describió una forma de OI
autosómica recesiva, que se designan OI tipo VIII.
OMIM 610915
Se caracteriza por la esclerótica blanca, deficiencia de
crecimiento, baja mineralización esquelética y
metáfisis bulbosas.
Gen LEPRE1
Genetic Home Reference

53. Gen LEPRE1
• Proteoglicano enriquecido en leucina
y prolina (LEPRE 1)
• Localización cromosómica en 1p34.2
Genetic Home Reference

54. Función normal del gen LEPRE 1
LEPRE 1 Prolil-3 hidroxilasa 1
Funciones adicionales, por ejemplo esta enzima puede jugar un papel en las
interacciones entre ciertos tipos de células y la matriz extracelular que las rodea,
también puede actuar como un supresor tumoral , evitando que las células crezcan
y se dividan demasiado rápido o de forma incontrolada.
Moul et al., 2013

55. Correlación gen LEPRE 1 y gen CRTAP
LEPRE 1 Prolil-3 hidroxilasa 1
Prolina 3 - hidroxilación
, parece ser crítica para
el plegado normal y
CRTAP
Proteína asociada a
montaje de colágeno cartílago
ciclofilina B
Fratzl-Zelman et al., 2010; Moul et al., 2013

56. Fratzl-Zelman et al., 2010; Moul et al.,

57. Mutaciones en el gen CRTAP
• Al menos cinco mutaciones en el gen CRTAP son responsables
de OI tipo VII.
• Varias de estas mutaciones evitan que las células produzcan
proteína asociada a cartílago.
• Sin esta proteína, los huesos y otros tejidos conectivos no se
forman adecuadamente, dando lugar a una forma muy grave
de la enfermedad.
• Otra mutación en el gen CRTAP reduce en gran medida la
cantidad de proteína producida cartílago asociada, que
interrumpe la formación normal de colágeno. Este cambio
genético provoca signos y síntomas de la osteogénesis
imperfecta menos graves
Fratzl-Zelman et al., 2010

58. Baldridge et al., 2008

59. Radiografías A, B, C, y D a la
edad de un día, consistentes con
OI severa. Este niño era un
heterocigoto compuesto para
las mutaciones en CRTAP
(c.278_293dup;
c.822_826delAATACinsT).
Ambas mutaciones generan
codones de terminación
prematuros.
Al nacer tenía múltiples
fracturas de las costillas,
clavícula, húmero, el radio, la
mandíbula y el cúbito, con
esclerosis, mala definición y
amplia metáfisis de huesos
largos
Baldridge et al., 2008

60. Bulbous “popcorn epiphyses.”
Radiografía de femur del probando
con mutacion sin sentido en CRTAP,
c.200C>T; p.Leu67Pro
Baldridge et al., 2008

61. Mutaciones en el gen LEPRE1
• Al menos cuatro mutaciones en el gen LEPRE1 se han identificado
en OI tipo VIII.
• Estas mutaciones impiden que las células produzcan Leprecan
funcional.
• Sin esta enzima, ciertas formas de colágeno no se modifican a
través de prolina 3-hidroxilación.
• Las moléculas de colágeno alteradas son incorrectamente
plegadas, y algunos de los colágenos anormales son secretados a
partir de células más lentamente de lo usual.
• Estos defectos de colágeno se debilitan los tejidos conectivos,
resultando en un crecimiento extremadamente lento y, huesos
frágiles delgadas que pueden fracturar antes del nacimiento.
Moul et al., 2013

62. Baldridge et al., 2008

63. Radiografías A, B,
C, D,.
Mutación
homocigota sin
sentido en
LEPRE1, c.392C>
A, p.Ser131X.
Baldridge et al., 2008

64. Clínica OI tipo VII Y VIII

65. CATEGORIA SUBCATEGORIA OI TIPO VII OI TIPO VIII
HERENCIA AR AR
CRECIMIENTO Altura Normal al nacimiento
Baja estatura (adulto)
Estura corta
desproporcionada
Enanismo, con
extremidades
cortas
Peso Normal al nacimiento ------
Cabeza y cuello Cabeza Fontanela anterior
abierta
Suturas abiertas
Fontanela anterior
abierta
Cráneo blando
Suturas abiertas
Ojos Proptosis Esclerotica blanca
Proptosis
Cara Redonda
Philtrum largo
Redonda
Dentadura No dentinogénesis
imperfecta
No dentinogénesis
imperfecta
Oído Normal --------

66. CATEGORIA SUBCATEGORIA OI TIPO VII OI TIPO VIII
HERENCIA AR AR
Cardiovascular Ausencia de
arteria
pulmonar
-----
Hipoplasia de
venas
pulmonares
--------
Pecho Pecho
estrecho
Pecho corto
en forma de
barril
Pectus
exacvatum
------
Multiples
fracturas en
costillas
Costillas
cortas
Genitourinario Riñones Hidronefrosis ---------------

67. CATEGORIA SUBCATEGORIA OI TIPO VII OI TIPO VIII
Esqueleto
- Múltiples fracturas
presentes al nacimiento.
Moderada-severa fragilidad
ósea
Osteopenia
Fragilidad en huesos
Osteopenia severa
Edad ósea normal
Múltiples fracturas, presentes
al nacimiento
Laxitud articular
Cráneo Mala osificación de
cráneo
Huesos Wormian
Mala osificación de cráneo
Huesos Wormian
Columna Escoliosis
Fracturas vertebrales por
compresión
Platispondilia
Escoliosis
Cifosis
Fracturas vertebrales por
compresión
Extremidades Rizomelia
Micromelia
Huesos largos osteopenias
Huesos largos arrugados
Extremidades inferiores
arqueadas
Huesos largos delgados
Inclinación radial.
Curvatura femoral.
Metáfisis bulbosas.
Manos Falanges largas
Metacarpo cortos
Pelvis Coxa vara

68. CATEGORIA SUBCATEGORIA OI TIPO VII OI TIPO VIII
Neurológico Retraso en el
desarrollo
Varios La muerte en la
infancia
secundaria a
insuficiencia /
neumonía
respiratoria
La frecuencia de
fractura se redujo
después de la
pubertad

69. Herreros MB, 2008

70. Bibliografía
www.pediatria.gob.mx Ultima modificación Viernes, 10
de abril del 2009.
www.orpha.net Última actualización: Marzo 2010
Data bases POSSUM 20122
Herreros MB, Franco R, Ascurra M. Osteogenesis
imperfecta. Pediatr. 2008. 35(1): 33-37
Barnes AM, Chang W, Morello R, y cols. Deficiency of
cartilage-associated protein in recessive lethal
osteogenesis imperfecta. N Engl J Med. 2006 Dec
28;355(26):2757-64.
Carvajal AM, Iturriaga SR. Osteogénesis Imperfecta.
Rev Med de Costa Rica y Centroamérica. 2007;
LXIV(580):161-165
Robert D Steiner, MD, Melanie G Pepin, MS, CGC,
and Peter H Byers, MD,Osteogenesis Imperfecta Brittle
Bone Disease, OI. Gene Review. 2005
Harold Chen, Atlas of Genetic Diagnosis and
Counseling, 2006, pp762-772
Choi JH, Shin YL, Yoo HW. Short-term Efficacy of
Monthly Pamidronate Infusion in Patients with
Osteogenesis Imperfecta J Korean Med Sci 2007;
22: 209-12
Hernández García Iván, Fernández Martín Mirely,
León Pérez Silvia, y cols. Osteogénesis imperfecta:
mosaicismo germinal o evidencia de heterogeneidad
genética. Presentación de una familia y revisión
bibliográfica. Rev Cubana Pediatr. 2007.79(3)
http://www.uth.tmc.edu/GeneWise/ShortTallLoose/08.
html