1. Enfermedades Neuromusculares II HOSPITAL DE NIÑOS ROBERTO DEL RIO UNIDAD DE NEUROLOGIA Dra. Maria de los Angeles Avaria B. Dpto. Pediatría Campus Norte Miopatías Tratamiento

4. DISTROFIAS MUSCULARES

5. Distrofias musculares Musculo esqueletico normal niño Distrofia Muscular de Duchenne adulto Distrofia Muscular Miotónica de Steinert

6. Miopatías primarias

8. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX Actina Sarcolema Complejo citoplasmático Complejo sarcoglicano/sarcospan Complejo distroglicano Sintrofinas Dystrobrevin extracelular Laminina 2* Colageno VI* calpaína     SS DISTROFINA   Integrin  -7 * DYSFERLIN* Cavéoline-3 * COMPLEJO PROTEINAS ASOCIADAS A DISTROFINA.

10. Clasificación molecular

11. Sarcolema J.S. Chamberlain Cuatro dominios o segmentos principales: 1. aminoterminal. 2. Dominio rod o vara 3. Dominio rico en cisteína (que se une al β-distroglicano) 4. C-terminal o carboxiterminal DISTROFINA H1 H2 H3 H4 NH 2 COOH hinge spectrin-like repeat actin binding domain cryptic internal actin binding site cystein rich domain C-terminal R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R 10 R 11 R 12 R 13 R 14 R 15 R 16 R 17 R 18 R 19 R 20 R 21 R 22 R 23 R 24

12. La Familia Distrofina 1029A Jean-Claude KAPLAN name mRNA protein expression pattern (kb) (kDa) Muscle dystrophin* 14 427 MUSCLE (Skeletal, cardiac, smooth) Brain dystrophin 14 427 Cortical neurons Cerebellar dystrophin 14 Purkinje cells Dp-260 260 Retina, brain, cardiac muscle Dp-140 7.5 140 Brain, kidney Dp-116 5.2 116 Schwann cells DP71(apo-dys 1) 4.6 70-80 Brain, non-muscle cells DP40 (apo-dys 3) 2.2 40 Brain, non-muscle cells

13. Sarcolema DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER MIALGIAS / Calambres HypercKemia MIOCARDIOPATIA PORTADORAS SINTOMATICAS Xp21 DISTROFINOPATIAS J.S. Chamberlain DISTROFINA H1 H2 H3 H4 NH 2 COOH hinge spectrin-like repeat actin binding domain cryptic internal actin binding site cystein rich domain C-terminal R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R 10 R 11 R 12 R 13 R 14 R 15 R 16 R 17 R 18 R 19 R 20 R 21 R 22 R 23 R 24

14. Distrofia de Duchenne

15. Tabla 1 . Frecuencia con que el síntoma o signo motivó a los padres a consultar. 61 pacientes con datos completos, con edades entre 1,7 y 11 años al momento del diagnóstico. Avaria M.A., Kleinsteuber K., Herrera L., Carvallo P. Tardanza en el diagnostico de la distrofia muscular de Duchenne en Chile. Rev. Med Chile 1999; vol 127 (1): 65-70 Motivos de consulta Nº de consultas N= 61 Alteración de la marcha 49 Caídas frecuentes 41 Dificultad para incorporarse del suelo 11 Retardo del desarrollo 8 Debilidad 6 Hipertrofia de las pantorrillas 5 Antecedentes familiares 2 Retraso de lenguaje 1

16. Avaria M.A., Kleinsteuber K., Herrera L., Carvallo P. Tardanza en el diagnostico de la distrofia muscular de Duchenne en Chile. Rev. Med Chile 1999; vol 127 (1): 65-70

17. Tabla 3 . Signos clínicos presentes al momento del diagnóstico. Avaria M.A., Kleinsteuber K., Herrera L., Carvallo P. Tardanza en el diagnostico de la distrofia muscular de Duchenne en Chile. Rev. Med Chile 1999; vol 127 (1): 65-70 Signos clínicos % de casos Debilidad muscular 100 Hipertrofia de pantorrillas 100 Contractura tendón de Aquiles 97 Arreflexia rotuliana 95 Signo de Gowers 83 Deficiencia mental 49

18. Duchenne: Diagnóstico

19. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX Actina Sarcolema Complejo citoplasmático Complejo sarcoglicano/sarcospan Sintrofinas Dystrobrevin extracelular Laminina 2* Colageno VI* calpaína     SS DISTROFINA   Integrin  -7 * DYSFERLIN* Cavéoline-3 *

21. Debilidad simétrica EI: pelvica >femoral >distal cuadriceps = biceps fem ES: escapula alada escapular > braquial (biceps > triceps) > distal Hipertrofia gemelar: α -sarcoglicanopatía : LGMD2D TAC muslos TAC piernas Fotos Ecole de Myologie Paris 2005

22. Sarcolema extracelular calpaína DYSFERLIN* Cavéoline-3 *

27. Actina Burke,Brian; Stewart,Colin L. The Laminopathies: The Functional Architecture of the Nucleus and Its Contribution to Disease* Annual Review of Genomics and Human Genetics (1527-8204) 2006 Sep 1. Vol.7,Iss.1;p.369http://arjournals.annualreviews.org/     SS  

30. Distrofia Miotonica PCR Proyecto C-13398/6 Fundación Andes 1998-2000. DISTROFIA MIOTONICA : ANALISIS GENETICO MOLECULAR DEL GEN DMPK EN FAMILIAS CHILENAS . Faúndez, Kleinsteuber, Rocco, Berríos, Avaria, Pizarro, Carvallo. Análisis Genético Molecular en Distrofia Miotónica 59 Familia 16 60 61 62 53 años 33 años 32 años 31 años 30 años 57 56 55 58 23 años 5 años 21 días 30 años 862/12 442/12 14/12 502/10 414/10 14/12 12/10 12/10

31. Distrofias Musculares Congénitas Kirschner J, Bönnemann C Arch Neurol 2004;61

32. Distrofias Musculares Congénitas Clasificación Kirschner J, Bönnemann C Arch Neurol 2004;61 GEN Proteina SNC 1 MDC 1A Merosin- deficient 6q2 laminin a2 Hipomielinizacion 2 MDC 1B partial Merosin deficiency 1q42 ? posible 3 MDC 1C Fukutin RP (LGMD2I) 19q13.3 fukutin-related protein no 4 MDC 1D LARGE relatedCMD 22q12.3 RM Paquig/SBl 5 Ullrich CMD (Bethlem) 21q22 2q37 collagen VI Col6A1/ Col6A2 / Col6A3) NO 6 CMD Early spine rigidity RSMD 1(SEPN 1) 1p36 selenoprotein NO 7 DMC Fukuyama 9q31 fukutin Lisencefalia 8 Muscle-eye-brain disease 1q32 POMGnT1 Lisencefalia / microgiria/MALFS OCULARES 9 Walker-Warburg syndrome 9q34 POMT1 lisencefalia /microgiria/encephalocele, 1 0 CMD Integrin deficiency 12q Integrin a7 deficiency NO CMD microcephaly/calf hypertrophy / Cerebellar Atrophy or cysts /Ophtalmoplegia / etc

35. miopatías congénitas: fisiopatología Focos centrales en la Biopsia Miopatía del Foco Central (Central Core) Morfología Específica en Biopsia Muscular Enfermedad Muscular Clínica Mutaciones Genes que codifican Proteínas Musculares Pérdida de Función Proteínas Musculares

37. Dubowitz V. The Congenital Myopathies. En Dubowitz V (ed). Muscle Disorders in Childhood Saunders WB 1994; 3: 134 - 176. MC Nemalínica Miopatía Debilidad facial , proximal de extremidades, y flexores de cuello Disartria, disfagia, sialorrea, voz nasal, atrofia de lengua. Insuficiencia Respiratoria común Alt. esqueléticas Artrogriposis Hiperlaxitud articular Contracturas tardías Cifoescoliosis, pectum excavatum, y “ESPINA RÍGIDA” Compr. cardíaco Infrecuente Compr. SNC Infrecuente. Crisis neonatales

38. Distintas formas I. Ligada al X MC centronuclear o miotubular Miopatía Intrauterino: disminución movs. fetales y polihidroamnios. RN: debilidad + hipotonia + trastorno de alimentación+ insuf. respiratoria ptosis bilateral, debilidad facial, y oftalmoplegia esqueléticas pectum carinatum, micrognatia, contracturas de rodilla y caderas Alt. sistémicas Criptorquídea, estenosis pilórica, cálculos biliares, disfunción hepática, calcinosis renal, esferocitosis, y diátesis hemorrágica Curso 1/3 fallece el 1° año 75% de los sobrevivientes > 1 año requiere soporte ventilatorio (pero la debilidad no progresa, llegan a adultos).

39. Aunque actualmente incurables, las enfermedades neuromusculares no son intratables. Historia Natural: Pérdida marcha antes de los 13 años Fallecen antes de los 21 años DISTINTOS NIVELES DE TRATAMIENTO

40. COMUNICACIÓN Y EDUCACION MANEJO RETRACCIONES MOVILIDAD ASISTIDA Ejercicios activos Nutrición Ventilación otros OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO INDEPENDENCIA ESTADO FÍSICO MOVILIDAD Fuerza Equilibrio DOLOR

41. prevención Rodillo EB, Fernández-Bermejo E, Heckmatt JZ, Dubowitz VA. Prevention of rapidly progressive scoliosis in Duchenne muscular dystrophy by prolongation of walking with orthoses. J Child Neurol 1988; 3:269-74. Evitar posturas y funciones asimétricas

44. Edad de pérdida de la marcha en pacientes con Distrofia de Duchenne tratados y no tratados con corticoides Edad promedio pérdida de la marcha: no tratados: 8,37 DS: 1,37 (5 - 11 años) tratados: 11,70 DS: 1,81 (8,2 – 15 años) Avaria MA , Kleinsteuber K , Novoa F, Castiglioni C , López C. Tratamiento e n Distrofia Muscular d e Duchenne (DMD) . Seguimiento 22 años policlínico Neuromuscular Congreso SOPNIA 2002

46. Manejo de contracturas Objetivos:

51. Complicaciones Cardiacas

53. Manejo Nutricional

54. Des nutrición *Jaffe KM,. Symptoms of upper gastrointestinal dysfunction: Case-control study. Arch Phys Med Rehabil 1990 .

56. Equipamiento

57. Manejo ventilatorio en pacientes pediátricos con enfermedades neuromusculares respiratorio Entonces Jehová Dios formó al hombre del polvo de la tierra, y sopló en su nariz aliento de vida, y fue el hombre un ser viviente Génesis 2:7

58. puntos críticos

59. Presentación del problema

60. 117th ENMC Workshop: Ventilatory Support in Congenital Neuromuscular Disorders 4–6 April 2003, Naarden, The Netherlan EVALUACION DEL PACIENTE

62. soluciones

63. ENFERMEDAD PULMONAR RESTRICTIVA European Respiratory Journal 21:502-508 2003

64. Cough Augmentation with Mechanical Insufflation/Exsufflation in Patients with Neuromuscular Weakness European Respiratory Journal 21:502-508 2003 ENFERMEDAD PULMONAR RESTRICTIVA

65. Otras acciones como parte del tratamiento

70. MUCHAS GRACIAS Presentación disponible en Las fotografías y videos mostrados han sido autorizadas por los pacientes y/o sus padres para ser incorporados en docencia. http://sites.google.com/a/neuropedhrrio.org/trastornos-motores/ Pueden ingresar en: http://www.neuropedhrrio.org Hacer click en INDICE