Cancer Mama Hereditario Riesgo y Diagnóstico

1. Ca. Mama Hereditario Riesgo y
Diagnóstico
Dr. Daniel Agüero V
Residente Oncología Medica
Octubre 2016

2. - Epidemiologia
- Factores Riesgo
- Red Flags
- Sd. Hereditarios y Mama
- Genes y Mama
- Mutaciones BRCA 1/2
- Guías Test Genéticos
- Candidatos Ev. Genética
- Interpretación Resultados
- Opciones de Manejo
- Próxima Generación de Paneles de
Secuenciación
- Conclusiones

3. Epidemiología
• A nivel Global:
• Cáncer de mama (12% de todos los cánceres diagnosticados;
1.7 millones de personas) Tasa: 43.3 por 100 mil

4. Epidemiología

5. 0
2
4
6
8
10
12
RR Breast Cancer

6. RED FLAGS Cáncer Hereditario:
• 1 o más Cáncer diagnosticado antes de los 50ª
• 2 o más generaciones afectadas.
• 3 o más miembros familiares con el mismo o
similar tipo de cáncer.

7. Sindrome de Cancer Hereditario de Mama y Ovario
BRCA1 y BRCA2
Riesgo Aumentado para Mama, Ovario, Mama en Hombre,
Próstata, Páncreas y Melanoma
Otros:
Sindrome de Li- Fraumeni
Sindrome de Cowden
Peutz-Jehgers
Ca. Mama Hereditario:

8. Sindrome de Li- Fraumeni (Sd. Ca. Hereditario Multisistémico)
TP53
Pre-Menopaúsicas, Ca. Mama Her2 +
Aumenta Riesgo para Sarcoma Óseo y Partes Blandas, Cerebro,
Adenoides, Leucemia, y en un mismo individuo Múltiples Ca.

9. Ca. Mama Hereditario:
Sindrome de Cowden (PTEN Sd Tumor Hamartoma)
PTEN
Presentaciones Benignas: Macrocefalia, Papilomatosis
Aumenta Riesgo: Ca. Mama, Tiroides y Endometrio
Peutz-Jehgers (STK11)
Ca. Mama: Riesgo 44 – 50%
Ca. Ovario: 18-21%
Cáncer Gástrico Difuso Hereditario (CDH1)
Ca. Mama Lobulillar: Riesgo 39 – 52%
Ca. Gástrico Difuso : 67-83%

10. Otros Genes a Considerar:
PALB2
Riesgo Cáncer Mama: 33-58%
Riesgo Aumentado: Ovario y Páncreas
CHEK2
Riesgo Cáncer Mama: 20-25%. Incluso Mayor si hay Historia
Familiar.
Posible Riesgo Aumentado: Ovario y Prostata, Colon. Aun no
bien Claro.

11. ATM
Portador Heterocigoto 1-3% Población General
Alrededor 2% Ca. Mama Familiar
Riesgo Ca. Mama De por vida 20% (RR:2)
BARD1, BRIP1, MRE11A, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51C,
RAD51D
Riesgo Ca. Mama De por vida aún no definido
Rich, Woodson Litton and Arun J Surg Onc 2014
Antoniou et al NEJM 2014

12. Mutaciones BRCA1 y BRCA2:
• Aumentan el Riesgo hasta 80%
• Aumentan Riesgo de 2º Ca. Mama
– 12-20% a 5 años
– Hasta 64% a los 70 años
• Aumenta Riesgo de Ca. Ovario
– Hasta 10 veces
– 16% Riesgo a través de la Vida.
• Otros Canceres: Ca. Mama Hombre, Prostata,
Pancreas, Melanoma, GI. JNCI 1999;15:1310-6
JCO 1998;16:2417-25
Lancet 1998:352:316-21
JCO 1999;17:33396-402
Lancet 1994;3343:692-5

13. Mutaciones BRCA1/2 Aumentan
Riesgo de Ca. Mama Inicio Temprano
40 a 50 a 70 a
Riesgo Población 0.5% 2% 10%
Riesgo Hereditario 10-20% 33-50% 56%
Ford D et al Lancet 1994 343 (8899):692
Stuewing JP et al NEJM 1997 336(20): 1401
Easton DF et al AM J Hum Genet 1995 56(1):256

14. Guías para Test Genéticos:
• American Society of Clinical Oncology (ASCO):
– Test Predisposición Cáncer deberían ser ofrecidos
solo cuando:
• Alta probabilidad PreTest de que sea Positivo
• Resultados puedan ser adecuadamente Interpretados
• Resultados influyan en el Manejo Médico
– Pacientes Ca.: Decisiones en el Tratamiento
– Paciente Sano: Opciones en el Manejo del Riesgo.
Statement of the American Society of Clinical Oncology genetic teesting for Cancer susceptibility. JCO

15. Estudio Pacientes BRCA1 BRCA2 BRCA1/2
Young 2009 Edad <41 9% 2% 11%
Evans 2011 Edad <41 11.6% 0% 11.6%
Evans 2011 Edad <31 37% 0% 37%
Kwon 2010 Edad <40 23.5%
Kwon 2010 Edad <50 17.5%
Incidencia de mutaciones BRCA en Línea Germinal
en pacientes TN
Evans et al J Med Genet 2011 Aug48(8) 520-2
Kwon et al JCO 2010 Sept 20,28 (27) 4214-20
Young et al BMC Cancer 2009;9

17. Candidatos para Evaluación Genética:
• Ca. Mama Hombre
• Historia Personal de Ca. Mama ≤ 50 a
• Historia Personal de Ca. Mama ≤ 60 a TN
• Cualquier Edad e Historia Familiar de Múltiples
Casos Ca. Mama Inicio Temprano o de Ca. Ovario
• Ca. Mama y Ovario en misma Mujer.
• Ca. Mama Bilateral.
• Judios Ashkenazi
• Historia Familiar de Ca. Mama en Hombres.
BRCAPRO program developed by Giovanni Parmigiani
Donald Berry and Omar Aguilar at Duke University.
Institute of Stadistics and Decisions Sciences

18. Tenemos los Test Genéticos
¿Ahora Qué?
INTERPRETAR RESULTADOS:

19. Posible Resultados de los Test Genéticos:
POSITIVO
NEGATIVO (Real vs Inconcluso)
VARIANTE DE SIGNIFICADO CLINICO INCIERTO
?

20. POSITIVO
• Explicar cáncer a la Familia.
• Portadores Tienen Riesgo Aumentado para Ca.
Mama, Ovario y otros posibles Cáncer.
• Miembros Familiares deben realizarse Tests.
– 1º Grado tienen Riesgo Relativo de 50%
• Hay que trabajar con los pacientes para
determinar el mejor Plan de Manejo.

21. NEGATIVO (Real vs Inconcluso)
Familia con Mutación conocida para BRCA
INCONCLUSO REAL NEGATIVO
• No hay Mutación Identificada
• Su Interpretación depende de
Historia Familiar
• Se podrían realizar más Test
• Repetir Test en otro Lab.
• Control.
• Riesgo de Ca. Individual es similar
al de Población General.
• Mismo screening de cáncer que
población general.
• Hijos de los Individuos no tienen
Riesgo de Heredar la Mutación.

22. Real Negativo:
• Sólo es posible cuando la mutación genética
exacta es conocida en la familia.
• Riesgo de Ca. Individual es similar al de la
Población General.
• Se recomienda el mismo Screening que para
Población General.
• Hijos de los Individuos no tienen Riesgo de
Heredar la Mutación.

23. Negativo Inconcluso:
• No hay Mutación Identificada
• Su Interpretación depende de:
– Historia Familiar
– Si la persona más adecuada se sometió al Test
– Tipo de Test ejecutado
• Si los resultados no fueron los esperados:
– Se podrían realizar más Test (completa si se realizaron en
varios sitios o tb estudios de Reordenamiento)
– Bancos de DNA?
• Se debe Trabajar con el paciente para crear Plan
individualizado de Manejo basado en historia personal y
Familiar de Ca. Mama

24. VARIANTE DE SIGNIFICADO CLINICO INCIERTO
?
• Cambio en el gen encontrado podría estar asociada con
un mayor riesgo de Ca. o el cambio podría no afectar
en nada al gen.
• Prueba de otros miembros de la familia o los padres
afectados podría ser útil
• Test a Familiares no Afectados no es Recomendado
• Se debe Trabajar con el paciente para crear Plan
individualizado de Manejo basado en historia personal
y Familiar de Ca. Mama
• Seguimiento Anual para evaluar status de la Variante

26. Opciones de Manejo:
Portadores Mutación BRCA con
Ca. De Mama

27. Recursos para pctes BRCA +
• Material Educativo
• Cartas y copias con Resultados Test
informados por propio paciente al resto de los
Familiares
• Derivar para Screening pacientes de Alto
Riesgo
• Derivar a Grupos de apoyo:
– http://www.facingourrisk.org/index.php
– https://www.brightpink.org

28. Opciones Tratamiento pacientes BRCA (+):
• Manejo Multidisciplinario:
• Implicancias en Tto. En pctes afectados:
– Cx Mamaria (Mastectomia Unilateral vs Bilateral)
– Estudios Clinicos (Platinos)
– Nuevos Agentes Targets: (Inhibidores PARP)
– Ooforectomía :
• 40 a o después de completar paridad
• Dg Pre-Implantación (embarazo)

29. Recomendaciones Para Manejo Riesgo
para Paciente y su Familia:
Mujeres:
- Auto Examen Mamario:
Inicio 18 años.
- Examen Clinico Mamario,
cada 6-12m, inicio 25 años
- Screaning RM Mamaria
Anual inicio 25 años. Podria
ser antes de acuerdo a
Historia Familiar.
- Mamografia Anual y RM
desde los 30-75 años
- Discutir Mastectomia
Hombres:
- Auto Examen Mamario:
Inicio 35 años
- Examen Clinico Mamario,
cada 6-12m, inicio 35 años
- Considerar 1ª Mamografia
40 años y Anual si existe
Ginecomastia o Aumento
Densidad Mamaria en
estudio inicial
- Cumplir con Guías de
Screening para Ca. Prostata.
NCCN Guidelines
Genetic/Familial High Risk Assesment Breast and Ovarian Version 2.2017

30. Cirugia Profiláctica
www.lun.cl 2014

31. Prevención con Tamoxifeno
• A la Fecha no hay Trabajos Prospectivos
Randomizados publicados.
• Varios estudios muestran una disminución del
riesgo de cáncer de mama contralateral con
terapia con tamoxifeno
• Eficacia global puede verse afectada por la alta
tasa de TN con mutaciones BRCA1 y grupos
de comparación utilizado

32. Próxima Generación de Paneles
de Secuenciación:

33. Ejemplo de Panel - General
- ATM BARD1 BRIP1
- MRE11A NBN RAD50
- RAD51C PALB2 CDH1
- CHEK2 MUTYH PTEN
- STK11 TP53 EPCAM
- MLH1 MSH2 MSH6
- PMS2 APC SMAD4
- BRCA1 BRCA2 CDKN2A
- NF1
Panel Sitio Especifico - Mama
BRCA1
PTEN TP53
CDH1BRCA2

34. ¿Qué queremos encontrar en Test?
• Genes de alta Penetrancia-
• Y…
• Los de baja penetrancia?
• Los de Significado Clinico Incierto?
• CONSEJERIA PRE-TEST ES FUNDAMENTAL

35. Tenemos Múltiples genes que no sabemos su significancia por
eso cobra importancia la pre y post consejería

36. Conclusiones.
• Importante Anamnesis Historia Familiar
incluyendo Estructura.
• Derivar en forma oportuna a pacientes para
Consejería y Test Genéticos
• Guías y Test Actuales en constante evolución.
• Seguimiento e Interpretación de Resultados
Genéticos es Importante para evaluación del
riesgo y recomendaciones adicionales para
nuestros pacientes.
– Se genera compleja discusión sobre riesgo, y
estrategias de reducción de éstas.

37. Ca. Mama Hereditario Riesgo y
Diagnóstico
Dr. Daniel Agüero V
Residente Oncología Medica
Octubre 2016