Carvedilol en Pacientes con Cirrosis Hepática
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Carvedilol en Pacientes con Cirrosis Hepática
- 1. El carvedilol se asocia con una mejor supervivencia en pacientes con cirrosis: un estudio de seguimiento a largo plazo Edwin Daniel Maldonado Domínguez
- 2. • Articulo original • Publicado en: Alimentary Pharmacology & Therapeutics • Publicación: Noviembre 2020 • Factor de Impacto: 8.1 • Hannah R. McDowell: Investigadora con maestría en Biotecnología de la escuela de ingeniería McCormick de Northwestern con una licenciatura en Biología y Química Molecular.
- 3. Introducción Profilaxis primaria de hemorragia por várices es con betabloqueantes no selectivos o ligadura con bandas de várices Tratamiento estándar para los pacientes con cirrosis e hipertensión portal La evidencia sugiere que ambos son igualmente eficaces para prevenir la primera hemorragia en várices grado II o III de alto riesgo
- 4. Betabloqueador de elección en el tratamiento de hipertensión portal Debido a su acción antagonista β1 y β2 junto con la actividad antagonista del receptor α1 Su actividad antagonista β no selectiva conduce a una reducción del gasto cardíaco, vasoconstricción esplácnica y reducción del flujo de entrada portal Su actividad antagonista del receptor α1 disminuye la resistencia vascular hepática Carvedilol
- 5. Se busca un objetivo de <12 mmHg en el gradiente de presión hepatovenosa Se utiliza como marcador sustituto de la presión portal y respuesta del bloqueo beta De esta manera se previene el sangrado y otras complicaciones El Carvedilol es superior a Propranolol o Nadolol
- 6. Se llevó a cabo un estudio de seguimiento a largo plazo para evaluar si en general la mortalidad y las tasas de descompensación difirieron en una cohorte de pacientes aleatorizados a Carvedilol o ligadura con banda de várices para la profilaxis primaria de la hemorragia por varices.
- 7. Objetivo Evaluar la mortalidad en una cohorte de pacientes previamente asignados al azar a carvedilol o ligadura de várices esofágicas
- 8. Método • Análisis retrospectivo de 152 pacientes reclutados • Ensayo controlado aleatorio multicéntrico • Entre el 7 de abril de 2000 y el 24 de junio de 2006 • Evaluar la eficacia de ligadura versus Carvedilol en la prevención de la primera hemorragia varicosa. • Registros electrónicos para realizar un seguimiento con el resultado primario de mortalidad por todas las causas
- 9. •Presencia de cirrosis y varices esofágicas grado II o mayor sin sangrado previo de varices. Criterios de inclusión
- 10. Criterios de exclusión Edad < 18 o > 75 años Embarazadas, lactantes Alergia a Carvedilol Malignidad o enfermedad sistémica grave Enfermedad psiquiátrica PAM media de 55 mmHg o pulso de 50 lpm
- 11. • Mortalidad por todas las causas • Incluyen la mortalidad relacionada con el hígado, la supervivencia sin trasplante y el tiempo transcurrido hasta la descompensación (ascitis, encefalopatía o sangrado por varices). Resultado primario Resultado secundario
- 12. •Se realizó con SPSS versión 23 (IBM Inc). •Resultados se presentan como medias con desviaciones estándar para variables continuas y frecuencias para variables categóricas •Las variables paramétricas se compararon mediante la prueba T y las variables categóricas se compararon mediante chi-cuadrado •Una P<0.05 se consideró estadísticamente significativa Análisis estadístico
- 13. Resultados Total de 152 pacientes asignados al azar 77 en el grupo de Carvedilol 75 en el grupo de ligadura Etiología de la enfermedad hepática: alcohol en el 73% No diferencias significativas en las características de la enfermedad
- 14. Características de la población de ambos grupos
- 15. Durante el período de seguimiento: Se observaron tasas similares de trasplante de hígado, inserción de derivación portosistémica intrahepática transvascular y desarrollo de carcinoma hepatocelular Más pacientes en el grupo de Carvedilol tuvieron que someterse a ligadura que viceversa (32 vs 16%) (chi cuadrado P= 0.02) La causa del cambio de terapia fue hemorragia por várices en el 54% Para fines de análisis se mantuvieron en el grupo de Carvedilol
- 16. Causas por las que los pacientes cambiaron de tratamiento:
- 17. Mortalidad por todas las causas (análisis por intención de tratar) Se encontró diferencia estadísticamente significativa en los 2 grupos Grupo Carvedilol: supervivencia mejor con mediana de supervivencia de 7.8 años Grupo con ligadura: mediana de supervivencia de 4.2 años (P = 0.03 razón de riesgo = 0.66, IC 95% 0.45 – 0.96) La curva es similar en el primer año, luego es diferente
- 18. Mortalidad por todas las causas (análisis por intención de tratar)
- 19. Mortalidad por todas las causas
- 20. Mortalidad por todas las causas (análisis de protocolo) Durante el estudio 37 pacientes se “cruzaron” de tratamiento Por lo tanto, se llevó a cabo análisis adicional En este análisis los pacientes que cruzaron fueron excluidos Esto dio resultados diferentes • Mediana de supervivencia de grupo Carvedilol: 8.7 años • Mediana de supervivencia de grupo de ligadura: 4.1 años (P = 0,03, razón de riesgo = 0,62, IC del 95% = 0,40-0,96).
- 21. Mortalidad por todas las causas por protocolo
- 22. Muerte y mortalidad relacionada con el hígado Se analizó mortalidad relacionada con el hígado para ver si podría explicar las diferencias observadas en la supervivencia Aunque hubo tendencia a mejorar la mortalidad relacionada con el hígado con Carvedilol, no fue estadísticamente significativo (P = 0.17)
- 24. Descompensación de enfermedad hepática (ascitis, hemorragia por varices y encefalopatía) Tendencia hacia un tiempo más prolongado hasta primera descompensación en grupo de Carvedilol El grupo de ligadura tuvo más tiempo hasta la primera hemorragia varicosa Excluyendo los pacientes descompensados, hubo mayor tiempo hasta primera descompensación y ascitis en grupo Carvedilol
- 26. Discusión Se demostró que el uso de Carvedilol se asocia con supervivencia significativamente mejor en cohorte de pacientes con cirrosis hepática Tanto en análisis por intención de tratar como análisis por protocolo donde los pacientes que cambiaron de tratamiento fueron excluidos Cuando se examinaron la mortalidad relacionada con el hígado y supervivencia sin trasplante se perdió esta importancia
- 27. Se sugiere que los fármacos para reducir presión portar tienen efectos ventajosos en reducir complicaciones Complicaciones: ascitis, peritonitis bacteriana espontánea y encefalopatía El Carvedilol reduce la congestión gastrointestinal y, por lo tanto, la permeabilidad intestinal con menor riesgo de ascitis y PBE
- 28. Otros efectos de Carvedilol: Propiedades antifibróticas y antiinflamatorias Aumenta sensibilidad a insulina, reduce hemoglobina glucosilada Aumenta supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca e infarto
- 29. El beneficio de supervivencia se hace evidente después de 2-3 años de tratamiento La mayoría de muertes tempranas ocurrieron en pacientes con cirrosis Child B o C
- 30. Limitaciones del estudio: Al ser un estudio retrospectivo, no se puede evaluar completamente el cumplimiento de la terapia farmacológica Debido a la naturaleza del progreso logrado en el mantenimiento de registros electrónicos durante las últimas dos décadas, hubo algunas muertes tempranas para las cuales no se pudo recuperar información completa y detallada para su análisis
- 31. Conclusiones: • Mayor supervivencia en pacientes que emplean Carvedilol vs. Ligadura de várices • Mayor tiempo hasta primera descompensación • El uso de Carvedilol tiene mayores beneficios en pacientes con enfermedad cardiovascular
Notas del editor
- La profilaxis primaria de la hemorragia por várices con betabloqueantes no selectivos (BNSN) o ligadura con bandas de várices (VBL) es ahora un tratamiento estándar para los pacientes con cirrosis e hipertensión portal. La evidencia actual sugiere que los NSBB y VBL son igualmente eficaces para prevenir la primera hemorragia por várices en pacientes con várices de grado II o III de alto riesgo, mientras que la ligadura con bandas tiene una ventaja en la profilaxis secundaria para la prevención del resangrado, aunque quizás no para la supervivencia. 1-3
- El carvedilol se ha convertido en el bloqueador beta de elección en el tratamiento de la hipertensión portal debido a su doble antagonista β1 y β2 junto con la actividad antagonista del receptor α1. Su actividad antagonista β no selectiva conduce a una reducción del gasto cardíaco, vasoconstricción esplácnica y reducción del flujo de entrada portal, mientras que su actividad antagonista del receptor α1 disminuye la resistencia vascular hepática. La combinación de estos efectos terapéuticos ha demostrado ser particularmente ventajosa para reducir la hipertensión portal y sus complicaciones asociadas.4-7
- El gradiente de presión hepatovenosa se ha utilizado como marcador sustituto de la presión portal y la respuesta al bloqueo beta no selectivo, con un objetivo óptimo <12 mm Hg para la prevención primaria del sangrado por varices y otras complicaciones asociadas con la hipertensión portal. Estudios previos han demostrado que el carvedilol es superior a otros betabloqueantes utilizados anteriormente, como el propranolol y el nadalol, en la consecución de este objetivo8-10. También se ha demostrado que el carvedilol puede conseguir esta reducción de la presión portal en pacientes que no responden. a la terapia con propranolol.11 Existe un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que el bloqueo beta no selectivo puede reducir la mortalidad y prevenir la descompensación en pacientes con cirrosis hepática e hipertensión portal. Los primeros datos de Lo et al12 sugirieron una ventaja de supervivencia de la terapia de combinación con nadalol y nitrato en comparación con VBL. A pesar de cierta controversia, 13,14 datos más recientes han sugerido que los BNSB también pueden ser ventajosos para prevenir la descompensación con ascitis, peritonitis bacteriana espontánea y otras infecciones bacterianas15. presión y por lo tanto reducir la congestión intestinal, por lo tanto, mejorar la motilidad intestinal y reducir la incidencia de sobrecrecimiento bacteriano.16 Dado este creciente cuerpo de evidencia que sugiere múltiples beneficios de los NSBB, particularmente carvedilol,
- llevamos a cabo un estudio de seguimiento a largo plazo para evaluar si en general la mortalidad, así como la mortalidad relacionada con el hígado y las tasas de descompensación, difirieron en una cohorte de pacientes aleatorizados a carvedilol o VBL para la profilaxis primaria de la hemorragia por varices.
- Evaluar la mortalidad en una cohorte de pacientes previamente asignados al azar a carvedilol o VBL.
- Analizamos retrospectivamente 152 pacientes reclutados en un ensayo controlado aleatorio multicéntrico entre el 7 de abril de 2000 y el 24 de junio de 2006 diseñado para evaluar la eficacia de VBL versus carvedilol en la prevención de la primera hemorragia varicosa. Utilizamos registros electrónicos para realizar un seguimiento a largo plazo (hasta 20 años) con el resultado primario de mortalidad por todas las causas y los puntos finales secundarios de mortalidad relacionada con el hígado y eventos de descompensación (ascitis, encefalopatía, hemorragia por varices).
- Los criterios de inclusión de la cohorte original fueron la presencia de cirrosis y varices esofágicas grado II o mayor sin sangrado previo de varices.
- Los criterios de exclusión fueron los siguientes: edad <18 o> 75 años; pacientes embarazadas o lactantes; pacientes en edad fértil que no toman anticoncepción; alergia al carvedilol; ya con betabloqueantes o nitratos; presencia de malignidad que afecta significativamente la supervivencia; presencia de enfermedad sistémica grave (cardiorrespiratoria, sepsis activa) enfermedad psiquiátrica o dificultad de aprendizaje que impedirá el otorgamiento del consentimiento informado; presencia de enfermedad obstructiva de las vías respiratorias; presión arterial media de 55 mm Hg o pulso de 50 latidos por minuto al inicio del estudio y trombosis de la vena porta
- Los estadísticos descriptivos se presentan como medias con desviaciones estándar para variables continuas y frecuencias con porcentajes para variables categóricas. Las variables paramétricas continuas se compararon mediante la prueba T y las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado. Los resultados primarios y secundarios se evaluaron mediante el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y las comparaciones se realizaron mediante la prueba de rango logarítmico. Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para calcular la razón de riesgo. El resultado primario se analizó por intención de tratar. Los pacientes fueron censurados en el último seguimiento clínico o fallecimiento. Después de los resultados, se llevó a cabo un análisis por protocolo separado en el que los pacientes que cruzaron fueron completamente excluidos del análisis en lugar de ser censurados en el cruce para probar la solidez de los hallazgos. Para la mortalidad relacionada con el hígado, los pacientes fueron censurados en el último seguimiento clínico o muerte no relacionada con el hígado. Para los resultados secundarios, se realizó un análisis similar con los pacientes censurados en el punto de descompensación relevante, último seguimiento clínico o muerte. Una P <0,05 se consideró estadísticamente significativa.
- 1204 / 5000 Resultados de traducción Un total de 152 pacientes fueron asignados al azar para ingresar al ensayo, 77 en el grupo de carvedilol y 75 en el grupo de VBL. Los datos de mortalidad estaban disponibles para 146 pacientes (96%) y los datos de seguimiento estaban disponibles para 135 pacientes (89%). Las características basales y los eventos de seguimiento se resumen en la Tabla 1. La etiología de la enfermedad hepática estuvo predominantemente relacionada con el alcohol (73%). No hubo diferencias significativas en las características basales de la población.
- Durante el período de seguimiento, se observaron tasas similares de trasplante de hígado, inserción de derivación portosistémica intrahepática transyugular y desarrollo de carcinoma hepatocelular en cada grupo. Más pacientes en el brazo de carvedilol cruzaron (32% vs 16%) y recibieron VBL durante su seguimiento que viceversa (chi-cuadrado P = 0.02). Las razones del cruce se enumeran en la Tabla 2. La mayoría de los pacientes tratados originalmente con carvedilol que procedieron a VBL lo hicieron debido al desarrollo de hemorragia por varices (54%); para los fines del análisis, esta cohorte permaneció incluida en el grupo de carvedilol después de su hemorragia evento. La mayoría de los pacientes que cambiaron de ligadura con bandas a carvedilol lo hicieron debido a intolerancia al programa de bandas (64%)
- Mortalidad por todas las causas (análisis por intención de tratar)Los resultados se resumen en la Tabla 3. Se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en la mortalidad por todas las causas (Figura 1). Los pacientes del grupo de carvedilol tuvieron una supervivencia significativamente mejor con una mediana de supervivencia de 7,8 años en comparación con los pacientes del grupo de VBL con una mediana de supervivencia de 4,2 años (P = 0,03, razón de riesgo = 0,66, IC del 95%: 0,45 a 0,96). Es de destacar que la curva de supervivencia inicial es similar hasta el año 3. A partir de entonces, las curvas divergen y los pacientes del grupo de carvedilol sobreviven más tiempo.
- Mortalidad por todas las causas (análisis por intención de tratar)Los resultados se resumen en la Tabla 3. Se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en la mortalidad por todas las causas (Figura 1). Los pacientes del grupo de carvedilol tuvieron una supervivencia significativamente mejor con una mediana de supervivencia de 7,8 años en comparación con los pacientes del grupo de VBL con una mediana de supervivencia de 4,2 años (P = 0,03, razón de riesgo = 0,66, IC del 95%: 0,45 a 0,96). Es de destacar que la curva de supervivencia inicial es similar hasta el año 3. A partir de entonces, las curvas divergen y los pacientes del grupo de carvedilol sobreviven más tiempo.
- Mortalidad por todas las causas (análisis por intención de tratar)Los resultados se resumen en la Tabla 3. Se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en la mortalidad por todas las causas (Figura 1). Los pacientes del grupo de carvedilol tuvieron una supervivencia significativamente mejor con una mediana de supervivencia de 7,8 años en comparación con los pacientes del grupo de VBL con una mediana de supervivencia de 4,2 años (P = 0,03, razón de riesgo = 0,66, IC del 95%: 0,45 a 0,96). Es de destacar que la curva de supervivencia inicial es similar hasta el año 3. A partir de entonces, las curvas divergen y los pacientes del grupo de carvedilol sobreviven más tiempo.
- Mortalidad por todas las causas (análisis por protocolo)Durante este período de seguimiento prolongado, 37 pacientes se cruzaron y recibieron el otro brazo de tratamiento. Por lo tanto, se llevó a cabo un análisis adicional en el que los pacientes que cruzaron fueron completamente excluidos (Figura 2). Esto mostró una mediana de supervivencia de 8,7 años frente a 4,1 años en el grupo de carvedilol en comparación con el grupo de VBL respectivamente (P = 0,03, razón de riesgo = 0,62, IC del 95% = 0,40-0,96). Nuevamente, se observó un patrón similar con las curvas de supervivencia divergentes alrededor del año 3
- Causas de muerte y mortalidad relacionada con el hígadoSe analizó la mortalidad relacionada con el hígado para ver si podía explicar las diferencias observadas en la supervivencia (Figura 3). Aunque hubo una tendencia a mejorar la mortalidad relacionada con el hígado con carvedilol, esto no fue estadísticamente significativo (P = 0,17). Las causas de muerte para ambos grupos se resumen en la Tabla 4.
- Causas de muerte y mortalidad relacionada con el hígadoSe analizó la mortalidad relacionada con el hígado para ver si podía explicar las diferencias observadas en la supervivencia (Figura 3). Aunque hubo una tendencia a mejorar la mortalidad relacionada con el hígado con carvedilol, esto no fue estadísticamente significativo (P = 0,17). Las causas de muerte para ambos grupos se resumen en la Tabla 4.
- Descompensación de enfermedad hepática (ascitis, hemorragia por varices y encefalopatía) Los pacientes no tuvieron tiempos significativamente diferentes hasta la primera descompensación, el primer desarrollo de ascitis, hemorragia por varices o encefalopatía desde el momento de la asignación al azar (Figura 4). Hubo una tendencia hacia un tiempo más prolongado hasta la primera descompensación, encefalopatía y ascitis en el grupo de carvedilol, mientras que el grupo de ligadura con bandas tuvo más tiempo hasta la primera hemorragia varicosa después de la inclusión. De manera similar, cuando excluimos de este análisis a los pacientes descompensados en la asignación al azar, los resultados se mantuvieron similares con una tendencia a un mayor tiempo hasta la primera descompensación y ascitis en los tratados con carvedilol, pero no se encontraron diferencias significativas (ver Información de apoyo).
- Descompensación de enfermedad hepática (ascitis, hemorragia por varices y encefalopatía) Los pacientes no tuvieron tiempos significativamente diferentes hasta la primera descompensación, el primer desarrollo de ascitis, hemorragia por varices o encefalopatía desde el momento de la asignación al azar (Figura 4). Hubo una tendencia hacia un tiempo más prolongado hasta la primera descompensación, encefalopatía y ascitis en el grupo de carvedilol, mientras que el grupo de ligadura con bandas tuvo más tiempo hasta la primera hemorragia varicosa después de la inclusión. De manera similar, cuando excluimos de este análisis a los pacientes descompensados en la asignación al azar, los resultados se mantuvieron similares con una tendencia a un mayor tiempo hasta la primera descompensación y ascitis en los tratados con carvedilol, pero no se encontraron diferencias significativas (ver Información de apoyo).
- DISCUSIÓN En este estudio multicéntrico de seguimiento a largo plazo, hemos demostrado que el uso de carvedilol se asocia con una supervivencia significativamente mejor en una cohorte de pacientes con cirrosis hepática. Hasta donde sabemos, estos datos representan el período de seguimiento observacional más largo para una cohorte de pacientes asignados al azar a la profilaxis primaria con VBL o carvedilol. Demostramos un beneficio de supervivencia significativo en aquellos tratados con carvedilol tanto en el análisis por intención de tratar (Figura 1) como en el análisis por protocolo (Figura 2) donde los pacientes que cruzaron entre las modalidades de tratamiento fueron completamente excluidos. Cuando se examinaron la mortalidad relacionada con el hígado (Figura 3) y la supervivencia sin trasplante (ver Información de apoyo), se perdió esta importancia.
- Existe un conjunto de pruebas en evolución que sugiere que los métodos farmacológicos para reducir la presión portal tienen efectos ventajosos en la reducción de las tasas de complicaciones asociadas con la hipertensión portal, como el desarrollo de ascitis, peritonitis bacteriana espontánea y encefalopatía hepática. Si bien nuestros datos no llegan a demostrar una reducción significativa en la mortalidad o los eventos de descompensación relacionados con el hígado, sí muestran un beneficio de supervivencia general para los tratados con carvedilol. Estos hallazgos se suman a un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que el carvedilol es un complemento farmacológico ventajoso en pacientes con cirrosis e hipertensión portal. Los efectos postulados del carvedilol incluyen una reducción de la congestión gastrointestinal y, por tanto, de la permeabilidad intestinal y, por consiguiente, una menor translocación bacteriana que conduce a una menor incidencia de ascitis y peritonitis bacteriana espontánea. Se cree que estos efectos son independientes del efecto del carvedilol sobre la presión portal.6,16 En conjunto, nuestros datos plantean la cuestión de si los beneficios del carvedilol pueden ejercerse sobre una base más sistémica, en lugar de únicamente sobre la presión portal, dado el beneficio de supervivencia discrepante por todas las causas.
- El mecanismo exacto por el cual se infiere esta ventaja de supervivencia no está claro, sin embargo, se han ofrecido varias hipótesis anteriormente, incluidas las propiedades antioxidantes, antifibróticas y antiinflamatorias del carvedilol, todas las cuales se han demostrado en estudios con animales. 20 Otros estudios han demostrado que los BSNB, y en particular el carvedilol, aumentan la sensibilidad a la insulina, reducen los niveles de hemoglobina glicosilada y ralentizan la progresión a microalbuminemia.19 Un gran metanálisis ha confirmado que el carvedilol se asocia positivamente con una reducción de la mortalidad por todas las causas en comparación con con betabloqueantes cardio-selectivos en pacientes con insuficiencia cardíaca e infarto agudo de miocardio.21 Otro gran ensayo controlado aleatorizado mostró que el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca grave redujo el riesgo combinado de muerte u hospitalización por una causa cardiovascular en un 26% .22 Los autores también encontraron que los pacientes tratados con carvedilol tenían menos probabilidades que los tratados con el placebo para experimentar un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, muerte súbita, shock cardiogénico o taquicardia ventricular. El eje hígado-corazón está bien reconocido, con un mayor riesgo cardiovascular asociado con el diagnóstico subyacente de enfermedad de hígado graso, tanto secundaria al alcohol como al síndrome metabólico23.
- Dado que la etiología de la enfermedad hepática en la mayoría de nuestra cohorte de pacientes es el alcohol, Puede ser que el impacto cardiovascular del carvedilol contribuya a unos resultados de supervivencia tan favorables. Vale la pena señalar que con la carga etiológica creciente de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, el carvedilol puede proporcionar un beneficio aún mayor.24 Es interesante señalar que el beneficio de supervivencia del carvedilol se hace evidente solo después de 2-3 años de tratamiento. El ensayo original solo mostró 24 meses de datos de seguimiento, por lo tanto, este importante beneficio de supervivencia del carvedilol no se identificó inicialmente.17 La mayoría de las muertes tempranas ocurrieron en pacientes con cirrosis de clase B y C de Childs-Pugh. Es probable que se requiera un ensayo controlado aleatorio más sólido para determinar por completo el impacto del carvedilol en los eventos de supervivencia y descompensación en pacientes con disfunción hepática de diversa gravedad, como lo demuestra la puntuación de Childs-Pugh.
- Hay algunas limitaciones clave de nuestro estudio que deben tenerse en cuenta. La naturaleza de este estudio es un seguimiento a largo plazo de los resultados para una cohorte bien definida de pacientes previamente inscritos en un ensayo controlado aleatorio, en lugar de una extensión del ensayo original. Por esta razón, los criterios de valoración primarios y secundarios difieren. En los 20 años transcurridos ha habido un mayor reconocimiento de los posibles beneficios terapéuticos del carvedilol, y una apreciación de que estos beneficios pueden no estar directamente relacionados con el sangrado por varices, por lo que optamos por utilizar la mortalidad como nuestro criterio de valoración principal. Dado que el estudio original tenía el poder estadístico de la primera hemorragia varicosa como criterio de valoración principal, existe la posibilidad de que nuestros datos no tengan el poder estadístico suficiente para nuestro criterio de valoración principal de mortalidad debido a su naturaleza retrospectiva. A pesar de la posible falta de potencia, los datos aún demostraron un mayor beneficio de supervivencia asociado con carvedilol, lo que indica que existe una gran probabilidad de una señal positiva. Serían útiles más estudios prospectivos para confirmar los hallazgos, sin embargo, se debe considerar la viabilidad de realizar estudios de seguimiento de 20 años. En segundo lugar, debido a la naturaleza de este estudio retrospectivo, no podemos evaluar completamente el cumplimiento de la terapia farmacológica. Los pacientes reclutados para el ensayo original se sometieron a un seguimiento regular a la semana 1, 6 semanas y 3-6 mensualmente durante un período de 2 años (o hasta que se perdieron durante el seguimiento o se alcanzó el criterio de valoración principal); a partir de entonces, el seguimiento continuó según estándar de atención con revisión clínica semestral y detección de carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, realizamos un análisis por intención de tratar para mitigar esta limitación. Otro punto que debe tenerse en cuenta es que este conjunto de datos del mundo real aún logró demostrar un beneficio de supervivencia a favor del carvedilol, incluso si los pacientes no cumplían por completo. Además, la recopilación de datos se llevó a cabo mediante una auditoría retrospectiva de notas electrónicas. Debido a la naturaleza del progreso logrado en el mantenimiento de registros electrónicos durante las últimas dos décadas, hubo algunas muertes tempranas para las cuales no pudimos recuperar información completa y detallada para su análisis. Para concluir, nuestro conjunto de datos a largo plazo del mundo real demuestra que los pacientes que toman carvedilol tienen una supervivencia significativamente mejor en comparación con los pacientes tratados con VBL a pesar de las posibles limitaciones, incluida la falta de cumplimiento. Esperamos que estos hallazgos de seguimiento a largo plazo ayuden a informar la toma de decisiones en la comunidad de gastroenterología en general, particularmente a la luz de la pandemia mundial actual. Además, se requieren estudios preferiblemente prospectivos para confirmar estos importantesrecomendaciones.