Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida 28/09/2016 18:00h Casa del Corazón, Madrid http://entresto.secardiologia.es #entresto De la evidencia científica a las recomendaciones clínicas Dr. Josep Comín Colet, Hospital del Mar (Barcelona) @JosepComin

1. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Sacubitrilo/Valsartán (Entresto®)
Una nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
De la Evidencia Científica a las Recomendaciones Clínicas
Josep Comin Colet,
Jefe de la Sección de IC, Servicio de Cardiología, Hospital del Mar, Barcelona
Coordinador del Programa Integrado de IC del Área Integral de Salud Barcelona Litoral Mar
Director del Grupo de Investigación Biomédica de las Enfermedades del Corazón (GREC),
Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), Barcelona

2. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
¿En que momento y paciente
debemos considerar el uso de
Entresto?

3. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
ARNIs
ESC HF Guidelines 2016

4. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
FE reducida
Síntomas
Tto. Óptimo
Tolera i-SRAA
ESC HF Guidelines 2016

5. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
¿De qué dosis disponemos?

6. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
SACUBITRIL 24 mg
VALSARTAN 26 mg
SACUBITRIL 49 mg
VALSARTAN 51 mg
SACUBITRIL 97 mg
VALSARTAN 103 mg

7. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
PARADIGM-HF
2 weeks ~34 months (event-driven)
Enalapril 10 mg BID§
LCZ696 200 mg BID‡
LCZ696
200 mg BID‡
On top of standard HF therapy
(excluding ACEIs and ARBs)
Primary outcome: CV death or HF hospitalization
(event driven: 2,410 patients with primary events)
Testing tolerability to target doses
of enalapril and LCZ696
LCZ696
100 mg BID†
Enalapril
10 mg BID**
1–2 weeks 2–4 weeks
Single-blind run-in
period
Double-blind randomized treatment
period
McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013

8. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
PARADIGM-HF
2 weeks ~34 months (event-driven)
Enalapril 10 mg BID§
LCZ696 200 mg BID‡
LCZ696
200 mg BID‡
On top of standard HF therapy
(excluding ACEIs and ARBs)
Primary outcome: CV death or HF hospitalization
(event driven: 2,410 patients with primary events)
Testing tolerability to target doses
of enalapril and LCZ696
LCZ696
100 mg BID†
Enalapril
10 mg BID**
1–2 weeks 2–4 weeks
Single-blind run-in
period
Double-blind randomized treatment
period
McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013

9. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
“Entresto 50” “Entresto 100” “Entresto 200”

10. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
SACUBITRIL 24 mg
VALSARTAN 26 mg
SACUBITRIL 49 mg
VALSARTAN 51 mg
SACUBITRIL 97 mg
VALSARTAN 103 mg

11. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida

12. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
¿Dosis Inicial y Dosis Objetivo?

13. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
13

14. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
ESC HF Guidelines 2016

15. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Dosis inicial Dosis objetivo
ESC HF Guidelines 2016

16. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
PARADIGM-HF
2 weeks ~34 months (event-driven)
Enalapril 10 mg BID§
LCZ696 200 mg BID‡
LCZ696
200 mg BID‡
On top of standard HF therapy
(excluding ACEIs and ARBs)
Primary outcome: CV death or HF hospitalization
(event driven: 2,410 patients with primary events)
Testing tolerability to target doses
of enalapril and LCZ696
LCZ696
100 mg BID†
Enalapril
10 mg BID**
1–2 weeks 2–4 weeks
Single-blind run-in
period
Double-blind randomized treatment
period
McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013

17. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
PARADIGM-HF
2 weeks ~34 months (event-driven)
Enalapril 10 mg BID§
LCZ696 200 mg BID‡
LCZ696
200 mg BID‡
On top of standard HF therapy
(excluding ACEIs and ARBs)
Primary outcome: CV death or HF hospitalization
(event driven: 2,410 patients with primary events)
Testing tolerability to target doses
of enalapril and LCZ696
LCZ696
100 mg BID†
Enalapril
10 mg BID**
1–2 weeks 2–4 weeks
Double-blind randomized treatment
period
McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013
sustitución
titulación

18. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
¿Que aspectos tengo que tener
en cuenta al iniciarlo?

19. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Guidance…
ESC HF Guidelines 2016

20. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
20
SAEsinPARADIGM-HFstudy
• Fewer patients in the LCZ696 group than in the enalapril group stopped their study medication
because of an AE (10.7 vs 12.3%, p=0.03)
Event, n (%)
LCZ696
(n=4187)
Enalapril
(n=4212) p-value‡
Hypotension
Symptomatic 588 (14.0) 388 (9.2) <0.001
Symptomatic with SBP <90 mmHg 112 (2.7) 59 (1.4) <0.001
Elevated serum creatinine
≥2.5 mg/dL 139 (3.3) 188 (4.5) 0.007
≥3.0 mg/dL 63 (1.5) 83 (2.0) 0.10
Elevated serum potassium
>5.5 mmol/L 674 (16.1) 727 (17.3) 0.15
>6.0 mmol/L 181 (4.3) 236 (5.6) 0.007
Cough 474 (11.3) 601 (14.3) <0.001
Angioedema (adjudicated by a blinded expert committee)
No treatment or use of antihistamines only 10 (0.2) 5 (0.1) 0.19
Catecholamines or glucocorticoids without hospitalization 6 (0.1) 4 (0.1) 0.52
Hospitalized without airway compromise 3 (0.1) 1 (<0.1) 0.31
Airway compromise 0 0 ---
McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.

21. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
• TAs≥95 mmHgPresión Arterial
• eGRF≥30 mL/min/1,73m2Función Renal
• K+<5,4 mEq/LK+
• Condiciona dosis de inicio de Entresto
• Condiciona el período de “washout”IECA/ARA-II/Naïf
• Historia de AngioedemaContraindicaciones

22. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
¿Cómo iniciar y titular Entresto?

23. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
TITRATION
Open-label,
run-in period
LCZ696
50 mg BID
Screening
LCZ696
50 mg BID
LCZ696
100 mg BID
LCZ696
200 mg BID
RAMA TITULACIÓN RÁPIDA
LCZ696
100 mg BID
RAMA TITULACIÓN LENTA
Randomization 1:1
LCZ696
200 mg BID
3 weeks5 days 2 weeks 3 weeks 3 weeks
Senni M et al., Eur J Heart Fail 2016
DOSIS DE
INICIO TITULACIÓN

24. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Senni M et al., Eur J Heart Fail 2016
“A slower up-titration of LCZ696 enabled more patients who transitioned from
low ACEI/ARB dose, or treatment naive patients to achieve and maintain the target dose”

25. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Principios Básicos de la Titulación
Síntomas
• Monitorizar entre visitas de titulación
• Instruir al paciente como detectar y reportar si es preciso
• Evaluar en cada visita de titulación
TA
• Monitorizar entre visitas de titulación
• Instruir al paciente como detectar y reportar si es preciso
• Evaluar en cada visita de titulación
Función
Renal
• Monitorizar entre 7 y 14 días después de cada titulación
K+
• Monitorizar entre 7 y 14 días después de cada titulación

26. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Inicio y Titulación en paciente con IECAS
26

27. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Inicio y Titulación en paciente con ARA-II
27

28. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Inicio y Titulación en Situaciones Especiales
28
IECA /ARA-II
Naïf
eGRF 30-60
mL/min/1,73 m2
I Hepática
Child-Pugh B

29. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Dose (LCZ696 vs enalapril) Events
(N)
Hazard ratio (95% CI)
200 mg bid vs 10 mg bid 1262 0.79 (0.71–0.88); P<0.001
100-200 mg bid vs 5–10 mg
bid
541 0.80 (0.67–0.94); P=0.008
<100 mg bid vs <5 mg bid 225 0.76 (0.58–0.99); P=0.043
1.000.80
Favors LCZ696 Favors enalapril
Hazard ratio
Vardeny O, et al . J Card Fail. 2015; 21(8):S9–S10
PARADIGM: objetivo primario según dosis alcanzada

30. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Dose (LCZ696 vs enalapril) Events
(N)
Hazard ratio (95% CI)
200 mg bid vs 10 mg bid 1262 0.79 (0.71–0.88); P<0.001
100-200 mg bid vs 5–10 mg
bid
541 0.80 (0.67–0.94); P=0.008
<100 mg bid vs <5 mg bid 225 0.76 (0.58–0.99); P=0.043
1.000.80
Favors LCZ696 Favors enalapril
Hazard ratio
Vardeny O, et al . J Card Fail. 2015; 21(8):S9–S10
PARADIGM: objetivo primario según dosis alcanzada

31. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
¿Cómo actuar en caso de
problemas?

32. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Resolución de Problemas
HipoTA
TAs<95mmHg
Síntomas
• Evaluar estado volémico del paciente
• Reducir diuréticos sobretodo si contracción del volumen circulante
• Reducir otros hipotensores
• Reducir /Interrumpir Entresto
• Re-evaluar después de cada intervención
I Renal
⇩ 35% eGFR
• Evaluar estado volémico del paciente
• Reducir diuréticos sobretodo si contracción del volumen circulante
• Reducir otros fármacos nefrotóxicos
• Reducir /Interrumpir Entresto
• Re-evaluar después de cada intervención
Hiper-K+
K+>5,5
• Retirar suplementos de K+ o diuréticos ahorradores de K+
• Reducir /Interrumpir Entresto
• Considerar fármacos antagonistas del K+
• Re-evaluar después de cada intervención

33. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Mensajes CLAVE
#1 #2 #3
FE reducida
Síntomas
Tto. Óptimo
Tolera i-SRAA
¿A QUIÉN? ¿CÓMO? ¿QUÉ?
TA
eGFR
K+
97/103
49/51
24/26

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Gracias

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Backup

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SACUBITRIL 24 mg
VALSARTAN 26 mg
SACUBITRIL 49 mg
VALSARTAN 51 mg
SACUBITRIL 97 mg
VALSARTAN 103 mg
Valsartán 40 mgEquivale a Valsartán 80 mg Valsartán 160 mg

37. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Equivalencias
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38. Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
Ajustes por IRC o IHC
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