Fibrosis pulmonar idiopática: ¿de dónde venimos, dónde estamos y hacia dónde vamos?
1. FPI: ¿de dónde venimos, dónde estamos y hacia dónde vamos?
Antoni Xaubet
Julio Ancochea
2. Compromiso con los pacientes
Compromiso de Barcelona (Junio de 2007)
SEPAR – Foro Español de Pacientes
52 Aulas RESPIRA
Simposios SEPAR Pacientes
Años SEPAR
Foros,blogs,materiales didácticos…
20. Año 2000: Inicio de una nueva etapa
• Consenso ATS/ERS
• FPI entidad clínica asociada al cuadro histológico de NIU
Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento
• Ensayos clínicos con fármacos antifibróticos
21. SEPAR: Área Técnicas y Trasplante (ATT). Grupo EPID
Berlín, septiembre 2001
Arch Bronconeumol, 2003
Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis, 2004
22. Programas integrados de investigación (PII – EPID)
(Integrated research programmes (PII – ILD)
•
Clinical and basic research in IPF
•
Guidelines on the diagnosis and treatment of ILDs, including IPF
•
Registries of IPF and other rare ILDs
•
Accreditation of specialist centres for the diagnosis of ILDs
•
Consensus statement with primary care societies for the diagnosis of IPF
•
Meetings with pulmonary fibrosis patient associations
23. PII de EPID (febrero 2006)
• SEPAR
• Sociedad Española de
Imagen Cardiotorácica (SEICAT)
• Sociedad Española de
Anatomía Patológica (SEAP)
24. Programas integrados de investigación (PII – EPID)
(Integrated research programmes (PII – ILD)
Arch Bronconeumol, 2013
25. (ILD – future)
• Group of young specialists interested on ILD
• Promote ILD research
• Grants “EPID – Futuro” for research projects
• Training in ILD diagnosis and treatment
• Online newsletter – recent advances on ILD
27. Alveolar type II cell transplantation in the treatment of
IPF
Pneumocyte Study Group
Servicio de Neumología, Hospital Clínic-Institut
d'Investigacions Biomèdiques – CSIC
Alveolar type II
cells;
deceased organ
donors
Isolation
cryopreservation
Fiberoptic
bronchoscopy
36. EPID más frecuentes
• Fibrosis pulmonar idiopática
• Sarcoidosis
197 (38,6%)
76 (14,9%)
• N. organizada criptogenética
53 (10,4%)
• Asociadas a enf. colágeno
51 (9,9%)
• N. por hipersensibilidad
• Fármacos
34 (6,6%)
17 (3%)
• G. células Langerhans
• Eosinofilia pulmonar
15 (2,9%)
9 (1,8%)
La FPI es la EPID más frecuente, con una prevalencia estimada de
20/100.000 en varones y 13/100.000 en mujeres
Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004; 21:64-70
45. •
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) supone el 50-60% de todas las neumonías intersticiales
idiopáticas.
•
Prevalencia que se sitúa entre 13/100.000 habitantes en mujeres y 20/100.000 habitantes en
varones.
•
Es una enfermedad diferenciada de neumonía intersticial crónica idiopática, progresiva y
fibrosante, limitada a los pulmones, que afecta generalmente a adultos mayores de 50 años y
se asocia con un patrón histológico y/o radiológico de neumonía intersticial usual (NIU).
•
Pronostico desfavorable : supervivencia media de 3 años.
•
La tasa de mortalidad por FPI está aumentando en nuestro medio.
J. Ancochea et al. Arch Bronconeumol. 2010;46(Supl 5):2-21
48. Síntomas de la FPI
Los síntomas claves presentes incluyen:1-5
•Aumento de la disnea de esfuerzo
•Tos seca, no productiva
•Mayor de 45 años
•Crepitantes basales inspiratorios en la auscultación
Es importante identificar a los pacientes que presentan los síntomas y signos típicos
de la FPI para que puedan ser derivados a un neumólogo
1.
2.
3.
4.
5.
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277-304
Meltzer EB, Noble PW. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:8
Kim DS, et al. Proc Am Thorac Soc. 2006;3:285-292
ATS/ERS/JRS/ALAT. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824
Cottin V, Cordier J-F. Eur Respir J. 2012;40:519-21
49. Los crepitantes inspiratorios bibasales pueden indicar FPI
Los crepitantes finos en la inspiración son
característicos de la FPI
•Parecido al sonido que se escucha cuando separas
cuidadosamente una cinta de velcro®
•Predominantemente localizado en las áreas basales
y posteriores del pulmón
•Se detectan mejor durante una respiración lenta y
profunda
•Presente a lo largo de la inspiración
Los crepitantes bibasales finos deben aumentar la sospecha de FPI y derivar al paciente para realizar
PFR y TCAR
1. Cottin V, Cordier J-F. Eur Respir J. 2012;40:519-21
50. Típico paciente con FPI
•
Mayor de 45 años
•
Fumador o ex-fumador
•
Hombre > mujer
•
Disnea de esfuerzo presente normalmente durante más de 6 meses
•
Tos seca, no productiva
•
Comorbilidades y complicaciones 1,2
– Puede incluir
• Exacerbación aguda
• Hipertensión Pulmonar
• Reflujo gastroesofágico
• Enfisema…
– Pueden ser sub-clínicas (asintomáticas)
1.
2.
3.
4.
ATS/ERS/JRS/ALAT. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824
Meltzer EB, Noble PW. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:8
Kim DS, et al. Proc Am Thorac Soc. 2006;3:285-292
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277-304
51. El diagnóstico de la FPI: un reto
Comienzo insidioso
Edad entre 40–80 años
Tos no productiva
Disnea de esfuerzo lentamente progresiva
Crepitantes secos, bibasales, inspiratorios, tipo “Velcro®”
(90%)
Acropaquia o dedos en “palillo de tambor” (20-40%)
Pruebas funcionales respiratorias anormales, de
predominio restrictivo y con deterioro del intercambio de
gases
52. Diagnóstico definitivo
El diagnóstico definitivo requiere:
a) la exclusión de otras entidades clínicas definidas o
enfermedades parenquimatosas pulmonares difusas de
causa conocida (ej. exposición ambiental u ocupacional,
enfermedades del tejido conectivo, toxicidad por fármacos),
y
b) la presencia de un patrón histológico de NIU en el examen
del tejido pulmonar obtenido mediante biopsia quirúrgica,
la evidencia radiológica de patrón definido de NIU en la
TCAR, o ambos.
Arch Bronconeumol 2010; 46 (Supl 5): 2 – 21.
53. Algoritmo diagnóstico
Sospecha de FPI
Otras enfermedades pulmonares fibrosantes
SÍ
No
SÍ
Patrón radiológico
claro de NIU
Histología:
Patrón claro
de NIU
SÍ
TCAR
Posible NIU
No concordante con NIU
Biopsia pulmonar quirúrgica
Histología
Probable NIU
Posible NIU
No-clasificable EPID
Otras
EPID
SÍ
Debate Multidisciplinar
FPI
FPI/no FPI
Valoración multidisciplinar entre neumólogos, radiólogos y patólogos expertos
No FPI
54. El radiólogo: TC-AR diagnóstica. Patrón NIU
Hallazgos
NO debe aparecer
• Predominio subpleural
• Patrón reticular
• HONEYCOMB con o sin BQ
por tracción
• Ausencia de otros hallazgos
Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 788–824, 2011
55. Patrón NIU en la TC-AR
Bronquiectasias por tracción
Focos de ground-glass
Honeycomb
Predominio basal y periférico
Opacidades reticulares irregulares
56. El patólogo: biopsia diagnóstica. Patrón NIU
Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 788–824, 2011
57. Todos juntos: DISCUSIÓN MULTIDISCIPLINAR
•
La certeza del diagnóstico de FPI aumenta con la correlación clínica, radiológica e
histopatológica.
•
Debate multidisciplinario con neumólogos+ radiólogos + patólogos expertos en el diagnóstico
y manejo de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas.
63. VISIÓN ACTUAL
Intersticio
Lesión celular del epitelio
alveolar
Proliferación fibroblástica
focal (foco fibroblástico)
± Inflamación intersticial
Capilar
Fibrosis (colágeno)
“La FPI es una enfermedad fibrótica más que inflamatoria”
Selman et al. Ann Intern Med 2001; 134:136
65. Tratamiento Farmacológico actual
• Glucocorticoides en monoterapia no es eficaz
• Combinación glucocorticoides + azatioprina + N-acetilcisteína no es eficaz
• Recomendaciones
Pirfenidona (FPI leve-moderada)
N-acetilcisteína en monoterapia*
* Su eficacia debe confirmarse con los resultados del ensayo clínico
N-acetilcisteína vs placebo (PANTHER)
66. PIRFENIDONA APROBADO COMO PRIMER TRATAMIENTO PARA
LOS PACIENTES CON FPI LEVE-MODERADA EN EUROPA
•
La Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha concedido la autorización de
comercialización de pirfenidona para el tratamiento de la FPI de leve a moderada el 28 de
febrero de 2011. Actualmente disponible en varios paises europeos.
•
Indicado en pacientes con FPI leve-moderada que fueron caracterizados en los estudios fase
III con los siguientes criterios funcionales:
FVC > 50% del predicho
DLCO > 35% del predicho
6MWT distancia > 150 metros
•
Estudio PIPF – 016 (n=500) (USA. Latinoamérica)
•
Estudio abierto RECAP (PIPF-012) (n=630)
•
Uso compasivo gratuito en España (NPP). ¿Comercialización próxima?
•
Estudio postcomercialización (PIPF – 025. Estudio PASSPORT). Centros = 100.
67. Recomendaciones terapéuticas
Agente
Mecanismo de Acción
Recomendacione
s
Recomendado en pacientes seleccionados
Pirfenidona
Antifibrótico + antiinflamatorio + antioxidante
+ anti TGFβ 1
Si, recomendación débil
NAC en monoterapia
Antioxidante
No, recomendación débil
Esteroides + Azatioprina + NAC
Inmunosupresor + antioxidante + antiinflamatorio
No utilizar
Anticoagulación
Anticoagulante
No utilizar
Bosentan
Antagonismo dual del receptor de la endotelina
No utilizar
Esteroides en monoterapia
Inmunosupresor
No utilizar
Esteroides + terapia inmunomoduladora
Inmunosupresor
No utilizar
Colchicina
Inhibidor proliferación/síntesis de colágeno
No utilizar
Ciclosporina
Inmunosupresor
No utilizar
Etanercept
Anti TNF alfa
No utilizar
Interferon gamma
Antifibrótico e inmunomodulador
No utilizar
No recomendados
69. FPI: Nuevas normativas y recomendaciones
nacionales desde 2011
País
Dinamarca
Irlanda
Alemania
España
Tipo
Normativa
Recomendación
Normativa
Normativa SEPAR
Web de SEPAR
Arch Bronconeumol
(2013)
Fecha
publicación
Recomendaciones
tratamiento
Febrero 2012
Pirfenidona en pacientes con
FVC >50% y DLco >35%1
Noviembre 2012
1. Pirfenidona: recomendación
débil
No tratar nuevos pacientes con
prednisona y azatioprina2
Enero 2013
Pirfenidona: recomendación
débil
No utilizar la triple terapia3
Enero 2013
Pirfenidona : primera opción
pacientes con FVC >50%
Enfermedad progresiva:
posibilidad de combinación de
pirfenidona con otros fármacos
(NAC?)
1. www.lungenmedicine.dk;2. Position Statement from the Irish Thoracic Society on the treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis, www.irishthoracicsociety.com/
uploads/ITS%20Statement%20fFinal.pdf;Accessed 20 May 2013; 3. Behr J et al. Pneumologie 2013;67:81–111;
70. FPI: Nuevas normativas y recomendaciones
nacionales desde 2011
País
Tipo
Suecia
Normativa
Austria
Consenso de
expertos
Reino
Unido
Recomendación
NICE
Fecha
publicación
Recomendaciones
tratamiento
Enero 2013
Pirfenidona en pacientes con
FVC 50-80% y DLco >35%
No utilizar la triple terapia a
nuevos patients1
Marzo 2013
Pirfenidone: primera opción
No utilizar la triple terapia a
nuevos pacientes2
Enero 2013
Pirfenidona recomendada en
pacientes con FVC 50–80%3
Francia
Normativa
En curso
Pirfenidona recomendada en
pacientes con enfermedad levemoderada
1.Swedish Society for Pulmonary Medicine. http://www.slmf.se/sites/default/files/VPIL_2013web_final.pdf;Accessed 20 May 2013 2.Experten Statement, MEDahead,
Gesellschaft für medizinische Information m.b.H., Wien 3.NICE. http://guidance.nice.org.uk/TA/Wave23/25/FAD/FinalAppraisalDetermination/pdf/English. Accessed 20
May 2013 4.Pirfenidone in the treatment of Idiopathic PulmonaryFibrosis – A Canadian therapeutic position statement
71. Otros fármacos en investigación
Otros fármacos en ensayo clínico:
Final fase III: Nintedanib, NAC
Otros fármacos: anticuerpo anti-IL13/–IL4 (SAR156597), antagonista
AT1 de la angiotensina-II (losartan), ac. anti-integrina αvβ6 (STX-100),
colágeno V (IW-001), ac. anti-IL13 (QAX576), antagonista del CGF
(FG-3019), anticuerpo anti-LOXL2 o GS-6624 (AB0024), proteína
recombinante pentraxin-2 (PRM-151), y sirolimus
Fármacos en fase pre-clínica:
Anticuerpo anti-TGF-ß1 (CAT-192), HGF, prostaglandina-E2 (PGE-2)
www.clinicaltrials.gorv
74. Estudios clínicos de Nintedanib en FPI
No. de
estudio
Status
1199.30
Finalizado
II
Seguridad y eficacia en
pacientes con FPI
432
1199.31
Finalizado
II
Seguridad y
farmacocinética en
pacientes japoneses con
FPI
50
1199.35
En marcha
II
Estudio de extensión
abierta
198
1199.32
En marcha
III
Eficacia y seguridad
485
1199.34
En marcha
III
Eficacia y seguridad
485
1199.33
En marcha
III
Estudio de extensión
abierta
~ 750
TOMORR
OW
www.clinicaltrials.gov.
Fase
Descripción
N° aprox
de
sujetos
75. Estudios de fase III con Nintedanib:
INPULSISTM-1 and INPULSISTM-2
Se están realizando 2 estudios similares de fase III, controlado con
placebo, de 52 semanas de duración, para evaluar la eficacia y la
seguridad de nintedanib 150 mg 2 veces al día, en pacientes con FPI
– Criterio de valoración primario: tasa anual de deterioro en FVC
– Reclutamiento: 1066 pacientes en total, LPI Septiembre 17th, 2012
www.clinicaltrials.gov.
76. Ensayo clínico GS-US-322-0207
Gilead Sciences, Inc.
•
Estudio FASE 2: randomizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico
para evaluar la eficacia y seguridad de GS- 6624 (Simtuzumab) en sujetos con FPI.
•
SIMTUZUMAB : Anticuerpo monoclonal humanizado antifibrótico frente a Lysyl
Oxidase Like-2 (LOXL2).
•
LOXL2: Impulsor directo de la fibrogénesis . Secretado por fibroblastos activados.
•
Estado: en reclutamiento
77. Ensayo clínico GB28547
Roche
•
Estudio FASE 2: controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado para valorar la
eficacia y seguridad de RO5490255 (Lebrikizumab) en pacientes con FPI.
•
LEBRIKIZUMAB: Anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente
a la IL-13 soluble.
•
IL-13: Inductor de fibrosis tisular.Expresión y actividad elevada en pacientes con
FPI.Niveles elevados de IL13 y receptores de IL13 en muestras de biopsia
pulmonar y LBA en pacientes con FPI comparado con controles normales
•
Estado: en reclutamiento.
78. Regeneración del epitelio alveolar
• Mitógenos de las células epiteliales
Hepatocyte growth factor
• Inhibidores de la transición epitelial-mesenquimal
Fibroblast growth factor
• Terapia celular
79. Terapia celular y terapia génica
Terapia celular
Neumocitos tipo II
Células madre mesenquimales
Proliferación y diferenciación a neumocitos
tipo I regenerando el tejido pulmonar
Diferenciación a células pulmonares
epiteliales regenerando el tejido fibrótico
Ventajas: células pulmonares ya
diferenciadas
Ventajas: fáciles de obtener
Desventajas: difíciles de obtener
Desventajas: diferenciación a fibroblastos,
aumentando la gravedad de la fibrosis
Estudio clínico en desarrollo
Estudio clínico en desarrollo
Terapia génica
Modificación de la expresión de genes asociados a la FPI
No experiencia en pacientes
80. Trasplante intratraqueal de neumocitos tipo II
Modelo animal fibrosis por bleomicina
Control
Fibrosis pulmonar
BLM
Fibrosis pulmonar
Trp 15 dies
(Serrano- Mollar et al, AJRCCM 2007)
81. Células madre
Origen extrapulmonar de los fibroblastos
FP inducida por
Bleomicina en ratas
SLC
SDFα
CXCL12
Fibrolastos
Colágeno
Miofibroblastos
Fibrocitos
Cél. madre
(Philips, JCI 2004; 438; Hashimoto JCI, 2004; 113: 243)
82. Bioingeniería
Modelos animales
• Regeneración tejido pulmonar in vitro
• Eliminación componentes celulares con conservación MEC
• Bioreactor: cultivo cél. epiteliales y endoteliales
• Repoblación celular de la MEC
• Implantación pulmón regenerado in vivo
• Intercambio gaseoso correcto en pulmón trasplantado
(Petersen TH, Science 2010)
83. FPI: Tratamiento futuro
Combinación de estrategias terapéuticas
Asociación – sinergismo fármacos antifibróticos
Trabajos en terapia celular y génica
Regeneración pulmones in vitro
Nuevos fármacos antifibróticos…
Identificación de distintos fenotipos de FPI
Identificación perfil genético – terapia individualizada
84. Tratamiento no farmacológico
Oxigenoterapia domiciliaria
– Sin datos concretos. Indicaciones extrapoladas de los estudios de EPOC. Indicada en:
• Hipoxemia mantenida en reposo (SaO2 ≤ 88%)
• SaO2 ≤ 88% al finalizar PM6M
Trasplante pulmonar
– Único tratamiento de la FPI evolucionada que mejora la capacidad funcional y
mejora la supervivencia
– Si no contraindicación, los pacientes en progresión deben evaluarse en una Unidad
de Trasplante Pulmonar
85. Tratamiento no farmacológico
Rehabilitación respiratoria
–
–
–
–
–
–
Segura en pacientes con EPID, también en el subgrupo de FPI
Mejora distancia recorrida en PM6M
Mejora la CVRS
Sin datos disponibles sobre beneficios en supervivencia a largo plazo
Estudios a 6 meses demuestran beneficios más duraderos en pacientes en estadio leve
Se recomienda incluir precozmente a los pacientes con FPI en programas de
rehabilitación respiratoria
86. Tratamiento de las complicaciones y comorbilidades
Complicación / Comorbilidad
Exacerbación Aguda de FPI
Tratamiento recomendado
• De choque (3 días consecutivos):
bolo de metilprednisolona (500-1.000 mg/día)
tratamiento de soporte (similar al de SDRA)
• Continuar con:
prednisona (0,5 mg/Kg/día) en pauta descendente
según evolución
asociar o no a fármacos inmunodepresores
(azatioprina, ciclofosfamida o ciclosporina)
Hipertensión Pulmonar
• Probar sildenafilo (si PAPm>35 mmHg medida por
cateterismo)
Reflujo Gastroesofágico
• Medidas antirreflujo
• Fármacos inhibidores de la bomba de protones
(pantoprazol o similares. Valorar interacción de
omeprazol con pirfenidona)
87. Cuidados paliativos
Se recomienda que los cuidados paliativos sean parte integrante del
tratamiento global de la FPI
Síntomas
Recomendaciones
Tos incoercible (nocturna)
• Codeína
• Morfina a dosis bajas
• Corticoides a dosis bajas
prednisona (5-10 mg/día)
• Talidomida
Disnea
• Morfina a dosis bajas
Dolor
• Protocolos paliativos de dolor crónico
Esfera psicosocial
(del paciente y familiares)
• Apoyo socio-sanitario
• Apoyo psicológico
• Soporte de Asociaciones de pacientes (AFEFPI Y
PFF)
88. Trasplante pulmonar
•
•
•
•
Edad inferior a 65 años
Enfermedad pulmonar avanzada en clase funcional III-IV
Esperanza de vida menor de 1,5 - 2 años
Ausencia de contraindicaciones
Supervivencia en FPI (registro internacional)
73% al año, 51.6% a los 3 años
45% a los 5 años, 17.5% a los 10 años
89. Equipos de trasplante en España
Centro
Comunidad
Provincia
Hospital Reina Sofía
Andalucía
Córdoba
Hospital Marqués de
Valdecilla
Cantabria
Santander
Hospital General de la
Vall d’ Hebron
Cataluña
Barcelona
Hospital Universitario
La Fe
Comunidad Valenciana
Valencia
Complexo Hospitalario
Universitario Juan
Canalejo
Galicia
A Coruña
Clínica Puerta de Hierro
Comunidad de Madrid
Madrid
Hospital Universitario
12 de Octubre
Comunidad de Madrid
Madrid
90.
91. Áreas prioritarias de investigación
1.
Biología del daño del epitelio alveolar y reparación anormal.
2.
Papel de la matriz extracelular.
3.
Modelos preclínicos.
4.
Papel de la inflamación y la autoinmunidad.
5.
Determinantes genéticos, epigenéticos y ambientales.
6.
Traslación al diagnóstico y tratamiento.
92. Desarrollo de las áreas prioritarias de investigación en FPI
1.
Desarrollo de sistemas y nuevos enfoques para definir las características moleculares
de las células del epitelio alveolar “reprogramadas” y las interacciones de estas células
con componentes clave de su entorno, incluyendo (mio)fibroblastos.
2.
Estandarización de los métodos para obtención y distribución de tipos celulares
humanos relevantes en FPI (incluyendo células del epitelio alveolar y fibroblastos).
3.
Refinamiento de la metodología de investigación de los componentes funcionales de la
matriz extracelular.
4.
Colaboración entre investigadores con interés en diferentes órganos y sistemas para
acelerar la identificación de mecanismos patogénicos y objetivos terapéuticos
comunes.
93. 5.
Optimizar modelos preclínicos que incorporen los efectos del envejecimiento e
información genética relevante.
6.
Integración de las “ómicas” e incorporación de estudios genético - ambientales.
7.
Establecimiento de grandes cohortes de pacientes, rigurosamente fenotipados,
utilizando definiciones estandarizadas de los datos clínicos y biológicos a largo plazo.
8.
Mejora de bio - repositorios utilizando muestras y datos longitudinales de pacientes
cuidadosamente fenotipados.
9.
Desarrollo y validación de PROs (patient - reported outcomes) y biomarcadores y
establecimiento de un proceso iterativo para incorporar resultados de los estudios en
curso a la mejora del diseño de ensayos terapéuticos futuros.
Clasificación en revisión por los avances de los últimos años (patrones histológicos overlap, tabaquismo como etiología de la NID…) pero de momento, es la que seguimos utilizando.
Fig 4. Patrón morfológico de NIU. (A y B) Afectación intersticial que predomina en regiones centrales y periféricas del lobulillo, con transición abrupta de parénquima normal a fibrosis rica en células (H&E, aumentos originales 10x). (C) Detalle de las áreas fibroblásticas con hiperplasia neumocitaria e infiltrado inflamatorio escaso (H&E, aumentos originales 40x).
(D) Tinción con tricrómico de Masson, que muestra la fibrosis laxa alternante con fibrosis colágena madura (azul oscura) (tricrómico de Masson, aumentos originales 40x).
SaO2: saturación arterial de oxígeno
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica
EPID: enfermedad pulmonar intersticial difusa
Test 6MM: test de 6 minutos marcha
CVRS: calidad de vida relacionada con la salud
SDRA: Síndrome de distres respiratorio del adulto o síndrome de dificultad respiratoria aguda
PAPm: presión arteria pulmonar media
CCD: cateterismo cardíaco derecho