Farmacología

1. Tema 3. AMINOGLUCÓSIDOS. “AMG”
Estreptomicina. Tobramicina
Kanamicina netilmicina
Neomicina amikacina
gentamicina
El primer aminoglucósido es la estreptomicina, el más viejo en sintetizarse y forma
parte de las 5 drogas de primera línea en el tratamiento de la tbc. En Venezuela no se
utiliza.
Amikacina y netilmicina son los dos más usados por tener mejor espectro y menos
toxicidad.la gentamicina se sigue usando por ser económica pero no debería usarse
por ser demasiado nefrotóxica y ototóxica.
La estructura química de los AMG es un anillo de aminociclitol, solo se modifican
algunas cadenas laterales para algunas.
Mecanismo de acción de los AMG: es un mecanismo intracelular a nivel de la
síntesis proteica, los AMG hasta ahora de lo que hemos visto son los que tienen
mecanismo de inhibición de la síntesis proteica; nos ubicamos entonces en un sitio
distinto a la pared, ellos no actúan en pared. Inhiben la síntesis proteica de forma
irreversible. Los amg tienen actividad sobre gram negativos, recordemos q los gran –
tienen su pared distinta a los +, tienen una membrana externa una membrana interna
por eso para poder llegar al ribosoma tiene que atravesar primero la membrana
externa, eso lo hace por difusión pasiva, de allí llega al espacio peri plasmático, luego
para atravesar la membrana interna(lo más difícil para el aminoglucosido) necesita
energía, necesita oxigeno y necesita ATP porque lo hace por transporte activo(esta es
la fase 1 dependiente de energía).esta fase 1 es sumamente importante puesto que
esta puede ser bloqueada por numerosos factores como ca+,mg,acidosis,
hiperosmolaridad, anaerobiosis; esto significa que cualquiera de estos factores en el
medio donde esté la bacteria puede hacer que el AMG no actúe. ejemplo si hay un
medio acido es decir ph bajo al aminoglucosido le cueste atravesar la membrana
interna porque en un medio acido está bloqueado la fase 1.igual pasa si es un medio
hiperosmolar, si hay mucho calcio (hipercalcemia), lo mismo con magnesio y si es un
medio anaerobio.de entrada se puede saber que los aminoglucósidos no van a tener
actividad sobre anaerobio porque la anaerobiosis per se es un mecanismo que
bloquea el paso del AMG. Entonces si hay un anaerobio o un aerobio pero en un
medio anaerobio pudiera pasar que el AMG no hace efecto y esto pasa por recuerden
que el para actuar necesita oxigeno, entonces los anaerobios son estrictamente
resistente de manera innata, y los aerobios van a ser resistente en un medio
anaerobio. puede que la bacteria aerobia sea sensible al AMG pero al encontrarse en
el medio anaerobio es resistente puesto que no se lleva a cabo la primera fase.
Esa era la primera fase, logró atravesar la membrana interna pero recuerden que su
blanco es el ribosoma, por lo tanto la segunda fase va a ser la unión al ribosoma en la
subunidad 30s, por mucho tiempo se asumió que solo era exclusivamente a la
subunidad 30s porque el AMG más viejo que es la estreptomicina lo hace solo a la 30s

2. pero hoy en día se sabe que el resto de los aminoglucósidos se une tanto a la
subunidad 30s como a la 50s.(para los que no sabíamos que era la S que acompaña a
la subunidad 30 y 50 es una unidad de sedimentación XD).recordando morfo I
entonces se asume que si se une a la subunidad 30s va a bloquear lo que
normalmente hacia esa bacteria, esa bacterias utilizaba su 30 y 50s para producir una
proteína necesaria para su metabolismo por eso el efecto bactericida. Eso es lo clásico
del mecanismo de acción de los AMG, hoy sabemos que eso va mas allá porque el
hecho de interferir en la síntesis proteica y formar esas proteínas anómalas que no le
sirven a la bacteria para vivir van a formar unas membranas también anormales que
permite que ahora entre mas aminoglucosido, otro mecanismo descrito posteriormente
es la alteración del metabolismo y respiración celular, aparte del mecanismo clásico
conocido de los AMG hoy se sabe que también actúan de esta manera…
El espectro o la actividad antibacteriana de los AMG es mucho mas pequeño que la de
los beta-lactamicos, los AMG tienen espectro muy reducido; en general el AMG
administrado solo prácticamente tiene actividad sobre gram -, bacilos y aerobio pero
tienen un efecto sinérgico potente al combinarlo con un beta-lactamico asi puede tener
actividad sobre enterococos y estreptococos.
Los de mayor espectro ya se mencionó son AMIKACINA – NETILMICINA son los más
usados (dicho como 50mil veces) por tener mejor cinetica, menor resistencia y menor
oto y nefrotoxicidad.
Mecanismos de resistencia de las bacterias a los AMG:
Los gran – se han hecho resiste a los AMG por:
1. resistencia innata natural: para los anaerobios.(recuerden que los AMG necesitan
O2).
Adquirida: puede ser porque las bacterias van alterando la permeabilidad entonces la
siguiente generación no es permeable a los AMG, entonces hay disminución en la
permeabilidad lo que es mediado por plásmidos o mutación por ejemplo eso pasa con
pseudomonas.
2. mutaciones puntuales de la subunidad 30s: (siempre un posible mecanismo de
resistencia de la bacteria va a ser el mecanismo de acción del fármaco. no se pela!!)es
lógico que si el fármaco actúa sobre la subunidad 30 o 50s y esa subunidad muta las
siguientes generaciones no van a reconocer ese blanco o target.
3. inactivacion enzimática: este es el mecanismo desde el punto de vista clínico más
importante, en el paciente el que más ha generado problemas con aminoglucósidos es
la inactivación enzimática similar en lo que se vio para beta lactamicos con la
betalactamasa, en AMG se produce acetilasa, fosforilasa y adenilasa (que actúan en
grupos oh o aminos) que los inactivan. en consecuencia repetimos por 50ma vez el
mecanismo de resistencia mas importante para los AMG es la inactivación enzimática.
Debido a estos mecanismos de resistencia la industria farmacéutica para recuperar la
acción de los aminoglucósidos elaboro moléculas en base a gentamicina pero les
coloco una cadena lateral al grupo oh que lo aísla e impide que sea acetilado
adenilado y fosforilado es el caso de AMIKACINA – NETILMICINA. Por ello estas dos

3. son más resistente a la inactivación enzimática. un ejemplo es la pseudomona
intrahospitalaria hay menos posibilidad que se haga resistente a amikacina y a
netilmicina sabiendo que toda pseudomona es resistente a gentamicina.
FARMACOCINÉTICADE LOS AMG.
Absorción: nula por vía oral. Ningún AMG se absorbe por vía oral cuando son
administrados por esta vía es para acción tópica sobre vía digestiva. Puede verse el
uso sobre todo los cirujanos son quienes usan estos por vía oral ejm de NEOMICINA
cuando van hacer cirugía de colon para tener un efecto sobre la luz intestinal, el AMG
barre esa flora gram – que está allí para que el cirujano tenga un colon limpio cuando
vaya a intervenir pero eso no significa que se absorba, sin embargo dado el caso en
que la mucosa no esté indemne puede haber una ligera absorción. Entonces
repitiendo (como no le gusta al repetir) la absorción es nula excepto cuando se da por
vía im o ev, en piel y en intestino habrá absorción solo si esta el tejido dañado ejemplo
quemaduras, serosas ulceras etc.
Vía de administración: la vía ideal es la IM, en general los aminoglucósidos deberían
administrarse por vía IM pero también se administran por vía EV no porque tendrá un
efecto más rápido con esta vía puesto que el tmax de la vía IM e IV es casi la
misma(30min aprox) sino que es preferencial en pacientes que están hospitalizados ya
que estos ya tienen un catéter colocado y es preferencial administrarlo por esa vía que
estarle puyando la nalga cada 12 h. es solo por eso puesto que ambas vías son igual
en cinética. Recordando entonces solo por eso, en cualquier otra circunstancia la vía
de elección es la vía IM.
Distribución: 10% upp. Volumen de distribución amplio, prácticamente es equivalente
al volumen extracelular.los AMG se concentran en tejidos y secreciones pero sobre
todo en 2 que son precisamente donde va a ser lesivo; a los AMG le cuesta mucho
atravesar membrana (eso no se había dicho pero es importante saberlo) por ser una
molécula muy grande y polar(por eso no se da por vía oral)entonces le cuesta
atravesar membrana pero la atraviesa así como le cuesta atravesarla le cuesta salir es
por ello que tiene afinidad y se deposito en 2 tejidos OIDO específicamente perilinfa y
endolinfa y RIÑON específicamente en células tubulares.de allí surge su gran efecto
ototóxica y nefrotóxico. Tiene concentración biliar 30% de concentración plasmática.
La concentración en LCR es baja a pesar de eso se usa en meningitis porque en
proceso meníngeo pueden alcanzar el doble de la concentración sin embargo casi
nunca se usan solos sino en combinación con beta-lactamicos para meningitis.
Metabolismo: no se metabolizan. no tienen ningún metabolito.
Eliminación: se eliminan por el riñón (específicamente por filtración glomerular) sin
metabolizar es decir sin cambios.(pregunta de examen :0).
Vida media: en un riñón normal es decir un paciente sin patologías renales es de 2-
3h, en un recién nacido es de hasta 5-6h.la dosis va a depender de la edad del
paciente por eso hay tablas con dosis dependiendo edad, peso y superficie corporal.
en un paciente anéfrico la vida media es 20 a 40 veces mas que en uno normal.

4. Efecto post antibiótico (PAE): Es el tiempo que dura el efecto del fármaco después
de alcanzada la concentración mínima inhibitoria. Es un concepto farmacocinética y
farmacodinamico porque no solo depende de la vida media del antibiótico. Por mucho
tiempo se asumió que cuando un antibiótico en algún momento tenia la concentración
circulante menor que la CIM(concentración mínima inhibitoria)pues ya no había ningún
efecto, ya se sabe que no es así y eso es lo que significa un efecto post-antibiótico.
Se sabe que hay antibióticos como los AMG y los macrólidos que tienen un PAE largo
de horas. Que significa que un antibiótico tenga un PAE de 5 horas? Que todavía 5
horas después de que la concentración plasmática este por debajo de la CIM sigo
teniendo efecto bactericida o bacteriostático. Si bien esto es cinético la explicación es
farmacodinamica porque los aminoglucósidos actúan con un mecanismo molecular
que implica síntesis proteica y unión a subunidad 30s así usted satura el proceso
todavía ese proceso no va reanudarse. El hecho de que actúen sobre la unidad 30s,
cuando se inhiben una gran cantidad de subunidades 30s va a pasar mucho tiempo
para que el organismo recupere su capacidad de volver a sintetizar nuevos ribosomas.
esto es lo que hace que sea un concepto fármaco cinético-dinámico y esto explica
porque se puede administrar un aminoglucósido una vez al día una vez cada dos día o
incluso una vez a la semana no por su…… vida media!.
EFECTOS ADVERSOS:
1- Ototoxicidad. Es reversible aunque en ciertos casos puede llegar a ser
irreversible, la administración de calcio puede hacer reversible el efecto de oto-
nefrotoxicidad o bloqueo muscular porque recuerden que dijimos que la fase 1
de transporte activo podía ser bloqueada con ca ,mg etc y esto puede revertir
la toxicidad. 5-25% de incidencia.de Ototoxicidad.la disfunción es tanto
vestibular como auditiva recordemos que el se deposita en endolinfa y perilinfa
pero le afecta al órgano de corti como a al nervio acústico VIIIpar, por eso hay
que estar pendiente de evaluar ambos puesto que el paciente va a presentar
manifestaciones clínicas tanto vestibulares como cocleares.(sordera,
hipoacusia, nistagmos, alteraciones de la marcha).la recuperación puede ser
de 12-18 meses o incluso como se mencionó anteriormente puede ser
permanente incluso se ha descrito pacientes que han hecho Ototoxicidad
permanente con dosis únicas de tobramicina. afortunadamente la mayoría de
los casos es reversible.
La exposición sostenida (varios ciclos) a los AMG puede agravar la
Ototoxicidad. Cuando se aplican varios ciclos debe monitorearse el daño renal
y ótico.
La potencialidad (de menor a mayor toxicidad)
Mas hacia vestibular: estreptomicina, gentamicina, tobramicina;
Mas hacia auditiva: amikacina,kanamicina, neomicina, tobramicina.
2- Nefrotoxicidad: es reversible. sin embargo es preocupante este efecto
adverso por el hecho que implica tener que explicarle al paciente que el
antibiótico puede enviarle a una máquina de diálisis. El mecanismo es similar al
de Ototoxicidad, aquí se acumula en células tubulares proximal, también se
puede depositar en células de la corteza renal como tal y en glomérulo pero
básicamente es a nivel de células del tubulares eso se manifiesta en sedimento

5. urinario (proteinurias en 24h, creatininas en 24h y todo un análisis completo de
cleans en 24h.)y permite el monitoreo del paciente que está bajo tratamiento
con AMG.
Potencia en nefrotoxicidad: (en orden creciente).++++mas nefrotóxico.
Estreptomicina.+
Gentamicina.++
Tobramicina.+++
Neomicina.++++
Exceptuando a Amikacina y netilmicina.
El efecto nefrotóxico puede darse por el numero de ciclos administrado, por
potenciación con otro fármaco nefrotóxico, cosa muy común puesto que casi
nunca se administra AMG solos sino con otros antibióticos por su poder
sinérgico esto se vé con vancomicina es muy común, con cisplatino que es
un antineoplásico, con ciscloporina que es un inmunosupresor con cefalotina
que es una cefalosporina de 1generacion, con furosemida.(pregunta de
examen Farmacos que potencian la toxicidad renal? todos estos que
fueron mencionados).
3- Bloqueo neuromuscular: ya no es muy común que se presente pues ya los
anestesiólogos lo manejan a la perfección y es básicamente por una
interacción. Los AMG pueden producir bloqueo neuromuscular y comportarse
como la toxina botulínica o como un bloqueante despolarizante o no
despolarizante de los que usan los anestesiólogos para intubar a nivel
endotraqueal, ahora no es que no tenga el efecto bloqueante es que no lo
vemos ahora porque es un efecto que cualquier anestesiólogo bien formado
conoce. repitiendo es raro que se de este efecto pero cuando da se manifiesta
como un paro respiratorio-apnea por parálisis de los músculos respiratorios.
Este efecto se da más frecuente con Neomicina igual que la nefrotoxicidad. El
efecto toxico se potencia cuando se administra con otro relajante muscular.
El mecanismo por el cual los AMG se comportan como bloqueadores
neuromusculares es similar a la toxina botulínica disminuyendo la liberación de
acetilcolina por eso se potencia el efecto con la toxina siendo esta combinación
letal, también lo hace disminuyendo la sensibilidad a la acetilcolina que esto
sino no es igual para la toxina B. el tratamiento para esto es calcio que revierte
el bloqueo neuromusc como lo hace con la oto y la nefrotoxicidad.
Mayor potencia bloqueante neuromuscular: (en orden decreciente)
Neomicina.
Kanamicina
Amikacina
Gentamicina
Tobramicina.

6. Raramente puede haber escotoma, neuritis periférica(estreptomicina) y muy
infrecuente ver alergias o hipersensibilidad a los aminoglucósidos.
Cuadro de ventajas y desventajas de los aminoglucósidos (el profe lo dejo para
sacar copia).
A manera de comentario del profe:
Estrepto se usan en tbc recordando que en Venezuela no entra dentro de este tto,
tularemia (el cuento de la enfermedad de lyne que le dio a thalia que viene siendo una
enfermedad producida por un agente de la misma familia rickettsia) y peste(ya
erradicada).
Gentamicina: no debería usarse por ser demasiado nefrotóxica y que solo se utiliza
por “NO ser carita vale”,XD es súper económica por eso no ha salido del mercado
venezolano. aparte de eso está comprobado que es resistente a agentes
nosocomiales.
Tobramicina: todavía pediatría la utiliza también es barata, en otros países no se usa
ya, su espectro es similar a gentamicina tiene afinidad para pseudomona pero también
hay al igual que genta mucha resistencia y muy toxica.
Amikacina-netilmicina: usada en infecciones nosocomiales (pseudomonas) y todas las
del cuadro. Usada en *Mycobacterias atípicas*(mycobacterium cosmeticum, chalonae.
combinada con claritromicina.
Kanamicina no se debe usar, muy toxica sin embargo hay preparados para vía oral
como preparado para colon en cirugías. similar a Neomicina.
Neomicina: no utilizar en infecciones de piel y mucosa por generar resistencia provoca
dermatitis irritativa, dermatitis por hipersensibilidad y por contacto.no tiene buen
espectro.
Paromomicina: fue muy útil, y único AMG con actividad antiprotozoario y antihelmíntico
(pregunta de examen), fuera del mercado venezolano.se usa en amibiasis tenia
solium y saginata asi como en gyardia.
(Recordar aprenderse bien los fármacos porque en el examen no va haber selección
simple y sacarle copia al cuadro del florez que dejó el profe).