Resumen sobre Neutropenia Febril del Adulto

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NEUTROPENIA FEBRIL
Medicina Quinto Año, Universidad de Valparaíso, Campus San Felipe, 2011
DEFINICIÓN:
La neutropenia febril hace referencia a la presentación clínica de fiebre en un paciente
neutropénico con una neoplasia no controlada que afecta a la médula o con mayor
frecuencia, en un paciente sometido a tratamiento con citotóxicos (según Harrison).
Según los criterios de la Sociedad Chilena de Infectología:
FIEBRE: Una medición de temperatura axilar mayor o igual a 38,5ºC o dos mediciones
mayores o igual a 38ºC espaciadas por al menos una hora.
NEUTROPENIA: RAN menor o igual de 500 neutrófilos/mm3.
EPIDEMIOLOGÍA:
La neutropenia febril (NF) es una complicación frecuente de los pacientes que reciben
quimioterapia por cáncer, observándose hasta en el 40% de ellos. Para los pacientes
significa aumentar y prolongar hospitalizaciones, elevar el costo del tratamiento,
retrasar los nuevos ciclos de quimioterapia e incluso mortalidad, la que sobrepasa el 30%
en aquellos que presentan bacteremia.
ETIOLOGÍA:
En los pacientes con NF se documentan infecciones por bacterias, hongos y menos
frecuentemente por virus. Dichos episodios son, la mayoría de las veces, causados por
especies de la microbiota endógena.
1. Infecciones bacterianas:
Las bacterias son los agentes etiológicos más frecuentemente involucrados en las fases
iniciales de la NF, aislándose tanto bacilos gramnegativos (BGN) como cocáceas
grampositivas (CGP). En los últimos años se han reportado cambios importantes en la
etiología de las infecciones en episodios de NF; bacterias gram (+), que predominaban
en los 70’ y principios de los 80’, han sido desplazadas por bacterias gram (-), las cuales
han aumentado en gran medida su incidencia. Algunos factores involucrados en este
cambio epidemiológico son:
 el aumento en la instalación de catéteres intravasculares, que favorece una
mayor incidencia de infecciones por Staphyloccoccus coagulasa (-) y otras
bacterias que colonizan la piel;

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 la toxicidad sobre la mucosa oral de quimioterapia en altas dosis y la
reactivación de infecciones por virus herpes simplex (VHS), que permiten la
traslocación del Streptococcus viridans;
 el uso de profilaxis de infecciones bacterianas con fluoroquinolonas, que se ha
relacionado a la disminución relativa de bacilos gramnegativos.
Pese a lo anterior, en Chile siguen siendo más prevalentes los episodios de NF
asociados a BGN (E.coli, P. aeruginosa, Enterobacter cloacae, K. Pneumoniae,
Stenotrophomona maltophilia) que a CGP (S. viridans, S. aureus y S. coagulasa (-)), en
una relación de 55% versus 45%, respectivamente.
2. Infecciones micóticas
El 95% de las infecciones fúngicas ocurren como infección secundaria en pacientes con
neutropenia prolongada y profunda, mientras que el 5% se describen como la infección
inicial. La mayoría de las infecciones fúngicas (80-90%) son causadas por Candida sp
(C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata, etc) y Aspergillus sp (A. fumigatus, A. flavus);
otros hongos emergentes como Fusarium, Pseudallescheria boydii, Scedosporium,
Rhizopus y Mucor representan el restante 10 a 20%. La frecuencia de infecciones por
Pneumocystis jiroveci varía según el tipo de cáncer. En leucemia linfoblástica aguda
(LLA) han sido reportadas frecuencias hasta 45%, dependiendo del tipo de
quimioterapia y del grado de control de la leucemia.
3. Infecciones virales:
Las infecciones virales más frecuentes son las reactivaciones de VHS y virus
varicelazoster (VVZ), especialmente en pacientes con cáncer hematológico post
quimioterapia o tratamiento corticoesteroidal. Se han descrito otros virus como
citomegalovirus (CMV) en la etiología de la NF, pero con un rol menor estos pacientes.
FISIOPATOLOGÍA:
La neutropenia febril se puede producir por dos grandes causas:
Granulopoyesis ineficaz Destrucción precoz de neutrófilos
 Inhibición de las células madres de la
línea mieloide: anemia aplásica y leucemias.
 Inhibición de la diferenciación de
precursores granulocíticos.
 Deficiencia en la granulopoyesis producida
como consecuencia de ciertas enfermedades.
 Exposición
a fármacos tóxicos: drogas
antineoplásicas.

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La literatura refiere el cuadro de neutropenia febril dentro del contexto de una neoplasia
no controlada o más frecuentemente dentro de una terapia antineoplásica, es por esto
que nos centraremos en explicar el mecanismo fisiopatológico involucrado en este tipo
de pacientes.
La integridad de la piel y de las mucosas es uno de los mecanismos primarios de
defensa del huésped. Tanto la quimioterapia como la radioterapia, junto con las
punciones venosas o instalación de catéteres venosos centrales, alteran esta barrera
permitiendo la colonización y eventual diseminación de gérmenes patógenos. Por otra
parte las células responsables de la respuesta inmune, neutrófilos, linfocitos y monocitos
son afectados cualitativa y cuantitativamente por la quimioterapia, lo que conduce a un
aumento de la susceptibilidad a las infecciones graves.
A continuación, una tabla con diferentes mecanismos de infección involucrados en este
tipo de pacientes (se recalca los más importantes):
EXPLORACIÓN CLÍNICA.
En el momento en que un paciente se encuentre con neutropenia y fiebre se considerará
siempre la etiología infecciosa.
En general los pacientes presentan fiebre sin un foco infeccioso aparente, es una de las
presentaciones más frecuentes, dada la escasa respuesta inflamatoria que tiene este tipo
de pacientes. Es así como la clínica es muchas veces inespecífica o inexistente.

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Se debe buscar:
- Infecciones en el torrente sanguíneo. Se solicitan hemocultivos. En pacientes con
Cateter Venoso Central (CVC) se piden hemocultivos periféricos y a centrales, a través
del dispositivo.
- Infecciones Pulmonares: Tener en cuenta el infiltrado pulmonar en la rx de tórax, si es
localizado o difuso, la presentación, si es precoz (etiología generalmente bacteriana
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, S. aureus, Klebsiella sp y P.
aeruginosa.) o tardía (Aspergillus sp), si es refractaria a tratamiento. (Legionella
pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium sp).
- Infecciones del Tracto Gastrointestinal:
 Compromiso de boca y faringe, donde la mucositis, es una manifestación
frecuente, puede ir desde un grado leve, donde la mucosa se encuentra
enrojecida hasta un grado severo en el cual pueden encontrarse ulceras, y mucho
dolor para deglutir.
 Esofagitis por Candida, VHS, CMV.
 Gstroenteritis. Diarreas, solicitar coprocultivos para buscar E. coli entero
patógena,Salmonella sp, Shigella sp, Campylobacter sp, Yersinia sp y toxinas de
Clostridium difficile A y B.
- Infecciones de piel y tejidos blandos, si hay nódulos descartar embolia séptica o
infección fúngica hematógena del tipo Candida sp, Aspergillus sp y Fusarium sp.
- Meningitis Bacteriana, compromiso del SNC como foco infeccioso es infrecuente.
EVALUACIÓN DE RIESGO
Hay factores que predicen que un episodio de Neutropenia Febril sea de alto o bajo
riesgo para cursar con una infección bacteriana invasora, para ello el consenso Chileno
del 2005 recomienda utilizar en adultos el índice MASCC (Multinational Association of
Supportive Care in Cancer):
Su interpretación es de la siguiente forma: pacientes de alto riesgo son aquellos con un

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puntaje igual o menor a 21 puntos, y pacientes con bajo riesgo son aquellos con más de
21 puntos.
La categorización en grupos de diferente riesgo ha permitido implementar estrategias de
manejo selectivo más conservadoras para los episodios de bajo riesgo.
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS:
La exploración de laboratorio de todo paciente con un episodio de NF está orientada a
tres propósitos:
 Evaluar su estado general,
 Detectar el(los) foco(s) infeccioso(s) y su probable etiología
 Medir parámetros útiles en la predicción de riesgo
Además, solicitar al momento de hospitalizar a todos los pacientes hemograma con
recuento de plaquetas, pruebas de función renal y hepática, proteína C reactiva
cuantitativa, radiografía de tórax, orina completa, cultivos de sangre y orina.
El estudio microbiológico regular deberá incluir la búsqueda de agentes infecciosos en
el torrente sanguíneo y orina. La exploración restante debe ser orientada según sea la
sospecha clínica de infección, hacia el tracto respiratorio, digestivo, sistema nervioso
central, senos paranasales, piel y tejidos blandos.
Recomendaciones:
Hemocultivos: Siempre deben solicitarse en la evaluación de un episodio de NF. En
pacientes sin CVC se recomienda la obtención de al menos dos hemocultivos por
venopunción “periféricos” a partir de sitios distintos, y espaciados por 30 minutos. En
pacientes portadores de CVC deben obtenerse tanto hemocultivos periféricos como a
través del dispositivo (“centrales”).
Estudio virológico: Las muestras de elección pueden ser el aspirado nasofaríngeo
(lactantes) o hisopado nasofaríngeo. El aspirado traqueal o el LBA son una buena
alternativa para la búsqueda de antígenos virales, en particular en pacientes en
ventilación mecánica. La inmunofluorescencia directa (IFD) o indirecta (IFI) y las
técnicas inmunoenzimáticas son las más ampliamente utilizadas, También puede se
pueden realizar cultivos den Shell Vial y utilizar técnica de PCR
Infecciones de piel y tejidos blandos: Recolección de secreción serohemática obtenida
mediante punción aspirativa por sobre la obtenida con tórula. Se debe realizar tinción de
Gram y Cultivos. Frente a la aparición de nódulos en pacientes con neutropenia y fiebre,
está indicado realizar inmediatamente biopsia de piel para estudio histológico y cultivo,
con la hipótesis de embolia séptica o infección fúngica hematógena.

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Infecciones del Sistema Nervioso Central: Se recomienda realizar punción lumbar, con
estudio citoquímico, tinción de Gram, detección de antígenos por método de látex,
cultivo corriente y Reacción de Polimerasa en Cadena. En aquellas ocasiones en que
existe trombopenia intensa (< 50.000/mm3), debe infundirse plaquetas antes de
proceder a la toma de muestra del LCR.
TRATAMIENTO
Tratamiento Antibiótico (ATB)
El tratamiento es de carácter empírico con uso obligado de ATB como pilar principal.
Existen numerosos esquemas antibióticos todos óptimos por igual, siendo lo más
importante en la NF el cubrir siempre P. aeruginosa.
Se debe entablar un esquema empírico según una categorización de los pacientes en
bajo o alto riesgo (índice de MASCC). Pacientes con bajo riesgo se recomienda manejo
ambulatorio, pero se debe considerar la hospitalización en pacientes con poco soporte
familiar, vivienda periférica y poco acceso a un servicio de salud de manera oportuna.
Los pacientes de alto riesgo siempre se deben hospitalizar para tratamiento endovenoso.
El esquema sugerido se muestra a continuación:
Respecto a las alternativas de terapia endovenosa en paciente de alto riesgo, se
establecen las siguientes recomendaciones:
 La elección del fármaco anti-Pseudomona se debe ajustar a la realidad de cada
centro hospitalario.

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 El uso de aminoglucósidos es una estrategia valida dependiendo de los patrones
de resistencia de los bacilos gram negativos en cada institución.
 Cubrir Staphylococcus sp desde un inicio en situaciones clínicas donde sea uno
de los agentes involucrados más probables (infección de catéter, material
protésico, foco cutáneo, articular u óseo). El uso de cloxacilina o vancomicina se
debe ajustar a los patrones de resistencia local.
Tratamiento Anti-fúngico
Existe una alta incidencia de Cándida y Aspergillus. Se debe considerar el uso de
antifúngico al presentar antecedentes de neutropenia febril >7 días.
1. Anfotericina B
2. Fluconazol
Tratamiento Antiviral
Se propone el uso de antivirales solo en aquellos pacientes con infección viral
comprobada y no de uso rutinario. Los principales tratamiento antivirales son:
1. Aciclovir: HVS, VVZ
2. Ganciclovir: CMV
3. Zanamivir: Virus Influenza
4. Ribavirina: VRS
Factor Estimulador de Colonias
Reducen la duración de la Neutropenia, la fiebre y la hospitalización, pero sin reducir la
mortalidad. No deben de utilizarse rutinariamente, si no ante:
 Infecciones Graves (tipo NAC)
 Hipotensión
 Disfunción Orgánica
 Pacientes en los que se espera neutropenia prolongada

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Duración de la terapia ATB
I. Afebril tras 3-5 días
 Ante foco evidente o hemocultivo positivo el tratamiento debe modificarse y
velar por ofrecer tratamiento específico, con cobertura de amplio espectro para
la bacteremia.
 Ante foco desconocido y hemocultivo negativo, se debe suspender el ATB al
cesar laneutropenia
 Al cesar la neutropenia y fiebre, se deben completar 7 días de tratamiento ATB
 Si cesa la fiebre, pero no la neutropenia, sacar ATB ante recuperación
hematológica
II. Fiebre Persistente >3 días
 Iniciar reevaluación clínica y con pruebas complementarias, que puedan indicar
cambio de ATB
 Considerar que la caída de la fiebre puede ocurrir al 5° día ante tratamiento
correcto
 Si la fiebre se mantiene más de 5 días:
a) Continuar tratamiento ATB habitual: ante reevaluación no novedosa
b) Cambiar o añadir ATB: ante reevaluación con empeoramiento clínico o
complicaciones (dolor abdominal por colitis, empeoramiento lesiones
mucosas, empeoramiento de lesiones alrededor de catéter, infiltrados
pulmonares, etc.). Se deben considerar criterios para adicionar
Vancomicina ante monoterapia o uso de 2 ATB.

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c) Añadir Antifúngico (anfotericina B): Considerar ante tratamiento ATB
inefectivo por 7 días.
Profilaxis
Lavado de Manos: Se trata de la medida más importante.
Quimioprofilaxis: La profilaxis antibacteriana y antifúngica no se recomiendan de rutina
salvo indicaciones precisas.
Antibióticas
Se recomienda profilaxis contra P. jiroveci frente a pacientes con leucemias mieloides
agudas y linfomas de células T. Usar cotrimoxazol en régimen diario o 3 veces a la
semana.
Antivirales
Se recomienda para pacientes con cáncer en contacto con varicela. Usar Aciclovir o
Inmunoglobulinas posterior a 96 horas de la exposición.
Antifúngicos
Se puede realizar:
 Profilaxis primaria (durante el episodio de neutropenia febril): se recomienda en
pacientes con:
1. NF de alto riesgo en los que se espera una neutropenia profunda
prolongada
2. Terapia corticoesteroidal prolongada
3. Mucositis intensa
4. Uso de antimicrobianos de amplio espectro por tiempo prolongado
5. Exposición a faenas de construcción.
 Profilaxis secundaria (durante la quimioterapia): si hubo una infección fúngica
invasora demostrada o probable en episodios previos de neutropenia febril.

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Bibliografía
• Protocolo terapéutico del paciente febril neutropénico. Revista Medicine 2005.
• Consenso Manejo racional del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre. Revista
Chilena de Infectología 2005.
• Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic
Patients with Cancer: 2010 Update by infectious diseases society of America.
• Etiología de episodios de neutropenia febril en pacientes adultos con cáncer
hematológico y de órganos sólidos en el Hospital Clínico Universidad Católica,
Santiago-Chile.
• Protocolos Cáncer del Adulto MINSAL 2008-2010. Tratamiento Hematología
Oncología.