Responde a gran variedad de antígenos de forma específica.
Dado el papel central de los linfocitos T en la regulación de la respuesta inmunitaria, la mayor parte de los agentes empleados están dirigidos contra estas células.
3. RESPUESTA INMUNE
Misión: Reconocer a los elementos extraños al
organismo para posteriormente eliminarlos
INMUNIDAD INNATA:
Actúa
desde que el agente extraños traspasa la barrera
mucocutánea (fagocitos, NK)
INMUNIDAD ADQUIRIDA:
Genera receptores antigénicos distintos con un alto
grado de variabilidad
FUNCIONAN DE MANERA SINÉRGICA Y COORDINADA
5. RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
Responden
a gran variedad de antígenos
de forma específica
Discrimina
entre moléculas propias y
extrañas
Conserva memoria inmunológica de los
antígenos que ha reconocido.
6. ELEMENTOS CELULARES DE LA
RESPUESTA INMUNITARIA
CÉLULAS ESPECÍFICAS DEL ANTÍGENO
o Linfocitos T: Son los mediadores de la inmunidad celular
Linfocitos T-CD8 o citolíticos
Linfocitos T-CD4 o cooperadores, productores de
citoquinas
-Linfocitos B: Son los mediadores de la inmunidad
humoral, mediante la producción de anticuerpos. Poseen
receptores para el antígeno: inmunoglobulinas de
superficie.
7. ELEMENTOS CELULARES DE LA RESPUESTA
INMUNITARIA
Células no específicas del antígeno:!
Células NK (citotóxicas naturales o natural
killer): tienen funciones citolíticas.
Sistema monocito-macrófago: tienen funciones
fagocíticas.
Células dendríticas (células de Langerhans):
presentadoras de antígenos a los linfocitos TCD4.
Leucocitos
polimorfonucleares
(neutrófilos,
eosinófilos y basófilos): tienen funciones
fagocíticas.
8. FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
Dado el papel central de los linfocitos T en la regulación
de la respuesta inmunitaria, la mayor parte de los
agentes empleados están dirigidos contra estas células.
Indicaciones terapéuticas
Enfermedades autoinmunes.
Artritis reumatoide, lupus eritematoso, esclerosis múltiple,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades
hematológicas autoinmunes, psoriasis.
Trasplante de órganos.
La introducción de la ciclosporina en los años ochenta
representó un cambio sustancial que permitió la actual
expansión de los programas de trasplante.
10. FÁRMACOS QUE SE FIJAN A LAS PROTEÍNAS
INTRACELULARES INMUNOFILINAS
Ciclofilina
para la ciclosporina A
FKBP (FK binding protein) para tacrólimo,
sirólimo (rapamicina) y everólimo
La unión del fármaco con su inmunofilina crea un
complejo que interacciona con su respectiva
diana molecular:
Calcineurina para ciclosporina A y tacrólimo.
mTOR (mammalian target of rapamycin) para
sirólimo y everólimo
11. INHIBIDORES DE CALCINEURINA
Ciclosporina A (CyA)
(Tolypocladium inflatum)
Péptido cíclico de 11 aa
Uso desde 1983
Estructura muy lipofílica
Penetra el los linfocitos T
Soluble en solventes orgánicos y lípidos
12. CICLOSPORINA: MECANISMO DE ACCIÓN
Fijación a inmunofilinas citoplasmáticas de
linfocitos competentes (tras unión con MHC)
13. CICLOSPORINA A FARMACOCINÉTICA
Administración:
Intravenosa
Oral como microemulsión
Absorción variable e incompleta (interferida por la
alimentación). t1/2 18 h
Biodisponibilidad: 20 - 50%
En sangre periférica:
40-60% unida a hematíes
10% a leucocitos
lipoproteínas
Metabolismo hepático a nivel del citocromo P-450 3A4
Excreción biliar; existe recirculación enterohepática y
menos del 10% se elimina por la orina
15. FIJADORES DE PROTEÍNAS CITOSÓLICAS
Tacrolimus (FK506)
(Streptomyces tsukuabensis)
Macrólido
10-100 veces más potente que ciclosporina
Usado desde 1994
Estructura muy lipofílica
Insoluble en agua
17. FARMACOCINÉTICA
Administración por vía intravenosa u oral
Absorción variable e irregular, dependiente de
alimentos
En sangre, el 24% va unido a proteínas (albúmina y
GA1a). Alto grado de unión a eritrocitos
Atraviesa la barrera placentaria y se elimina con la
leche materna
Metabolismo hepático a nivel del citocromo P-450
3A4 y también en los microsomas del intestino
delgado. Se han identificado 9 metabolitos de
tacrolimus distintos
Excreción biliar
19. CICLOSPORINA Y TACROLIMUS: ASPECTOS
FARMACOCINÉTICOS
Administración oral (i.v.)
Absorción: gran variabilidad interindividual
(sustratos de glicoproteína P g.i.)
Amplia distribución a tejidos
Paso de BHE y placenta
Distribución entre células sanguíneas y plasma 99%
unión a proteínas (lipoproteínas: ciclosporina /
albúmina, a-glucoproteína: tacrolimus)
Biodisponibilidad limitada: primer paso por CYP3A4
Intenso metabolismo: metabolitos activos
enfermedad hepática!
Excreción biliar!
20. CICLOSPORINA Y TACROLIMUS: EFECTOS
ADVERSOS
No son mielodepresores, ni retrasan el crecimiento óseo,
pero:
Nefrotoxicidad (dependiente de dosis) 25-40%; generalmente
reversible
Hipertensión
50%; mayor gravedad con ciclosporina
diuréticos, beta-bloqueantes
Síntomas neurológicos
Temblor, parestesias, cefalea
Disminución de secreción de insulina cuadro diabético!
21. CICLOSPORINA Y TACROLIMUS: EFECTOS
ADVERSOS
Hepatotoxicidad
Hipertricosis (20%), hiperplasia gingival (ciclosporina)
Linfomas y alteraciones linfoproliferativas (1,5%)
Embarazo
Retraso de CIU, prematuridad, preeclampsia
22. CICLOSPORINA Y TACROLIMUS: INDICACIONES
TERAPÉUTICAS
Generalmente, en combinación con otros
inmunosupresores
Transplantes de órganos
Transplantes de médula ósea
prevención del rechazo
evitar enfermedad injerto contra huésped
Enfermedades autoinmunes
Esclerosis múltiple
Síndrome nefrótico
Psoriasis
Enfermedad inflamatoria intestinal
fármacos alternativos
24. INHIBIDORES DE MTOR(MAMMALIAN TARGET
OF RAPAMYCIN)
Sirólimo (rapamicina)
(Streptomyces higroscopicus)
Everólimo: derivado semisintético
Macrólidos
Uso desde 2000
Estructura muy lipofílica
soluble en solventes orgánicos y lípidos
25.
26.
27. INHIBIDORES DE MTOR: ASPECTOS
FARMACOCINÉTICOS
Similares a tacrólimo
Administración oral (i.v.)
Absorción: gran variabilidad interindividual (sustratos de
glicoproteína P g.i.)
Amplia distribución a tejidos; Paso de BHE y placenta
Biodisponibilidad limitada: primer paso por CYP3A4
Intenso metabolismo hepático CYP3A4 y CYP3A9
metabolitos inactivos
Distribución entre células sanguíneas y plasma (alta unión a
proteínas)
enfermedad hepática!
Excreción biliar y orina (2%)
29. INHIBIDORES DE MTOR
Interacciones:
Interacciones similares a inhibidores de calcineurina
Biodisponibilidad aumentada por ciclosporina
Indicaciones terapéuticas:
Prevención de rechazo en transplante
renal (sirólimo, everólimo)
combinación inicial con ciclosporina y glucocorticoides
cardiaco (everólimo)
¿Prevención de estenosis (“stent” coronario)?
30.
31.
32. AZATIOPRINA
Aspectos farmacocinéticos:
Administración oral
Biodisponibilidad (85-90%)
Metabolismo por
desulfuración
metilación
oxidación por XO (alopurinol)
Excreción parcial por orina
insuficiencia renal
Efectos adversos:
Mielodepresión
Hepatitis
Indicaciones terapéuticas:
Prevención del rechazo en transplante de órganos
Enfermedades autoinmunes
(artritis reumatoide, LES, anemias hemolíticas)
33.
34. MICOFENOLATO DE MOFETILO
Aspectos farmacocinéticos:
Administración oral rápida y completa (i.v.)
Hidrólis rápida a ácido micofenólico
Unión a proteínas ~ 97% (desplazamiento por salicilato,
furosemida)
Metabolismo por glucorunación
Eliminación renal (90%) + biliar
Efectos adversos:
Efectos gastrointestinales
Mielodepresión
Indicaciones terapéuticas:
Prevención y tratamiento del rechazo en trasplante de
órganos (en asociación)
37. ANTICUERPOS
Anticuerpos policlonales
Producidos por clones múltiples de linfocitos B
Inmunoglobulina antitimocítica
lisis de linfocitos T mediada por complemento
Reacciones adversas por
Inmunogenicidad
fiebre, escalofríos, urticaria, enfermedad del suero
Inmunodepresión
infecciones, neoplasias
En prevención y tratamiento de rechazo postransplante!
38.
39. ANTICUERPOS MONOCLONALES
Efectos adversos
Inmunogenicidad
Síndrome de liberación de citoquinas (dosis inicial),
neurotoxicidad.
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de rechazo (muronamab de elección)
Prevención de rechazo agudo (basilixumab,
daclizumab)!
en combinación con otros fármacos
40. OTROS INMUNOSUPRESORES
Infliximab y etanercept: bloqueantes del TNFa,
citoquina producida por los monocitos y macrófagos.
Usos clínicos: artritis reumatoide y enfermedad de
Crohn.
Anakinra: antagonista de los receptores para IL-1.
Bloquea la producción de IL-6 e IL-8.
Usos clínicos: artritis reumatorde y enfermedades
inflamatorias granulomatosas de intestino y pulmón.
41.
42. INMUNOSUPRESIÓN EN TRASPLANTE DE
ÓRGANOS.
Doble terapia.
Inhibidor de calcineurina + esteroides.
Triple terapia.
Inhibidor de calcineurina + esteroides +
antimetabolito.
Cuádruple terapia.
Inhibidor de calcineurina + esteroides +
antimetabolito + agente antilinfocitario o antiinterleuquina-2.
45. CITOQUINAS (RECOMBINANTES)
Factores estimulantes de colonias (G-CSF, GMCSF)
estimulan serie blanca (neutrófilos)
Interleukina-2 o aldisleukina
Interferones: tipo I y tipo II
modifican el metabolismo celular facilitando la
producción de sustancias antivirales y antineoplásicas
Efectos adversos:
Fiebre, escalofríos, eritema (hipersensibilidad)
Enfermedades autoinmunes (interferones tipo I)
lupus, tiroiditis
46.
47. INMUNOGLOBULINAS
Purificación a partir de plasma humano obtenido de varios
donantes con elevados títulos de Ac frente a a patógenos
bacterianos, micóticos o virales comunes.
Aplicaciones terapéuticas: diversos estados de inmunodeficiencia (agammaglobulinemia, inmunodefiencia tumoral
primaria); cuadros hematológicos (púrpura trombocitopénica,
anemia hemolítica autoinmunitaria), enfermedades infecciosas
(sarampión y hepatitis).
Reacciones adversas: anafilaxia!
48. INMUNOESTIMULANTES SINTÉTICOS!
Levamisol
Antihelmíntico que estimula los precursores de
linfocitos T y restablece las funciones de los
linfocitos T cuando están deprimidas.
Utilidad clínica (débil e inconstante): enfermedad
de Hodgkin, artritis reumatoide, quimioterapia
coadyuvante del cáncer colorrectal, infecciones
víricas y bacterianas crónicas y recurrentes.
Reacciones adversas: sabor metálico, náuseas y
nerviosismo
49. COADYUVANTES NATURALES
Productos bacterianos (Bacilo de Calmette-Guerin
(BCG) y muramil dipéptido)
Mecanismo de acción: estimulan el procesamiento
y presentación de los Ag por los macrófagos
Aplicaciones
terapéuticas:
melanoma metastásico!
cáncer
Efectos adversos: hipersensibilidad
escalofríos, fiebre, malestar general !
vesical,
y
shock,