Angioedema Hereditario. Dra. Anete Sevclovic Grumach

1. ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
Anete
Sevciovic
Grumach
Facultad
de
Medicina
ABC

2. • RJB,
58
años,
hombre,
cirujía
de
hemorroides
hace
un
año
con
dificultad
para
recuperarse.
Después
de
20
días,
empezó
crisis
de
angioedema,
con
duración
de
4-­‐6
días.
• Hace
7
meses
tuvo
reacción
a
medicamento.
• Hace
4
meses,
diarrea,
dolor
epigástrica
y
angioedema.
• Hace
un
mes,
sangramiento
anal.
Después
de
toque
retal
presentó
angioedema
y
relaciona
con
estrés.
Colonoscopia
normal.
• Medicamentos:
Omeprazol
hace
5
años
y
Propranolol
por
4
meses.
CASO CLÍNICO
CASO
CLÍNICO

3. Angioedema/edema
de glotis en el
embarazo. ¿Estrés?
Dipirona?
Angioedema
Frutos del mar?
Angioedema
¿Anticonceptivo?
CASO
CLÍNICO

4. CASOS
CLÍNICOS
¿Cuál
es
su
hipótesis?
a) Alergia
a
medicamentos
b) Angioedema
sin
déficit
de
C1
inhibidora
c) Angioedema
hereditario
d) Angioedema
adquirido

5. CASOS
CLÍNICOS
¿Cuál
examen
solicitaría?
a) Dosis
de
IgE
b) Dosis
de
C4
c) C1
inhibidora
d) C1q
e) Inmunoelectroforesis

6. Parámetro
Paciente
Normal
C4
3
mg/dL
10-­‐40
mg/dL
CH50
111
U/ml
53-­‐110
U/mL
C1q
4
mg/dL
10-­‐25
mg/dL
Auto
Ac
NegaDvo
NegaDvo
CASO
CLÍNICO

7. CASO CLÍNICO
Parámetro Paciente Normal
Electroforesis
de
proteínas
α1
=
0.17
α2
=
0.73
β
=
0.68
γ =
0.19
Componente
monoclonal
4.38
0.1
–
0.3
0.5
–
1.0
0.6
-­‐1.0
0.6
–
1.6
ausente
Inmunoelectroforesis Pico
monoclonal
IgG
lambda ausente
IgA 59
mg/dL 50-­‐400
mg/dL
IgM 26
mg/dL 50-­‐300
mg/dL
IgG 5870
mg/dL 600-­‐1500
mg/dL
MIELOMA
MÚLTIPLO
CASO
CLÍNICO

9. ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
ANGIOEDEMA
Con
UrDcaria
Sin
UrDcaria
Cicardi
et
al,
Allergy
2014

10. ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
ANGIOEDEMA
Con
UrDcaria
Sin
UrDcaria
Histaminérgico
Cicardi
et
al,
Allergy
2014

11. ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
ANGIOEDEMA
Com
UrDcaria
Sin
UrDcaria
Histaminérgico
Enfermidad
asociada
Cicardi
et
al,
Allergy
2014

12. ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
ANGIOEDEMA
Con
UrDcaria
Sin
UrDcaria
Histaminérgico
Enfermidad
asociada
No
responsivo
a
anD-­‐H1
Cicardi
et
al,
Allergy
2014

13. ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
ANGIOEDEMA
Con
UrDcaria
Sin
UrDcaria
Histaminérgico
Enfermidad
asociada
No
responsivo
al
anD-­‐H1
Relacionado
al
inhibidor
de
ECA
BRADICININA
Cicardi
et
al,
Allergy
2014

14. JS,
65
años,
hombre,
edema
de
lengua
después
de
tratamiento
dental.
Edema
de
glois
hace
4
años.
Hecha
restricción
alimentar
y
de
colorantes.
Mejoró
con
fexofenadine
y
ácido
tranexámico.
Hace
6
meses
presenta
crisis
mensual
después
de
la
suspensión
de
ácido
tranexámico.
Desencadenante:
estrés.
Sin
historia
familiar
CASO
CLÍNICO

15. CASO
CLÍNICO
¿Cuál
examen
solicitaría?
a) Dosis
de
C4
b) Dosis
de
Inhibidora
de
C1
esterasa
c) Dosis
de
C1q
d) Inmunoelectroforesis
e) Todas
las
opciones

16. CASO
CLÍNICO
¿Cuál
examen
solicitaría?
a) Dosis
de
C4
b) Dosis
de
Inhibidora
de
C1
esterasa
c) Dosis
de
C1q
d) Inmunoelectroforesis
e) Todas
las
opciones

17. Parámetro Paciente Normal
C1INH 23
mg/dL 21-­‐39
mg/dL
C4 42
mg/dL 10-­‐40
mg/dL
CH50 59
U/ml 53-­‐110
U/mL
C1q 5,4
mg/dL 10-­‐25
mg/dL
FAN Negaivo Negaivo
Inmunoelectroforesis Normal Normal
CASO
CLÍNICO

18. ?

19. • Trata
Hipertensión
Arterial
hace
8
años.
Angioedema
por
Inhibidor
de
Enzima
Conversora
de
Angiotensina
CASO
CLÍNICO

20. ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
ANGIOEDEMA
Con
UrDcaria
Sin
UrDcaria
Histaminérgico
Enfermidad
asociada
No
responsivo
al
anD-­‐H1
Relacionado
al
inhibidor
de
ECA
BRADICININA
Déficit
de
C1INH
Cicardi
et
al,
Allergy
2014

21. Herencia
Autosómica
dominante
Prevalencia
1:10000
–
1:50000
Defecto
Inhibidor
de
C1
esterasa:
cuanitaivo
y/o
funcional
37%
63%
mujeres
hombres
N=210
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO

22. Población Latinoamericana:
569 millones de habitantes
11.380 hasta 56.900
pacientes
1.4% -7 % identificados
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO

23. Colombia:
47 millones de habitantes
940 hasta 4700 pacientes
4% identificados
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO

24. Angioedema
• Recurrente
• >
24
hs
• No
pruriginoso
• Sin
respuesta
a
ani-­‐H1
Eritema
serpiginoso
• Sin
Uricaria
Dolor
Abdominal
no
explicada
• Recurrente
• En
Cólica
Historia
Familiar
C4
bajo
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO

25. Edad
=
30
+
17
años
(min-­‐max
=
1-­‐89)
[n=199]
0 10 20 30 40 50 60 70
1-5
6-10
11-15
16-20
21-30
31-40
41-50
51-60
61-70
Número de pacientes
age
1-5 6-10 11-15 16-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70
Diagnosis 19 26 21 19 26 28 6 4 1
Onset 64 18 23 15 11 3 4 1 1
Edad de síntomas iniciales= 11.1 + 11.8 años
(min-max = 0,08-64) [n=139]
Edad de diagnóstico= 21 + 14 años
(min-max = 0,5-70) [n=150]
Grumach et al, Ann Acad Dermatol Venearol, 2012
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO

26. • 1 en cada 125 episodios de edema
afecta las VAS;
• 67% desarrollan el edema de laringe
en 8 -12 hs
Otras quejas
Cefalea, Retención Urinaria, Cambio del ritmo
intestinal, dolores articulares
Laparotomia
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO

27. Factores
desencadenantes
N
%
Trauma
87
42.6%
Menstruación
20
9.5%
Estresse
55
26.3%
Otros
(infecciones,
clima,
…)
18
8.6%
N=210
Grumach et al, Ann Acad Dermatol Venearol, 2012
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO

28. Eritema marginatum
Tremblor localizado
Sensación de “ aperto” cutaneo
Fadiga
Mal estar
Síntomas semejantes a gripe
Irritabilidad
Cambios de Humor
Hiperactividad
Sed
Nausea
~50 % de los
pacientes
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
Pródromos

29. C1-­‐INH
Conversion
AcDvacion
Inhibicion
BPM
=
Bajo
peso
Molecular
Plasminogeno
Pré-­‐acDvado
Factor
acDvador
del
plasminogeno
Plasminogeno
Plasmina
C1-­‐INH
C1-­‐INH
C1-­‐INH
Fibrinólise
Factor
XII
F
XIIa,
F
XIIf
C1-­‐INH
C1-­‐INH
C1-­‐INH
C1-­‐INH
Precalicreina
Calicreina
Cininogeno
BPM
Bradicinina
C1-­‐INH
Sistema
Cinina
Bradicinina
C1-­‐INH
C1
C1-­‐INH
C1
C4
C2
C3
C5
C5b-­‐C9
C4a
C3a
C5a
Sistema
Complemento
POR QUÉ OCURRE EL ANGIOEDEMA?

30. Factor
XII
F
XIIa,
F
XIIf
C1-­‐INH
C1-­‐INH
Precalicreina
Calicreína
Cininogeno
BPM
Bradicinina
C1-­‐INH
Sistema
Cinina
Bradicinina
LANDERMAN et al (1962)
Pacientes con HAE son
deficientes en la
inhibición de calicreina
ANGIOEDEMA
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO

31. C1
INH
nl
ou
,
disfuncional
C4

C1,
C3,
C1q
nl
15-­‐20%
HAE
ipo
II
C1
INH
C4

C1,
C3,
C1q
nl
80-­‐85%
HAE
ipo
I
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
Clasificación
anterior

32. C4
0
10
20
30
40
0
mg/dL
VALOR
NORMAL
Los
níveles
séricos
de
C4
pueden
ser
usados
para
triaje
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO

33. Hay
pacientes
asintomáicos
Con
síntomas
86,2%
Sin
síntomas
13,8%
Grumach et al, Ann Acad Dermatol Venearol, 2012
ANGIOEDEMA
HEREDITÁRIO

34. CÓMO
TRATAR
?

35. ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
TRATAMENTO
TRATAMENTO
PROFILÁCTICO
TRATAMENTO
EN
CORTO
PRAZO
TRATAMENTO
DE
LAS
CRISIS

36. TRATAMENTO
PROFILÁCTICO
ANDRÓGENOS
ATENUADOS
ANTI-­‐FIBRINOLÍTICOS
INHIBIDOR
DE
C1
ESTERASA

37. TRATAMENTO
PROFILÁCTICO
ANDRÓGENOS
ATENUADOS
ANTI-­‐FIBRINOLÍTICOS
INHIBIDOR
DE
C1
ESTERASA

38. TRATAMENTO
PROFILÁCTICO
ANDRÓGENOS
ATENUADOS
1! 4! 5! 6! Semanas!
Danazol!
600 mg/d!
100!
90!
80!
70!
60!
50!
40!
30!
20!
10!
0!
Danazol!
600 mg/d! C4!
Ag C1-Inh!
Función de C1-Inh!
%!

39. 1! 4! 5! 6! Semanas!
Danazol!
600 mg/d!
100!
90!
80!
70!
60!
50!
40!
30!
20!
10!
0!
Danazol!
600 mg/d! C4!
Ag C1-Inh!
Función de C1-Inh!
%!
DOSE
MÁXIMA
DE
DANAZOL:
200
mg/dia
TRATAMENTO
PROFILÁCTICO
ANDRÓGENOS
ATENUADOS

40. •
EFECTOS
COLATERAIS
• gano
de
peso
corpóreo
• signos
mínimos
de
virilización
• irregularidades
menstruales
• elevación
discreta
del
colesterol
y
creaininoquinase
• microhematuria,
cisiis
hemorrágica
• poliglobulia
• neoplasia
hepáica
benigna
y
maligna
TRATAMENTO
PROFILÁCTICO
ANDRÓGENOS
ATENUADOS

41. ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
ANTI-­‐FIBRINOLÍTICOS
ü
Oral
ü Eficácia en 30 a 35% de los pacientes
ü Posibilidad de profilaxia en corto prazo para las
crisis PERO, EN DOSIS ALTAS.
ü Riesgo de tromboembolismo

42. • EFE,
55
años,
femenino,
• 4-­‐5
años
dolor
de
estómago
• Apendicectomía
a
los
6
años
• Coninuó
con
dolor
abdominal
y
vómitos
por
3
meses
• Edema
de
manos
desde
pequeña
• A
los
18
años
angioedema
en
cara
• Edema
de
glois
3x
de
los
18
–
30
años
• A
los
40
años
–
ganó
peso
y
con
estenosis
mitral
• 40
años
–
edema
de
glois
y
diagnósico
de
AEH
ipo
I
CASO
CLÍNICO

43. • Tratamiento
inicial
con
Danazol
de
800
mg
por
6
meses
• Recibió
danazol
200
mg/día
por
14
años
• Ahora
con
danazol
100
mg/día
• Tiene
degeneración
macular
• Edema
aricular
• C1-­‐INH=11
mg/dL
y
21%
en
la
evaluación
funcional
CASO
CLÍNICO

44. CASO
CLÍNICO

45. INHIBIDOR
DE
C1
ESTERASA
N=6
Tempo de administração: 17 dias

47. Zuraw et al, 2010
INHIBIDOR
DE
C1
ESTERASA

48. Reposición de C1-INH Andrógenos atenuados
Repone la proteina deficiente Administración oral diária
Control de los síntomas en
muchos pacientes
Control de síntomas en casi todos los
pacientes *
Pocos efectos adversos “bajo” custo
Bién tolerado por la mayoria de los
pacientes en doses bajo de 200 mg/dia
Ventajes
30% de los pacientes no consiguen control clínico com la
dosis máxima de 200 mg/dia.
Hosea et al, 1980.
Tilles et al, 2013
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
TRATAMIENTO
en
2012

49. 25%
-­‐
40%
de
los
pacientes
pueden
morir
sin
tratamiento
ASFIXIA
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO

50. ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
TRATAMENTO
TRATAMENTO
PROFILÁCTICO
TRATAMENTO
EN
CORTO
PRAZO
TRATAMENTO
DE
LAS
CRISIS

51. ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
TRATAMENTO
EN
CORTO
PRAZO
Antes
de
procedimento
traumáico:
tratamiento
dentario,
endoscopia,
cirujía,
parto,
etc
C1-­‐inhibidora
derivada
de
plasma:
1000
UI

52. ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
TRATAMENTO
TRATAMENTO
PROFILÁCTICO
TRATAMENTO
EN
CORTO
PRAZO
TRATAMENTO
DE
LAS
CRISIS

53. *
Ecalanide
*
Icaibanto
*
Inibidor
de
C1
esterase
CONSENSO
DE
GARGNANO,
2010
Todos los pacientes diagnosticados con AEH y déficit de C1-
INH han que tener disponible en casa, dos doses de los
medicamentos para tratar las crisis
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
TRATAMENTO
DE
LAS
CRISIS

54. DROGA COMPOSICIÓN
Berinert P® C1INH
Cinryze® C1INH
Rhucin® C1INH recombinante
Kalbitor® (Ecalantide) Inibidor da Calicreína
Firazyr® (Icatibanto) Antagonista do
receptor da Bradicinina
ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
TRATAMENTO
DE
LAS
CRISIS

55. ACE
calicreina
Pre calicreína
Cininogeno de Alto PM
Factor XII
Des-Phe8-Arg9-
Bradicinina
Bradicinina
FXIIa
Bradicinina
B
2
Receptor
Mecanismo de Acción del Icatibanto: Inibición
del receptor de Bradikinina B2
Desencadenantes
Vasodilatación y incremento
de la permeabilidad vascular
C1-INH
Icatibanto
Alivio del edema

56. Estudios FAST-2, FAST-1, fases controlada y de extensión abierta
" No
ocurrió
eventos
adversos
severos
(EAG)
relacionados
con
la
droga
" No
ocurrió
reacciones
anafilácicas
o
sistémicas.
" La
mayoria
de
los
pacientes
tuvo
reaciones
en
el
local
de
la
injección
• Los
síntomas
fueron
leves
y
transitorios
y
resuelveranse
espontaneamente
• No
hubo
abandono
del
estudio
por
reacciones
t
=
0
min
t
=
30
min
t
=
120
min
RESULTADOS
DE
LA
SEGURIDAD

57. ANGIOEDEMA
HEREDITARIO
Consenso
de
Gargnano,
2010
Nuevos
medicamentos
en
los
úlimos
40
años
Individualización
del
tratamiento
Tratamiento
de
las
crisis
lo
más
precocemente
posible
Dosis
máxima
de
danazol
de
200
mg/dia
Disponibilización
de
los
medicamentos
para
tratamiento
de
las
crisis
a
todos
los
pacientes
Esumulo
a
la
autoadministración

58. MUCHAS
GRACIAS!
asgrumach@gmail.com