Harrison Principios de Medicina Interna - 20º - Tomo 2 parte 2-part_1.pdf

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Ademásde las raras metástasisdirectasde los tumores sólidos a la mem
brana sinovial muy vascularizada, las neoplasias que surgen de órganos
extraarticulares pueden afectar articulaciones, por otros mecanismos. Las
leucemias agudas en niños pueden imitar la artritis inflamatoria juvenil
con artralgias y fiebre graves. En los adultos, la leucemia mieloide crónica
y aguda infiltra la membrana sinovial en muy pocas ocasiones. La tricoleu
cemia poco comúnmuestra una tendencia peculiar a ocasionar oligoartritis
inflamatoria episódica y tenosinovitis. Los episodios son impresionantes e
imitan las crisis de gota aguda. Mejoran con antiinflamatorios potentes co
mo los glucocorticoides; una vez que la leucemia se encuentra en remisión
también ceden los síntomas. Los carcinomas aparecen junto con los síndro
mes articulares paraneoplásicos que incluyen la osteoartropatía pulmonar
hipertrófica (que se revisó antes). La fascitis palmar aguda con poliartritis
es un cuadro coexistente poco común, aunque perfectamente descrito en
algunos cánceres, en particular los adenocarcinomas. En términos clíni
cos, este síndrome tiene un comienzo bastante repentino con dolor en las
articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales de las ma
nos con contracturas de evolución rápida de los dedos por el engrosamien
to de los tendones palmares (flexores). En los diabéticos se observa a veces
un síndrome similar. Se ha descrito artritis paraneoplásica y puede apare
cer en varias distribuciones: asimétrica con predominio en articulaciones
de extremidades inferiores y poliartritis simétrica con afectación de articu
laciones de manos. Con frecuencia también se identifican tumores des
pués de comenzar la artritis, y muchos pacientes desde antes tuvieron un
periodo de malestar general o pérdida de peso. El comienzo suele ser agu
do y los enfermos tienden a ser ancianos varones. Estos signos deben plan
tear la posibilidad de una neoplasia maligna oculta (o una infección viral,
como hepatitis C), como la causa de la artritis. En una serie, los síntomas
mostraron resolución con el tratamiento satisfactorio de la neoplasia y no
reaparecieron cuando esta última mostró recidiva. Se ha descrito una rela
ción entre dermatomiositis y ciertas neoplasias, y en estos casos incluye
dolor articular y artritis. La artritis que acompaña a las neoplasias puede
mejorar con NSAID y el tratamiento de la neoplasia primaria.
AGRADECIMIENTO
Este capítulo es una versión revisada del capítulo escrito por el Dr. Bruce C.
Gilliland en las ediciones previas del Harrison's. El Dr. Gilliland falleció el 17 de
febrero de 2007. Fue colaborador de Harrison's Principles of Interna/ Medicine
desde la 11ª edición.
■ LECTURAS ADICIONALES
AcuILAR C et al.: Bone and joint disease in sickle cell disease. Hematol
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VANDERHAVE KL et al.: Musculoskeletal care of the hemophiliac patient. J
Am Acad Orthop Surg 20:553, 2012.
Trastornos
■ BURSITIS
La bursitis es la inflamación de una bolsa sinovial, que es un saco de pare
des delgadas, revestido de tejido sinovial. La función de la bolsa es favore
cer el movimiento de los tendones y los músculos sobre las prominencias
óseas. Las fuerzas de fricción excesivas, traumatismos, infecciones o algu
nas enfermedades generales (p. ej., artritis reumatoide, gota) pueden pro
ducir bursitis. La bursitis subacromial (bursitis subdeltoidea) es la forma más
frecuente. La bolsa subacromial, que está junto a la bolsa subdeltoidea, se
encuentra entre la superficie inferior del acromion y la cabeza del húmero
y está cubierta por el músculo deltoides. La tendinitis del manguito de los
rotadores a menudo se acompaña de bursitis. Otra forma de bursitis que
se observa con frecuencia es la bursitis trocantérea, que afecta la bolsa que
rodea la inserción del glúteo medio en el trocánter mayor del fémur. Los
pacientes presentan dolor en la cara externa de la cadera y en la parte su
perior del muslo y tienen hipersensibilidad en la cara posterior del trocán
ter mayor. La rotación externa y la abducción contra resistencia de la cade
ra inducen dolor, igual que la presión directa sobre la bolsa. La bursitis del
olécranon ocurre sobre la cara posterior del codo y cuando la región se in
flama es importante excluir la posibilidad de gota o infección aspirando la
bolsa y realizando tinción de Gram y cultivo del líquido, además de buscar
cristales de urato en éste. La bursitis aquz1ea afecta la bolsa situada por en
cima de la inserción del tendón del calcáneo y se debe a uso excesivo y a
los roces que produce un calzado ajustado. La bursitis retrocalcánea es la in
flamación de la bolsa situada entre el calcáneo y la superficie posterior del
tendón de Aquiles. El dolor se percibe en la parte posterior del talón y apa
rece edema en la cara interna o externa del tendón. Se observa en espon
diloartropatías, artritis reumatoide, gota o traumatismos. La bursitis isquiá
tica afecta la bolsa que separa el glúteo medio de la tuberosidad isquiática
y aparece después de estar mucho tiempo sentado girando sobre una super
ficie dura. La bursitis del psoasiliaco afecta la bolsa que se encuentra entre
el músculo psoas ilíaco y la articulación de la cadera y por fuera de los va
sos femorales. El dolor se localiza en esa zona y empeora con la flexión y
extensión de la cadera. La bursitis anserina es una inflamación de la bolsa
del músculo sartorio situada en la cara interna de la tibia inmediatamente
por debajo de la rodilla y del tendón conjunto, y se manifiesta por dolor al
subir escaleras. Existe sensibilidad excesiva al contacto y la presión en la
inserción del tendón común del sartorio, del recto interno y del semitendi
noso. La bursitis prerrotuliana se localiza en la bolsa situada entre la rótula
y la piel suprayacente y ocurre al permanecer arrodillado sobre una super
ficie dura. También puede haber gota o infección en este sitio. La bursitis
por lo general se diagnostica con base en la historia clínica y exploración
física, pero en ciertos casos es útil observarla en una ecografía para fines
de diagnóstico y para la inyección dirigida de glucocorticoides. El tratamien
to consiste en evitar la situación agravante, dar reposo a la región enfer
ma, administrar un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID, nons
teroidal anti-inflammatory drug) o inyectar un glucocorticoide en el sitio de
la inflamación.
■ TENDINITIS DEL MANGUITO DE LOS ROTADORES
Y SÍNDROME DE COMPRESIÓN Y ATRAPAMIENTO
La tendinitis del manguito de los rotadores es la causa principal del dolor
de hombro y actualmente se cree que es causada por inflamación de uno
o más tendones. El manguito de los rotadores está formado por los ten
dones de los músculos supraespinoso, infraespinoso, subescapular y redon
do menor, y se inserta en las tuberosidades del húmero. De todos estos
tendones, el afectado con mayor frecuencia es el supraespinoso, tal vez por
que queda atrapado y pinzado repetidamente (síndrome de atrapamiento)
entre la cabeza del húmero y la superficie inferior del tercio anterior del
acromion y del ligamento acromiocoracoideo situado por encima y porque
el riego sanguíneo del tendón disminuye durante la abducción del brazo
(fig. 368-1). Con menor frecuencia se lesiona el tendón del infraespinoso
o el de la porción larga del bíceps. Este proceso se acompaña también de
una bursitis subacromial. Los síntomas suelen aparecer después de alguna
lesión o del uso excesivo, en especial cuando se realizan movimientos de
periarticulares ......� elevación del brazo con cierto grado de flexión hacia adelante. El síndro-
de las extremidades
Carol A. Langford
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Los trastornos periarticulares son alteraciones musculoesqueléticas fre
cuentes que pueden afectar a personas de diferente edad. En este capítulo
se revisan algunos de los trastornos periarticulares más frecuentes.
- me de compresión-atrapamiento ocurre en personas que practican béis
bol, tenis o natación o que trabajan en tareas que obligan a elevar el brazo.
Los individuos mayores de 40 años son en particular susceptibles. Los
pacientes se quejan de dolor sordo en el hombro que en ocasiones dificul
ta el sueño. El dolor se agudiza al realizar movimientos de abducción acti
va con el brazo para colocarlo por encima de la cabeza. El arco compren-
dido entre los 60 y 120º
es en especial doloroso. Hay hipersensibilidad en
la cara externa de la cabeza del húmero inmediatamente por debajo del
acromion. Los NSAID, la inyección local de glucocorticoides y la fisiotera
pia pueden aliviar los síntomas. En los pacientes que no responden a las
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Bolsa
subacromial
Troquiter
Deltoides
Húmero
Acromion
Cápsula
Zona crítica
del tendón del
supraesp1noso
Supraespinoso
Escápula
Cavidad
glenoidea
de la articulación
Bolsa inferior (axilar) glenohumeral
FIGURA 368-1 Sección coronal del hombro, que ilustra las relaciones de la articula
ción glenohumeral, la cápsula articular, la bolsa subacromial y el manguito de rota
dores (tendón supraespinoso). (De FKozin, enArthritis and Allied Conditions, 13th
ed, WJ Koopman[ed}. Baltimore, Williams & Wilkins, 1997, con autorización.)
medidas conservadoras se debe realizar una desbridación quirúrgica del
espacio subacromial.
A veces se produce un desgarro del tendón del supraespinoso al caer
con el brazo extendido o levantar un objeto pesado. Los síntomas consisten
en dolor con debilidad para la abducción y la rotación externa del hombro;
después aparece atrofia del músculo supraespinoso. El diagnóstico se con
firma por artrografía, ecografía o MRI. Puede ser necesaria la reparación
quirúrgica en los pacientes que no mejoran con las medidas conservado
ras. La cirugía está indicada en aquellos con desgarros moderados o inten
sos acompañados de pérdida funcional.
■ TENDINITIS CALCIFICADA
Este proceso se caracteriza por el depósito de sales de calcio, principalmen
te hidroxiapatita, en un tendón. No se conoce bien el mecanismo de esa
calcificación pero quizá se inicie por efecto de la isquemia o de la dege
neración del tendón. El tendón del supraespinoso es el afectado más a
menudo porque sufre atrapamiento o compresión con mayor frecuencia,
además de experimentar disminución en su riego sanguíneo durante la
abducción del brazo. Este proceso suele observarse en personas >40 años.
La calcificación tendinosa puede inducir inflamación aguda causante de
dolor agudo e intenso en el hombro. Sin embargo, también puede ser asin
tomática o no guardar relación con los síntomas del paciente. El diagnós
tico de calcificación tendinosa se establece por medio de ecografía o una
radiografía. La mayor parte de los casos se resuelve espontáneamente y
responde al tratamiento conservador con fisioterapia, NSAID o ambos.
Unos cuantos pacientes no responden y necesitan aspiración percutánea
con aguja bajo guía ecográfica y lavado o cirugía.
■ TENDINITIS Y ROTURA DEL TENDÓN DEL BÍCEPS
La tendinitis bicipital o tenosinovitis se debe a la fricción que sufre el ten
dón de la porción larga del bíceps a su paso por el surco bicipital. Cuando
la inflamación es aguda, los pacientes presentan dolor en la parte anterior
del hombro que se irradia hacia abajo por el bíceps hasta el antebrazo. Hay
dolor y movilidad limitada al efectuar los movimientos de abducción y ro
tación externa. El surco bicipital es muy doloroso a la palpación. Se puede
provocar dolor a lo largo del tendón realizando con el antebrazo un movi
miento de supinación contra resistencia, mientras el codo permanece en
flexión de 90º
(signo de la supinación de Yergason). Un esfuerzo enérgico
con el brazo puede provocar la rotura brusca del tendón, que suele ser do
lorosa. Si el paciente es joven, esta lesión debe repararse quirúrgicamente;
en personas mayores, la rotura del tendón produce dolor escaso o nulo y
se reconoce por la presencia de hinchazón persistente del bíceps que se
debe a retracción de la porción larga del bíceps. En estos casos no suele ser
necesaria la cirugía.
■ TENOSINOVITIS DE DE QUERVAIN
En este trastorno, la inflamación se extiende hasta el abductor largo y ex
tensor corto del pulgar en el sitio donde atraviesan una vaina fibrosa al ni
vel de la apófisis estiloides del radio. La causa por lo general es la rotación
repetitiva de la muñeca. Puede ocurrir durante el embarazo y también en
las madres de niños pequeños por cargarlos con el pulgar extendido. Estos
pacientes sienten dolor como de pinchazo al tomar algo con el pulgar. A
menudo se acompaña de edema e hipersensibilidad sobre la apófisis esti
loides del radio. El signo de Finkelstein es positivo; éste se induce pidien
do al paciente que apoye el pulgar sobre la palma de la mano y luego que
cierre los dedos. A continuación gira la muñeca en sentido cubital, lo cual
provoca dolor en la vaina tendinosa afectada en la región de la apófisis es
tiloides del radio. El tratamiento inicial consiste en la aplicación de una fé
rula en la muñeca y la administración de NSAID. Si el dolor es intenso o
resistente al tratamiento conservador, la inyección de glucocorticoides sue
le ser muy eficaz.
■ TENDINITIS ROTULIANA
Esta tendinitis abarca el tendón rotuliano y su unión con el extremo infe
rior de la rodilla. Los pacientes sienten dolor al saltar jugando baloncesto,
al subir escaleras o al hacer sentadillas. Se acompaña de hipersensibilidad
a la exploración física del extremo inferior de la rodilla. El tratamiento
consiste en reposo, aplicación de hielo y administración de NSAID, segui
dos de ejercicios de estiramiento y flexibilidad.
■ TENDINOPATÍAS FARMACOLÓGICAS
Con la cantidad creciente de fármacos disponibles, la posibilidad de tendi
nopatías inducidas por medicamentos se reconoce cada vez más. Las cla
ses de fármacos más relacionadas con tendinopatías incluyen quinolonas,
glucocorticoides, inhibidores de la aromatasa y estatinas. Aunque cualquier
tendón puede afectarse, los de las extremidades inferiores son los que se
alteran con mayor frecuencia, en particular el tendón de Aquiles. Todavía
se desconocen los mecanismos fisiopatológicos causantes de las tendino
patías por fármacos. Las manifestaciones iniciales incluyen dolor y quizá
inflamación sobre el tendón, aunque algunos pacientes se presentan con
rotura tendinosa. La ecografía y la MRI aportan información sobre la es
tructura e integridad del tendón para respaldar el diagnóstico. Ante la sos
pecha, el fármaco potencial debe suspenderse y no reiniciarse, de ser po
sible, enel tratamientomédicogeneral delpaciente. Lasroturas tendinosas
a veces ameritan cirugía.
■ SÍNDROME DE BANDA ILIOTIBIAL
La banda iliotibial es el tejido conjuntivo grueso que viaja desde el ilion
hasta la fíbula. Los pacientes con síndrome de la banda iliotibial manifies
tan dolor o ardor en el sitio donde la banda cruza el cóndilo femoral lateral
de la rodilla; algunas veces el dolor se irradia sobre el muslo hacia la cade
ra. Los factores que predisponen a la formación de una banda iliotibial
comprenden alineación en varo de la rodilla, correr distancias muy largas,
zapatos mal ajustados o correr con frecuencia sobre terreno irregular. El
tratamiento consiste en reposo, NSAID, fisioterapia y corregir los factores
de riesgo como los zapatos y la superficie donde la persona corre. La in
yección de glucocorticoides en el área dolorosa ofrece alivio, pero es im
portante evitar correr al menos por 2 semanas después de la inyección. En
unos cuantos pacientes en quienes fracasa el tratamiento conservador se
han obtenido buenos resultados con la liberación quirúrgica de la banda
iliotibial.
■ CAPSULITIS ADHESIVA
Llamada habitualmente "hombro congelado", la capsulitis adhesiva se ca
racteriza por dolor y limitación de los movimientos del hombro, en ausencia
casi siempre de una enfermedad intrínseca de éste. Sin embargo, la capsu
litis adhesiva puede aparecer después de una bursitis o tendinitis del hom
bro o asociarse a ciertos procesos generales, como enfermedades pulmo
nares crónicas, infarto de miocardio y diabetes mellitus. La inmovilidad
prolongada del brazo favorece el desarrollo de capsulitis adhesiva. Desde
el punto de vista patológico, la cápsula del hombro está engrosada y puede
haber un infiltrado inflamatorio poco intenso acompañado de fibrosis.
La capsulitis adhesiva ocurre más a menudo en mujeres mayores de 50
años. El dolor y la rigidez suelen aparecer de manera paulatina pero en al
gunos pacientes empeora con rapidez. El paciente manifiesta dolor noc
turno de hombro que interfiere con el sueño. El hombro es doloroso a la
palpación y hay limitación de los movimientos activos y pasivos. Las radio
grafías del hombro muestran osteopenia. El diagnóstico casi siempre se
hace en la exploración física, pero si es necesario puede confirmarse con
artrografía, en la que sólo puede inyectarse a presión una cantidad limita
da de material, casi siempre <15 mL, en la articulación del hombro.
En la mayor parte de los casos, este trastorno mejora de manera espon
tánea entre 1 y 3 años después de su inicio. Si bien el dolor suele dismi
nuir, casi siempre queda cierta limitación en la motilidad del hombro. La
movilización precoz del brazo después de sufrir la lesión puede evitar el
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desarrollo de esta enfermedad. La base del tratamiento de la capsulitis ad
hesiva es la fisioterapia. Las inyecciones locales de glucocorticoides y los
NSAID también alivian los síntomas. La inyección lenta pero forzada del
medio de contraste en la articulación es capaz de lisar las adherencias y de
conseguir la distensión de la cápsula, aumentando así la amplitud de los
movimientos. En algunos pacientes es útil la manipulaciónforzada delhom
bro bajo anestesia.
■ EPICONDILITIS EXTERNA
Esta patología dolorosa, conocida también como codo de tenista, afecta
los tejidos blandos de la cara externa del codo. El dolor se origina en el si
tio de unión de los extensores comunes al epicóndilo o muy cerca del mis
mo y se irradia hacia el antebrazo y el dorso de la muñeca. El dolor suele
aparecer después de un trabajo o actividad recreativa que obliga a realizar
movimientos repetidos de extensión y supinación de la muñeca contra re
sistencia. La mayoría de los pacientes se lesiona cuando realizan esfuerzos
ajenos al tenis, como desyerbar, llevar maletas o portafolios, o usar un des
tornillador. En el tenis, la lesión suele producirse al golpear de revés con
el codo en flexión. Movimientos como estrechar la mano al saludar o abrir
una puerta pueden reproducir el dolor y lo mismo ocurre si la parte exter
na del codo se golpea con un objeto duro.
El tratamiento suele consistir en reposo junto con la administración de
un NSAID; la aplicación de ultrasonido, hielo y masajes de fricción tam
bién ayudan a calmar el dolor. Cuando éste es intenso, conviene colocar el
codo en flexión de 90º
en un cabestrillo o una férula. Si el dolor es agu
do y bien localizado, puede ser eficaz una inyección de glucocorticoides
con aguja fina. Después, se indica al paciente mantener el brazo en reposo
al menos por 1 mes y que evite las actividades que agravarían el proceso.
Una vez que remiten los síntomas, el paciente debe iniciar un proceso de
rehabilitación para aumentar la flexibilidad y fortalecer los músculos ex
tensores antes de reanudar las actividades ordinarias con el brazo. La co
locación de una banda de 2.5 a 5 cm en el antebrazo, por debajo del codo,
ayuda a disminuir la tensión de los músculos extensores al nivel de su in
serción en el epicóndilo. El paciente debe restringir los movimientos que
exigen extensión y supinación forzadas de la muñeca. La mejoría puede
tardar meses. A veces el paciente sigue quejándose de dolores leves, pe
ro con el tratamiento suele evitarse la reaparición de un dolor incapacitan
te. En ocasiones, es necesario liberar con cirugía la aponeurosis de los ex
tensores.
■ EPICONDILITIS INTERNA
Es un síndrome por uso excesivo, que produce dolor en la parte interna
del codo con irradiación al antebrazo. Se considera que su causa estriba en
la ejecución repetida de movimientos de flexión y pronación de la muñeca
contra alguna resistencia, los cuales dan lugar a microdesgarros y la apari
ción de tejido de granulación en el sitio de origen del pronador redondo
y de los flexores del antebrazo, en especial del palmar mayor. Este síndro
me de fatiga suele observarse en pacientes >35 años y es mucho menos
frecuente que la epicondilitis externa. Aparece sobre todo con los movi
mientos repetidos relacionados con ciertos trabajos pero también se obser
va en algunas actividades recreativas, como en los movimientos de swin
ging del golf (codo del jugador de golf) o en los lanzamientos del béisbol.
En la exploración física se provoca dolor palpando distalmente a la epitró
clea, en el origen de los flexores del antebrazo. El dolor se puede reprodu
cir al realizar movimientos de flexión y pronación de la muñeca contra
resistencia, mientras se mantiene el codo en extensión. Las radiografías
suelen ser normales. El diagnóstico diferencial de los pacientes con sínto
mas de la epitróclea debe hacerse con los desgarros del pronador redondo
y con el desgarro agudo y la inestabilidad del ligamento colateral interno.
La neuritis del cubital se ha encontrado en 25 a 50% de los pacientes con
epicondilitis interna, y produce sensibilidad excesiva al contacto y la pre-
sión sobre el nervio cubital a nivel del codo, así como hipoestesia y pares
tesias en el lado cubital de la mano.
El tratamiento inicial de la epicondilitis interna es conservador y con
siste en reposo, NSAID, fricciones, aplicación de ultrasonido y de hielo.
Algunos pacientes requieren la colocación de una férula. Las inyeccio
nes de glucocorticoides en el sitio del dolor también pueden ser eficaces.
Se le indica al paciente descansar por lo menos 1 mes. Además, se inicia
fisioterapia una vez que remite el dolor. En los pacientes con epicondilitis
interna debilitante crónica que siguen sin mejorar después de 1 año de
tratamiento como mínimo, puede ser necesario liberar quirúrgicamente el
músculo flexor en su origen, cirugía que suele dar buenos resultados.
■ FASCITIS PLANTAR
Esta es causa frecuente de podalgia en adultos y su incidencia máxima se
observa entre 40 y 60 años. El dolor se origina en el sitio en que la fascia
plantar se une a la tuberosidad interna del calcáneo. Algunos de los facto
res que agravan el riesgo de padecer fascitis plantar son obesidad, pie
plano (pronación excesiva del pie), pie cavo (con arco alto), limitación de la
dorsiflexión del tobillo, permanecer de pie por tiempo prolongado, cami
nar en superficies duras y calzado inadecuado. En los corredores, la carre
ra excesiva o un cambio a una superficie más dura para correr pueden de
sencadenar dicho trastorno.
El diagnóstico de fascitis plantar por lo común se hace con base en la
anamnesis y la exploración física. El individuo siente dolor intenso con los
primeros pasos al levantarse por la mañana o después de inactividad en el
transcurso del día. La molestia suele disminuir con la actividad del pie du
rante el día y empeora al continuarla. También empeora cuando la perso
na camina descalza o sube escaleras. En la exploración existe dolor a la
palpación en la porción inferior del talón, que corresponde al sitio de in
serción de la aponeurosis plantar.
Los estudios de imágenes están indicados si no se corrobora el diag
nóstico. En la radiografía simple se pueden detectar espolones calcáneos,
que tienen poca importancia diagnóstica. La ecografía en esta enfermedad
puede demostrar engrosamiento de la aponeurosis e hipoecogenicidad
difusa, que denota edema en el punto de inserción de la aponeurosis con
el hueso. La MRI es un método sensible para detectar la fascitis, pero por
lo común no es necesaria para corroborar el diagnóstico.
Se ha observado que en más de 80% de los individuos los síntomas
desaparecen en 12 meses. El tratamiento inicial consiste en aplicación de
hielo, calor, masaje, estiramiento y eliminación de actividades que pueden
agravar la fascitis plantar. Las ortesis permiten el apoyo del arco interno y
a veces son eficaces para reducir los síntomas. Con frecuencia se colocan
bandas o cintas en los pies y algunos pacientes se benefician de una férula
nocturna para conservar el tobillo en posición neutra. Para aliviar los sín
tomas se puede recurrir por un lapso breve a los NSAID en individuos en
que los beneficios son mayores que los riesgos. También se ha demostrado
eficacia de inyecciones locales de glucocorticoides, pero pudieran conlle
var un mayor peligro de que se rompa la aponeurosis plantar. La fascioto
mía plantar se reserva para individuos que no han mejorado después de
utilizar tratamiento conservador por 6 a 12 meses, como mínimo.
BucHBINDER R: Plantar fasciitis. N Engl J Med 350:2159, 2004.
GRE1s AC et al.: Evaluation and nonsurgical management of rotator cuff
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NEVIASER AS, NEVIASER RJ: Adhesive capsulitis of the shoulder. J Am Acad
Orthop Surg 19:536, 2011.

En.doc11i:mología i metabolismo PARTE 12
Sección 1 Endocrinología
Enfoque del paciente
con trastornos
endocrinos
J. Larry Jameson
I
El manejo de los trastornos endocrinos requiere de un amplio conocimien
to del metabolismo intermediario, de la fisiología reproductiva, del meta
bolismo óseo y del crecimiento. En consecuencia, la práctica de la endocri
nología está íntimamente ligada a un marco conceptual para entender la
secreción hormonal, la acción hormonal y los principios del control de re
troalimentación (cap. 370). El sistema endocrino se valora principalmente
al cuantificar las concentraciones hormonales, dotando al médico una in
formación diagnóstica valiosa. La mayoría de los trastornos del sistema en
docrino son susceptibles de un tratamiento efectivo, una vez que se ha es
tablecido el diagnóstico correcto. Los trastornos endocrinos por déficit, son
tratados con reemplazo hormonal fisiológico; las condiciones de exceso de
hormonas, que por lo general son ocasionadas por adenomas glandulares
benignos, son tratadas extirpando quirúrgicamente los tumores o dismi
nuyendo las concentraciones de hormonas con tratamiento médico.
CAMPO DE LA ENDOCRINOLOGÍA
La especialidad de la endocrinología comprende el estudio de las glándu
las y de las hormonas que éstas producen. El término endocrino fue acuña
do por Starling para contrastar las acciones de las hormonas secretadas
internamente (endocrino) con aquellas secretadas externamente (exocrino)
o hacia la luz, como el tubo gastrointestinal. El término hormona es deriva
do de un vocablo griego que significa "poner en movimiento", y describe
acertadamente las acciones dinámicas de las hormonas, para provocar res
puestas celulares y regular procesos fisiológicos a través de mecanismos
de retroalimentación.
A diferencia de muchas otras especialidades en medicina, no es posi
ble definir endocrinología de manera estricta por líneas anatómicas. Las
glándulas endocrinas clásicas -hipófisis, tiroides, paratiroides, islotes pan
creáticos, suprarrenales y gónadas- se comunican ampliamente con otros
órganos a través del sistema nervioso, hormonas, citocinas y factores de
crecimiento. Además de sus funciones sinápticas tradicionales, el cerebro
produce un conjunto amplio de hormonas peptídicas, y esto ha originado
la disciplina de la neuroendocrinología. A través de la producción de fac
tores de liberación hipotalámicos, el sistema nervioso central (central ner
vous system, CNS) ejerce una influencia regulatoria mayor sobre la secre
ción de hormonas hipofisarias (cap. 371). El sistema nervioso periférico
estimula la médula suprarrenal. Los sistemas endocrino e inmune también
se encuentran íntimamente entrelazados. La hormona suprarrenal corti
sol es un poderoso inmunosupresor. Las citocinas y las interleucinas (IL,
interleukins) tienen efectos significativos sobre las funciones de la hipó
fisis, la glándula suprarrenal, la tiroides y las gónadas. Enfermedades en
docrinas comunes como la enfermedad tiroidea autoinmune y la diabetes
mellitus tipo 1, son ocasionadas por la desregulación de la vigilancia y to
lerancia inmunes. Enfermedades menos comunes como la falla poliglan
dular, la enfermedad de Addison y la hipofisitis linfocítica, también tienen
una base inmunológica.
La interdigitación de la endocrinología con procesos fisiológicos en
otras especialidades, en ocasiones oscurece el papel de las hormonas. Por
ejemplo, las hormonas desempeñan una función importante en el man
tenimiento de la presión arterial, el volumen intravascular y la resistencia
periférica en el sistema cardiovascular. Sustancias vasoactivas como las ca
tecolaminas, la angiotensina 11, la endotelina y el óxido nítrico participan
en los cambios dinámicos del tono vascular, además de sus múltiples fun
ciones en otros tejidos. El corazón es la fuente principal del péptido natri
urético auricular, que actúa de manera endocrina clásica para inducir na
triuresis en un órgano blanco distante (el riñón). La eritropoyetina, una
hormona circulante tradicional, es producida en el riñón y estimula la eri
tropoyesis en la médula ósea (cap. 59). El riñón participa de manera inte-
gral en el eje renina-angiotensina (cap. 379) y es un blanco primario de
varias hormonas, incluyendo la hormona paratiroidea (PTH, parathyroid
hormone), los mineralocorticoides y la vasopresina. El tubo digestivo pro
duce un número sorprendente de hormonas peptídicas, como colecistoci
nina, grelina, gastrina, secretina y el péptido intestinal vasoactivo, entre
muchas otras. Los tumores carcinoides y de los islotes pueden secretar can
tidades excesivas de estas hormonas, ocasionando síndromes clínicos es
pecíficos (cap. 80). Muchas de estas hormonas gastrointestinales también
son producidas en el SNC, donde se comprenden poco sus funciones. El
tejido adiposo produce leptina, que actúa a nivel central para controlar el
apetito, junto con la adiponectina, la resistina y otras hormonas que regu
lan el metabolismo. A medida de que hormonas como inhibina, grelina y
leptina son descubiertas, son integradas en la ciencia y en la práctica de la
medicina sobre la base de sus papeles funcionales, más que de sus tejidos
de origen.
La caracterización de los receptores de hormonas con frecuencia re
vela relaciones inesperadas con factores de disciplinas no endocrinas. Por
ejemplo, los receptores a la hormona de crecimiento (GH, groivth hormo
ne) y la leptina, son miembros de la familia de receptores de citocinas. Los
receptores acoplados a proteínas G (GPCR, G protein-coupled receptors), que
median las acciones de muchas hormonas peptídicas, son utilizados en nu
merosos procesos fisiológicosincluyendo la visión, el gusto y la neurotrans-
. . ,,
m1s1on.
MECANISMOS PATOLÓGICOS DE ENFERMEDADES
ENDOCRINAS
Las enfermedades endocrinas pueden dividirse en tres tipos principales:
1) exceso de hormonas, 2) deficiencia de hormonas y 3) resistencia a hor
monas (cuadro 369-1).
■ CAUSAS DE EXCESO DE HORMONAS
Los síndromes de exceso de hormonas pueden ocurrir por el crecimiento
neoplásico de células endocrinas, trastornos autoinmunitarios y adminis
tración en exceso de hormonas. Los tumores endocrinos benignos, inclu
yendo los de la paratiroides, de la hipófisis y los adenomas suprarrena
les, con frecuencia mantienen la capacidad de producir hormonas, tal vez
reflejando el hecho de que estos tumores están relativamente bien dife
renciados. Muchos tumores endocrinos exhiben defectos sutiles en sus
"puntos de ajuste" para retroalimentación negativa. Por ejemplo, en la en
fermedad de Cushing, la inhibición alterada de la retroalimentación de la
secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic
hormone) se asocia con funcionamiento autónomo. Sin embargo, las célu
las tumorales no son completamente resistentes a la retroalimentación, lo
cual es evidenciado por la supresión de ACTH con dosis más altas de de
xametasona (p. ej., la prueba con altas dosis de dexametasona) (cap. 379).
Defectos similares del punto de ajuste son también típicos de los adeno
mas paratiroideos y de los nódulos tiroideos que funcionan en forma au
tónoma.
Las bases moleculares de algunos tumores endocrinos, como los sín
dromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN, multiple endocrine neopla
sia) (MEN 1, 2A, 2B), también han proporcionado una perspectiva impor
tante sobre la tumorogénesis (cap. 381). La MEN 1 se caracteriza por la
tríada de tumores paratiroideos, de islotes pancreáticos e hipofisarios. La
MEN 2 predispone a carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma e hi
perparatiroidismo. El gen MENl, localizado en el cromosoma 11q13, codi
fica un gen supresor tumoral putativo, la menina. De manera análoga al
paradigma inicialmente descrito en el retinoblastoma, el individuo afecta
do hereda una copia mutante del gen MENl, y la tumorogénesis resulta
después de una segunda mutación somática ("segundo golpe") que ocasio
na la pérdida de la función del gen MENl normal (a través de eliminación
[deleción] o de mutaciones puntuales).
A diferencia de la inactivación de un gen supresor tumoral, como ocu
rre en la MEN 1 y en la mayoría de los otros síndromes de cáncer heredi
tario, la MEN 2 es ocasionada por mutaciones activadoras en un solo alelo.
En este caso, las mutaciones activadoras del protooncogén RET, que codi
fica a un receptor de cinasa de tirosina, ocasiona, en la infancia, hiperplasia
de células C tiroideas antes del desarrollo de carcinoma medular de tiroi
des. El dilucidar este mecanismo patogénico ha permitido el tamizaje ge
nético temprano para mutaciones de RET en individuos en riesgo de MEN
2, permitiendo la identificación de aquellos que pudieran beneficiarse de

26S0
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Neoplásico
Benigno
Maligno
Ectópico
Adenomas hipofisarios,hiperparatiroidismo,nódulos tiroideos o suprarrenales autónomos,feocromocitoma
Cáncer suprarrenal,cáncer medular de tiroides,carcinoide
ACTH ectópica,secreción SIADH
Neoplasia endocrina múltiple (MEN)
Autoinmunitario
MEN1,MEN2
Enfermedad deGraves
Yatrógeno
1nfeccioso/inflamatorio
Síndrome de Cushing, hipoglucemia
Tiroiditis subaguda
Mutaciones activadoras del receptor LH,TSH,Ca2+
, receptores de PTH,Gsa
Hipofunción
Autoinmunitaria
Yatrógena
Tiroiditis de Hashimoto,diabetes mellitus tipo 1,enfermedad de Addison,falla poliglandular
Hipopituitarismo inducido por radiación,hipotiroidismo,quirúrgico
1nfeccioso/inflamatorio
Mutaciones de hormonas
Defectos enzimáticos
Insuficiencia suprarrenal,sarcoidosis hipotalámica
GH, LHB,FSHB,vasopresina
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Defectos del desarrollo
Deficiencia nutricional/vitamina
Hemorragia/infarto
Síndrome de Kallmann,síndrome de Turner,factores transcripcionales
Deficiencia de vitamina D,deficiencia de yodo
Síndrome de Sheehan,insuficiencia suprarrenal
Resistencia a hormonas
Mutaciones del receptor
Membrana!
Nuclear
GH,vasopresina,LH,FSH, ACTH,GnRH,GHRH,PTH,leptina,Ca2
+
AR,TR,VDR,ER,GR,PPARy
Mutaciones en vías de señalización
Posreceptor
Osteodistrofia hereditaria de Albright
Diabetes mellitus tipo 2,resistencia a la leptina
ACTH, hormona adrenocorticotrópica; AR, receptor de andrógenos; ER, receptor de estrógenos; FSH, hormona foliculoestimulante; GHRH, hormona liberadora de la hormona del creci
miento; GnRH, hormona liberadora de gonadotropinas; GR, receptor de glucocorticoides; LH, hormona luteinizante; PPAR, receptor activador del proliferador de peroxisomas; PTH, hor
mona paratiroidea; SIADH, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética; TR, receptor de hormonas tiroideas; TSH, hormona estimulante de la tiroides; VDR, receptor de
vitamina D.
tiroidectomía profiláctica y del tamizaje bioquímico para feocromocitoma
e hiperparatiroidismo.
Se han identificado mutaciones que activan la señalización de recepto
res de hormonas en varios GPCR. Por ejemplo, las mutaciones activadoras
del receptor de hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) ocasionan
una forma transmitida de manera dominante de pubertad precoz limitada
a los varones, reflejando la estimulación prematura de la biosíntesis de
testosterona en las células de Leydig (cap. 384). Las mutaciones activado
ras de estos GPCR se localizanpredominantemente en los dominios trans
membrana e inducen el acoplamiento del receptor a G5a aun en ausencia
de hormona. En consecuencia, la adenilato ciclasa es activada y las con
centraciones de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP, cyclic adenosine
monophosphate) incrementan en una manera que imita la acción hormonal.
Un fenómeno similar resulta de las mutaciones activadoras en G5a. Cuan
do estas mutaciones ocurren temprano en el desarrollo, ocasionan síndro
me de McCune-Albright. Cuando ocurren sólo en los somatotropos, las
mutaciones activadoras en Gsa ocasionan tumores secretores de GH y acro
megalia (cap. 373).
En la enfermedad autoinmune de Graves, la interacción de anticuer
pos con el receptor de hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroid
stimulating hormone), imita la acción de la TSH, ocasionando una sobre
producción hormonal (cap. 375). De manera análoga a los efectos de las
mutaciones activadoras de los receptores de TSH, estos autoanticuerpos
estimuladores inducen cambios conformacionales que liberan al receptor
de un estado restringido, y por tanto desencadenan el acoplamiento del re
ceptor a las proteínas G.
■ CAUSAS DE DEFICIENCIA HORMONAL
La mayoría de los ejemplos de estados de deficiencia hormonal se atribu
yen a destrucción glandular ocasionada por autoinmunidad, cirugía, in
fección, inflamación, infarto, hemorragia o infiltración tumoral (cuadro
369-1). El daño autoinmune a la glándula tiroides (tiroiditis de Hashimoto)
y a las células de los islotes� pancreáticos (diabetes mellitus tipo 1), es una
causa prevalente de enfermedad endocrina. Las mutaciones en varias hor
monas, receptores de hormonas, factores de transcripción, enzimas y ca
nales también pueden ocasionar deficiencia de hormonas.
■ RESISTENCIA A HORMONAS
La mayoría de los síndromes graves de resistencia a hormonas se debe a
defectos hereditarios en receptores de membrana, receptores nucleares, o
en las vías que transducen las señales del receptor. Estos trastornos se ca
racterizan por la acción hormonal defectuosa a pesar de la presencia de
concentraciones incrementadas de hormona. Por ejemplo, en la resisten
cia completa a los andrógenos, las mutaciones en el receptor de andróge
nos resultan en una apariencia fenotípica femenina en varones genéticos
(XY), a pesar de que las concentraciones de LH y testosterona estén incre
mentadas (cap. 381). Además de estos trastornos genéticos relativamente
poco frecuentes, las formas adquiridas más comunes de resistencia funcio
nal a las hormonas incluyen: resistencia a la insulina en la diabetes melli
tus tipo 2, resistencia a la leptina en la obesidad y resistencia a la GH en
estados catabólicos. La patogenia de la resistencia funcional involucra la
baja regulación del receptor y la desensibilización posreceptor de las vías
de señalización; las formas funcionales de resistencia son generalmente
reversibles.
■ VALORACIÓN CLÍNICA DE LOS TRASTORNOS
ENDOCRINOS
Como la mayoría de las glándulas son relativamente inaccesibles, la explo
ración física por lo general se enfoca en las manifestaciones de exceso o
deficiencia de hormonas, así como en la exploración directa de las glándu
las palpables, como la tiroides y las gónadas. Por estas razones, es impor
tante valorar a los pacientes en el contexto de los síntomas que presentan,
revisión de los sistemas, historia familiar y social, y exposición a medica
mentos que pueden afectar el sistema endocrino. Son necesarias habili
dades clínicas experimentadas para detectar síntomas y signos sugestivos
de enfermedad endocrina subyacente. Por ejemplo, un paciente con síndro
me de Cushing puede manifestar hallazgos específicos, como redistribu
ción de la grasa central, estrías y debilidad muscular proximal, además de
las características observadas con frecuencia en la población general, co
mo obesidad, plétora, hipertensión e intolerancia a la glucosa. De manera
similar, el inicio insidioso de hipotiroidismo -con lentitud mental, fatiga,
piel seca y otras características- puede ser difícil de distinguir de hallaz
gos similares, inespecíficos en la población general. El juicio clínico que se

basa en el conocimiento de la fisiopatología y la prevalencia de la enferme
dad, es necesario para decidir cuándo emprender una evaluación más am
plia de estos trastornos. Las pruebas de laboratorio desempeñan un papel
esencial en la endocrinología, al permitir la evaluación cuantitativa de la
dinámica y de las concentraciones hormonales. Las pruebas de imagen
radiológicas como la tomografía computarizada (CT, computed tomogra
phy), las imágenes por resonancia magnética (MRI, magneticresonance ima
ging), la gammagrafía de tiroides y la ecografía, también se utilizan para el
diagnóstico de trastornos endocrinos. Sin embargo, estas pruebas en gene
ral se utilizan solamente después de que se ha establecido una alteración
hormonal mediante pruebas bioquímicas.
■ CUANTIFICACIONES HORMONALES Y PRUEBAS
ENDOCRINAS
Los inmunoanálisis son la herramienta diagnóstica más importante en la
endocrinología, debido a que permiten la determinación sensible, espe
cífica y cuantitativa del estado estable y de los cambios dinámicos en las
concentraciones hormonales. Los inmunoanálisis utilizan anticuerpos pa
ra detectar hormonas específicas. En la actualidad, para muchas hormo
nas peptídicas se utilizan dos anticuerpos diferentes para incrementar la
afinidad y especificidad de unión. Existen muchas variaciones de estos
análisis: un formato frecuente involucra el uso de un anticuerpo para captu
rar el antígeno (hormona) sobre una superficie inmovilizada y un segundo
anticuerpo, acoplado a una señal quimioluminiscente (análisis inmunoqui
mioluminiscente [ICMA, immunochemiluminiscent assay]) o a una señal ra
diactiva (análisis inmunorradiométrico [IRMA, immunoradiometric assay]),
para detectar el antígeno. Estos análisis son lo suficientemente sensi
bles para detectar las concentraciones de hormonas en plasma en el rango
picomolar a nanomolar, y pueden distinguir fácilmente proteínas relacio
nadas estructuralmente, tales como PTH, del péptido relacionado a PTH
(PTHrP, PTH-related peptide). Diversas otrastécnicas sirven para cuantificar
hormonas específicas, incluyendo espectrometría de masas, varias formas
de cromatografía y métodos enzimáticos; en la actualidad se utilizan poco
los bioanálisis.
La mayoría de las cuantificaciones hormonales se basa en muestras de
plasma o suero. Sin embargo, las determinaciones de hormonas en orina
aún son útiles para la evaluación de algunas condiciones. La recolección
de orina durante 24 h proporciona una evaluación integrada de la produc
ción de una hormona o un metabolito, muchos de los cuales varían duran
te el día. Es importante garantizar recolecciones completas de muestras de
orina de 24 h; las cuantificaciones simultáneas de creatinina proporcionan
un control interno de la idoneidad de la recolección y se pueden utilizar
para normalizar algunas cuantificaciones hormonales. Una cuantificación
de cortisol libre en orina de 24 h refleja ampliamente la cantidad de corti
sol no unido, por tanto proporciona un índice razonable de hormona bio
lógicamente disponible. Otras determinaciones en orina utilizadas con fre
cuencia incluyen a los 17-hidroxicorticosteroides, los 17-cetoesteroides, el
ácido vanililmandélico, la metanefrina, las catecolaminas, el ácido 5-hidroxi
indolacético y el calcio.
El valor de las determinaciones cuantitativas de hormonas yace en su
correcta interpretación en un contexto clínico. El rango normal de la ma-
yoría de las hormonas es relativamente amplio, a menudo varía por un fac
tor de dos a diez veces. Los rangos normales para muchas hormonas son
sexo y edad específicos. Por tanto, el utilizar la base de datos normativa
correcta, es una parte esencial de la interpretación de las pruebas hor
monales. La naturaleza pulsátil de las hormonas y de los factores que pue
den afectar a su secreción, tales como el sueño, alimentos y medicamen
tos, también debe ser considerada. Los valores de cortisol incrementan
cinco veces entre la media noche y la madrugada; las concentraciones de
hormonas reproductivas varían dramáticamente durante el ciclo mens
trual femenino.
Para muchos sistemas endócrinos, se puede obtener bastante informa
ción de las pruebas hormonales basales, en particular cuando diferentes
componentes de un eje endocrino son evaluados simultáneamente. Por
ejemplo, las concentraciones disminuidas de testosterona e incrementadas
de LH sugieren un problema gonadal primario, mientras que un trastorno
hipotalámico-hipofisario es probable si la testosterona y la LH se encuen
tran disminuidas. Debido a que la TSH es un indicador sensible de la fun
ción tiroidea, generalmente se recomienda como prueba de primera línea
para los trastornos tiroideos. Una concentración elevada de TSH casi siem
pre es el resultado de hipotiroidismo primario, mientras que una TSH dis
minuida con frecuencia es ocasionada por tirotoxicosis. Estas predicciones
se pueden confirmar mediante la determinación del índice de tiroxina li
bre. En la circunstancia menos común cuando la tiroxina libre y la TSH se
encuentran disminuidas, es importante considerar hipotiroidismo secun
dario ocasionado por enfermedadhipotalámica-hipofisaria. Las concentra
ciones de PTH y calcio elevadas sugieren hiperparatiroidismo, mientras
que la PTH está disminuida en la hipercalcemia ocasionada por enferme
dad granulomatosa o neoplásica. Una ACTH reducida en el escenario de
hipercortisolemia, o de cortisol libre en orina aumentado, se observa en
adenomas suprarrenales hiperfuncionantes.
No es infrecuente, sin embargo, que las concentraciones hormonales
basales asociadas con condiciones endocrinas patológicas se solapen con
el rango normal. En esta circunstancia, la prueba dinámica es útil para se
parar los dos grupos. Existe una multitud de pruebas endocrinas dinámi
cas, pero todas se basan en principios de regulación por retroalimentación,
y la mayoría de las respuestas se pueden racionalizar en base a principios
que gobiernan la regulación de ejes endocrinos. Las pruebas de supresión se
utilizan en el contexto de sospecha de hiperfunción endocrina. Un ejem
plo es la prueba de supresión con dexametasona, utilizada para valorar el
síndrome de Cushing (caps. 373 y 379). Las pruebas de estimulación en ge
neral se utilizan para evaluar la hipofunción endocrina. Por ejemplo, la
prueba de estimulación con ACTH se utiliza para evaluar la respuesta de
la glándula suprarrenal en pacientes con sospecha de insuficiencia supra
rrenal. Otras pruebas de estimulación utilizan factores de liberación hi
potalámicos tales como la hormona liberadora de corticotropina (CRH,
corticotropin-releasing hormone) y la hormona liberadora de hormona de cre
cimiento (GHRH, growth hormone-releasing hormone), para evaluar la reser
va hormonal hipofisaria (cap. 373). La hipoglucemia inducida por insulina
también evoca las respuestas hipofisarias de ACTH y GH. En la actualidad,
las pruebas de estimulación basadas en la reducción o inhibición de hor
monas endógenas se utilizan con poca fr,ecuencia. Los ejemplos incluyen la
TRASTORNO PREVALENCIA APROXIMADA EN ADULTOSª
RECOMENDACIONES DE TAMIZAJE/PRUEBASb
CAPÍTULO(S)
Obesidad
Diabetes mellitus tipo 2
Hiperlipidemia
36% BMI >30 Calcular BMI 395
70% BMI >25
>8%
20-25%
Medir circunferencia de cintura
Excluir causas secundarias
Considerar complicaciones de comorbilidades
Comenzar a los 45 años de edad, tamizar cada 3 años o antes en
grupos de alto riesgo:
Glucosa plasmática en ayuno (FPG, fasting plasma g/ucose} >126
mg/100 ml
Glucosa plasmática al azar >200 mg/100 ml
Una HbA1c elevada
Considerar complicaciones de comorbilidades
396
Tamizaje de colesterol al menos cada 5 años; con más frecuencia en 400
grupos de alto riesgo
Análisis de lipoproteínas (LDL, HDL} para colesterol aumentado, CAD,
diabetes
Considerar causas secundarias
(continúa)
2651
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2652
TRASTORNO
Síndrome metabólico
Hipotiroidismo
Enfermedad de Graves
Nódulos tiroideos y neoplasia
Osteoporosis
Hiperparatiroidismo
Infertilidad
Síndrome de ovarios
poliquísticos
Hirsutismo
Menopausia
Hiperprolactinemia
Disfunción eréctil
Hipogonadismo, masculino
Ginecomastia
Síndrome de Klinefelter
Deficiencia de vitamina D
Síndrome de Turner
PREVALENCIA APROXIMADA EN ADULTOSª
RECOMENDACIONES DE TAMIZAJE/PRUEBASb
35% Medir circunferencia de cintura, FPG, BP, lípidos
5-10% mujeres TSH; confirmar con T4 libre
0.5-2% varones
1-3% mujeres
0.1% varones
2-5% palpable
>25% por ultrasonido
5-10% mujeres
2-5% varones
0.1-0.5%, mujeres > varones
10% de las parejas
5-10%, mujeres
5-10%
Tamizar a las mujeres después de los 35 años y posteriormente cada
5 años
TSH, T4 libre
Exploración física de la tiroides
Biopsia por aspiración con aguja fina
Mediciones de densidad mineral ósea en mujeres >65 años o en
mujeres posmenopáusicas o varones en riesgo
Calcio en suero
PTH, si el calcio está elevado
Valorar condiciones de comorbilidad
Investigar a ambos miembros de la pareja
Análisis de semen en los varones
Evaluar ciclos ovulatorios en la mujer
Pruebas específicas como esté indicado
Testosterona libre, DHEAS
Considerar condiciones de comorbilidad
Testosterona libre, DHEAS
Pruebas adicionales como esté indicado
Mediana de edad, 51 FSH
15% en mujeres con amenorrea o galactorrea Concentración de PRL
10-25%
1-2%
15%
0.2%, varones
10%
0.03%, mujeres
MRI, si no hay algún medicamento relacionado
Historia cuidadosa, PRL, testosterona
Considerar causas secundarias (p. ej., diabetes}
Testosterona, LH
Con frecuencia las pruebas no están indicadas
Considerar síndrome de Klinefelter
Considerar medicamentos, hipogonadismo, enfermedad hepática
Cariotipo
Testosterona
Cuantificar 25-OH vitamina D en suero
Considerar causas secundarias
Cariotipo
Considerar condiciones de comorbilidad
CAPÍTULO(S)
401
377
376
378
404
403
384,385
385
387
388
373
390
384
384
383
402
383
ª La prevalencia de la mayoría de los trastornos varía entre los grupos étnicos y con el envejecimiento. Los datos están basados principalmente en la población de Estados Unidos.
b Véanse capítulos individuales para información adicional sobre evaluación y tratamiento. Las pruebas de detección temprana están indicadas en pacientes con signos y síntomas de en
fermedad y en aquellos con riesgo incrementado.
BMI, índice de masa corporal; BP, presión arterial; CAD, enfermedad arterial coronaria; DHEAS, dehidroepiandrosterona; FSH, hormona foliculoestimulante; HbA1c, hemoglobina A,c; HDL,
lipoproteínas de alta densidad; LDL, lipoproteínas de baja densidad; LH, hormona luteinizante; MRI, imágenes por resonancia magnética; PRL, prolactina; PTH, hormona paratiroidea;
TSH, hormona estimulante de la tiroides.
inhibición de la biosíntesis de cortisol con metirapona y la inhibición de
la retroalimentación de estrógenos con clomifeno.
■ TAMIZAJE Y VALORACIÓN DE TRASTORNOS
ENDOCRINOS COMUNES
Muchos trastornos endocrinos son prevalentes en la población adulta (cua
dro 369-2) y se pueden diagnosticar y tratar por internistas generales, mé
dicos familiares u otros especialistas de atención primaria a la salud. La
alta prevalencia y el impacto clínico de ciertos trastornos endocrinos justi
fica la búsqueda de las características de estos trastornos durante los exá
menes físicos de rutina; el tamizaje por laboratorio está indicado en pobla
ciones seleccionadas de alto riesgo.
GoLDEN SH et al.: Prevalence and incidence of endocrine and metabolic
disorders in the United States: A comprehensive review. J Clin Endocri
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Philadelphia, Elsevier, 2016.
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MELMED S, PoLONSKY KS, LARSEN PR, KRONENBERG HM (eds): Williams Text
book of Endocrinology, 13th ed. Philadelphia, Elsevier, 2016.

Mecanismos de acción,·
hormonal
J. Larry Jameson
.....
..
Las hormonas actúan como un sistema de comunicación en el interior del
organismo. El sistema endocrino, compuesto de glándulas y las hormonas
que secretan, interactúa con todos los demás sistemas fisiológicos para
regular el crecimiento, el metabolismo, la homeostasia y la reproducción.
Las hormonas circulan y actúan por medio de receptores en los tejidos sen
sibles a ellas y por ello integran las respuestas fisiológicas con estímulos
externos o internos. Por ejemplo, el ciclo de luz y oscuridad, que se percibe
gracias a la vista, modula la hormona liberadora de corticotropina (CRH,
corticotropin-releasinghormone) hipotalámica, que intensifica la producción
de hormona adrenocorticotrópica hipofisaria (ACTH, adrenocorticotropic
hormone), lo que conduce a que las suprarrenales produzcan más cortisol
antes de que la persona se despierte por la mañana. A su vez, el cortisol en
mayor cantidad circula en todo el cuerpo y actúa por medio del receptor de
glucocorticoides en el núcleo celular para activar innumerables programas
genéticos que influyen en elmetabolismo, el aparato cardiovascular, la con
ducta y el sistema inmunitario. Este capítulo ofrece una revisión general
de los diversos tipos de hormonas y la manera como actúan a nivel celular
para controlar innumerables procesos fisiológicos.
CLASES DE HORMONAS
Las hormonas pueden dividirse en cinco tipos principales: 1) derivados de
aminoácidos, como dopamina, catecolamina y hormona tiroidea; 2) neuro
péptidos pequeños, como hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),
hormona liberadora de tirotropina (TRH), somatostatina y vasopresina;
3) proteínas grandes, como insulina, hormona luteinizante (LH) y hormona
paratiroidea (PTH); 4) hormonas esteroideas, como cortisol y estrógenos sin
tetizados de precursores con base de colesterol, y 5) derivados de vitamina,
como retinoides (vitamina A) y vitamina D. Diversosfactores de crecimiento
peptídicos, la mayor parte de los cuales tiene efecto local, comparten accio
nes con las hormonas. Como regla, los derivados de aminoácidos y las hor
monas peptídicas interactúan con receptores en la membrana superficial
celular. Los esteroides, hormonas tiroideas, vitamina D y retinoides son
liposolubles e interactúan con receptores intracelulares nucleares, aunque
muchos también lo hacen con los receptores de membrana o proteínas de
señalización intracelular.
■ FAMILIAS DE HORMONAS Y RECEPTORES
Las hormonas y receptores pueden agruparse en familias, basadas en simi
litudes estructurales y orígenes evolutivos (cuadro 370-1). La evolución de
estas familias genera vías diversas, pero muy selectivas, de acción hormonal.
La identificación de estas relacionesha sido útil para extrapolar la informa
ción obtenida de una hormona o receptor a otros miembros de la familia.
La familia de hormonas glucoproteínicas, formada por la hormona es
timulante de la tiroides (TSH), hormona estimulante del folículo (FSH), LH
y gonadotropina coriónica humana (hCG), ilustra muchas características
de las hormonas relacionadas por su evolución. Las hormonas glucoproteí
nicas son heterodímeros que comparten la subunidad a; las subunidades
B son distintas y confieren las acciones biológicas específicas. La morfo
logía tridimensional general de las subunidades B es similar, lo cual refleja
las localizaciones de los enlaces disulfuro conservados que restringen la
conformación de las proteínas. La clonación de los genes de la subunidad
B de múltiples especies sugiere que esta familia surgió de un gen ancestral
común, quizá por duplicación génica y divergencia subsiguiente para desa
rrollar nuevas funciones biológicas.
A medida que las familias hormonales crecen y divergen, sus recepto
res deben co-evolucionar para desarrollar nuevas funciones biológicas. Por
ejemplo, los receptores acoplados a la proteína G (GPCR, G protein-coupled
receptors) relacionados evolucionaron por cada una de las hormonas glu
coproteínicas. Estos receptores tienen estructura similar y cada uno se aco
pla de manera predominante con la vía de señalización Gs<x. Sin embargo,
hay una superposición mínima de unión hormonal. Por ejemplo, la TSH
se une de modo muy específico con el receptor de TSH, pero tiene inter
acción mínima con los receptores de LH u FSH. No obstante, puede ha
ber consecuencias fisiológicas sutiles de reactividad cruzada hormonal con
otros receptores. Las concentraciones muy altas de hCG en el embarazo
estimulan al receptor de TSH y aumentan la concentración de hormonas
Adrenérgico,LH,
FSH,TSH
Glucagón,PTH,
PTHrP,ACTH,MSH,
GHRH,CRH
Adrenérgico,
somatostatina
TRH,GnRH
Gsa adenilato ciclasa Estimulación de la síntesis de AMP
cíclico,proteína cinasa A
Conductos del Ca2+
Calmodulina,cinasas dependientes
de Ca2+
G¡a Inhibición de la síntesis de AMP cíclico
Activación de conductos del K+
,Ca2+
Fosfolipasa C,diacilglicerol,IP3, pro
teína cinasa C,conductos del ca+
de-
Gq
,G11 pendientes del voltaje
Receptor con actividad de tirosina cinasa
Insulina,IGF-1
EGF,NGF
Tirosina cinasas,IRS MAP cinasas,PI 3 cinasa; AKT
Tirosina cinasas,ras Raf,MAP cinasas,RSK
Activina,TGF-B,MIS Serina cinasa Smads
IP3, trifosfato de inositol; IRS, sustratos del receptor de insulina; MAP, proteína activada por
mitógeno; MSH, hormona estimulante del melanocito; NGF, factor de crecimiento nervioso;
PI, fosfatidilinositol; RSK, cinasa ribosómica 56; TGF-P, factor p de crecimiento transforma
dor. Para todas las demás abreviaturas, véase el texto. Hay que observar que la mayor
parte de los receptores interactúa con múltiples efectores y activan redes de vías de seña
lización.
tiroideas, lo que produce un descenso compensatorio de la TSH por vía de
la inhibición de la retroalimentación.
La insulina, el factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) y el
IGF-II tienen similitudes estructurales que resultan más evidentes cuando
se comparan las formas precursoras de las proteínas. A diferencia del alto
grado de especificidad de las hormonas glucoproteínicas, hay una activi
dad cruzada moderada entre los miembros de la familia insulina/IGF. Las
concentraciones altas de un precursor del IGF-II producido por ciertos tu
mores (p. ej., sarcomas) puede causar hipoglucemia, en parte porque se
une con los receptores para insulina y para IGF-I (cap. 403). Las concen
traciones altas de insulina también se unen con el receptor para IGF-I, lo
que quizá explique algunas de las manifestaciones clínicas de trastornos
con hiperinsulinemia crónica.
Otro ejemplo relevante de la acción cruzada de los receptores es el
de la PTH y el péptido vinculado con hormona paratiroidea (PTHrP)
(cap. 403). La PTH se produce en las glándulas paratiroides, en tanto que
el PTHrP se expresa en concentraciones altas durante el desarrollo y en
presencia de diversos tumores (cap. 89). Estas hormonas tienen una secuen
cia de aminoácidos semejante, sobre todo en las regiones finales amino.
Ambas hormonas se unen al receptor para PTHlR que se expresa en el
hueso y los riñones. Por tanto, la producción excesiva de cualquiera de esas
hormonas puede ocasionar hipercalcemia e hipofosfatemia, lo que dificul
ta distinguir el hiperparatiroidismo de la hipercalcemia de la neoplasia ma
ligna sólo con la química sanguínea. Sin embargo, ahora las pruebas sensi
bles y específicas para PTH y PTHrP permiten diferenciar estos trastornos
con mayor facilidad.
Con base en su especificidad por sitios de unión con DNA, la familia
de receptores nucleares puede subdividirse en receptores tipo 1 (receptor
glucocorticoide, receptor mineralocorticoide, receptor androgénico, recep
tor estrogénico, receptor progestágeno) que se unen con esteroides, y re
ceptores tipo 2 (receptor para hormona tiroidea, receptor para vitamina D,
receptor para ácido retinoico, receptor activado para proliferador de peri
xosoma), que se unen con la hormona tiroidea, vitamina D, ácido retinoico
o derivados lipídicos. Hay algunos dominios funcionales de los receptores
nucleares, como los dominios de unión con DNA de los dedos de zinc,
que son elementos muy conservados. Sin embargo, las diferencias selecti
vas en aminoácidos dentro de este dominio confieren especificidad a la se
cuencia de DNA. Los dominios para unión con hormonas son más varia
bles y generan una gran diversidad en el conjunto de moléculas pequeñas
que se unen con receptores nucleares diferentes. Con pocas excepciones,
la unión hormonal es muy específica para un solo tipo de receptor nuclear.
Los receptores para glucocorticoides y mineralocorticoides son una excep-
2653
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2654 ción. Como el receptor de mineralocorticoide también tiene una gran afi
nidadde unión con glucocorticoides, una enzima (llB-hidro:xiesteroide des
hidrogenasa) de las células tubulares renalesdesactiva los glucocorticoides,
lo que genera respuestas selectivas a mineralocorticoides como la aldoste
rona. Sin embargo, cuando hay concentraciones muy altas de glucocor
ticoides, como en el síndrome de Cushing, la vía de degradación gluco
corticoide se satura, lo que permite que el cortisol abundante tenga efectos
mineralocorticoides (retención de sodio, pérdida de potasio). Este fenóme
no es muy marcado en los síndromes con hormona adrenocorticotrópica
(ACTH) ectópica (cap. 379). Otro ejemplo de baja especificidad del recep
tor nuclear es el receptor estrogénico, que puede unirse con diversos com
puestos, algunos de los cuales poseen poca similitud estructural aparente
con el estradiol, el ligando de alta afinidad. Esta característica del recep
tor estrogénico lo hace susceptible a la activación por "estrógenos ambien
tales", como resveratrol, octilfenol y muchos otros hidrocarburos aromá
ticos. Sin embargo, esta falta de especificidad ofrece la oportunidad de
sintetizar una serie importante de antagonistas con utilidad clínica (p. ej.,
tamoxifeno) y moduladores selectivos de la respuesta a estrógenos (SERM,
selective estrogen response modulators), como raloxifeno. Estos compuestos
crean conformaciones particulares que alteran las interacciones del recep
tor con componentes de los mecanismos de transcripción (véase más ade
lante), lo que explica sus acciones singulares.
■ SÍNTESIS Y PROCESAMIENTO DE HORMONAS
La síntesis de hormonas peptídicas y sus receptores se produce por una
vía típica de expresión génica: transcripción ➔ mRNA ➔ proteína ➔ pro
cesamiento proteínico posterior a la traducción ➔ clasificación intracelular,
seguida de su integración a la membrana o su secreción.
Muchas hormonas están incluidas en polipéptidos precursores más
grandes que se someten a proteólisis para generar la hormona con activi
dad biológica. Algunos ejemplos son la proopiomelanocortina (POMC) ➔
ACTH; proglucagón ➔ glucagón; proinsulina ➔ insulina; y pro-PTH ➔
PTH, entre otros. En muchos casos, como la POMC y el proglucagón, es
tos precursores generan múltiples péptidos con actividad biológica. Es
interesante que los precursores casi nunca tengan actividad, lo que qui
zá sume un nivel más en la regulación. La conversión a partir de prohor
monas no sólo ocurre para las hormonas peptídicas, sino también para
ciertos esteroides (testosterona ➔ dihidrotestosterona) y hormona tiroidea
(T4 ➔ T3).
El procesamiento del precursor peptídico tiene una relación cercana
con las vías de clasificación intracelulares que transportan las proteínas a
las vesículas y enzimas apropiadas, lo que activa pasos de división especí
ficos, seguidos de plegamiento y translocación de las proteínas a las vesícu
las secretoras. Las hormonas destinadas a la secreción se desplazan por el
retículo endoplásmico bajo la guía de la secuencia señalizadora del extre
mo amino, que luego se separa. Los receptores de la superficie celular se
insertan en el interior de la membrana mediante segmentos cortos de ami
noácidos hidrófobos que permanecen incrustados dentro de la bicapa lipí
dica. Durante la translocación por el aparato de Golgi y el retículo endo
plásmico, las hormonas y receptores se someten a diversas modificaciones
postraduccionales, como glucosilación y fosforilación, que modifican la con
formación de la proteína, cambian su semivida circulante y alteran su ac
tividad biológica.
La síntesis de la mayor parte de las hormonas esteroideas se basa en
modificaciones del precursor, el colesterol. Se necesitan múltiples pasos
enzimáticos regulados para la síntesis de testosterona (cap. 384), estradiol
(cap. 385), cortisol (cap. 379) y vitamina D (cap. 402). Esta gran cantidad
de pasos sintéticos predispone a múltiples trastornos genéticos y adquiri
dos en la esteroidogénesis.
Los genes endocrinos contienen elementos de DNA reguladores simi
lares a los que se encuentran en muchos otros genes, pero su control tan
preciso por las hormonas refleja la presencia de elementos de respuesta
hormonal específicos. Por ejemplo, los genes de la TSH se reprimen de ma
nera directa por las hormonas tiroideas que actúan a través del receptor de
hormona tiroidea (TR), integrante de la familia de receptores nucleares. La
expresión génica de enzimas esteroidogénicas necesita factores de trans
cripción específicos, como el factor esteroidogénico 1 (SF-1), que actúa jun
to con las señales transmitidas por hormonas tróficas (p. ej., ACTH o LH).
Una vez activado, SF-1 funciona como un regulador maestro e induce di
versos genes indispensables para las vías metabólicas y esteroidógenas
para la síntesis de esteroides. En algunas hormonas, una parte importante
de la regulación ocurre en la eficiencia de la traducción. Aunque la biosín
tesis de insulina exige la transcripción génica continua, está regulada so
bre todo al nivel de la traducción y la secreción como respuesta a las con
centraciones altas de glucosa o aminoácidos.
■ SECRECIÓN, TRANSPORTE Y DEGRADACIÓN
DE HORMONAS
La concentración de una hormona depende de la velocidad de su secre
ción y su semivida circulante. Después del procesamiento proteínico, las
hormonas peptídicas (p. ej., GnRH, insulina, hormona del crecimiento
[GH]) se almacenan en gránulos secretorios. A medida que estos gránulos
maduran, se sitúan debajo de la membrana plasmática para su liberación
inminente a la circulación. En muchos casos, el estímulo para la secreción
hormonal es un factor liberador o una señal neural que induce cambios
rápidos en las concentraciones intracelulares de calcio, lo que conduce a la
fusión del gránulo secretorio con la membrana plasmática y la liberación
de su contenido al ambiente extracelular y la corriente sanguínea. En cam
bio, las hormonas esteroideas se difunden a la circulación conforme se sin
tetizan. Por tanto, sus velocidades de secreción coinciden con su velocidad
de síntesis. Por ejemplo, para inducir la esteroidogénesis, la ACTH y la LH
estimulan la actividad de la proteína reguladora aguda esteroidógena
(StAR, steroidogenic acute regulatory) (transporta colesterol a la mitocon
dria), además de otros pasos limitantes de la velocidad (p. ej., enzima se
paradora de la cadena colateral del colesterol, CYPllAl) en la vía de la
esteroidogénesis.
El transporte y degradación hormonal dictan la rapidez con la que una
señal hormonal decae. Algunas señales hormonales son evanescentes (p.
ej., somatostatina), en tanto que otras son prolongadas (p. ej., TSH). Como
la somatostatina tiene efectos en todos los tejidos, su semivida corta posi
bilita el control local de su concentración y actividad. Las modificaciones
estructurales que afectan la degradación de la somatostatina sirven para
generar análogos terapéuticos de acción prolongada, como el octreótido
(cap. 373). Por el contrario, las acciones de la TSH son muy específicas pa
ra la glándula tiroides. Su semivida prolongada explica la concentración sé
rica relativamente constante, aunque la TSH se secrete en pulsos diferentes.
Es importante conocer la semivida de la hormona circulante para lo
grar la sustitución hormonal fisiológica, dado que la frecuencia de admi
nistración y el tiempo necesario para alcanzar el estado estable están muy
vinculados con la velocidad de degradación hormonal. Por ejemplo, la se
mivida circulante de T4 es de 7 días. Por consiguiente, se necesita >1 mes
para alcanzar un nuevo estado estable, y una sola dosis al día es suficien
te para conseguir concentraciones hormonales constantes. Por el contra
rio, la semivida de T3 es de 1 día. Su administración produce concentracio
nes séricas más dinámicas y debe suministrarse dos o tres veces al día.
De igual manera, los glucocorticoides sintéticos tienen semividas muy va
riables; los de semivida prolongada (p. ej., dexametasona) producen una
mayor supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA). Casi to
das las hormonas peptídicas (p. ej., ACTH, GH, prolactina [PRL], PTH,
LH) tienen semivida corta (<20 min), lo que genera aumentos pronuncia
dos de la secreción y declive. La única manera exacta de obtener el perfil
de la frecuencia y amplitud de los pulsos de estas hormonas consiste en
medir su concentración en muestras sanguíneas obtenidas con frecuencia
(cada 10 min o menos) durante un periodo largo (8 a 24 h). Como esto no
es práctico en el entorno clínico, una alternativa es acumular tres o cuatro
muestras obtenidas a intervalos de 30 min, o interpretar los resultados en
el contexto de un intervalo normal relativamente amplio. La degradación
hormonal rápida es útil en algunas situaciones clínicas. Por ejemplo, la se
mivida corta de PTH permite usar las mediciones transoperatorias de esta
hormona para confirmar la extirpación exitosa de un adenoma. Esto tiene
un valor diagnóstico particular cuando existe la posibilidad de enferme
dad multicéntrica o hiperplasia paratiroidea, como ocurre en la neoplasia
endocrina múltiple (MEN, multiple endocrine neoplasia) o en la insuficien
cia renal.
Muchas hormonas circulan en asociación con proteínas séricas de
unión. Los ejemplos incluyen 1) la unión de T4 y T3 con la globulina trans
portadora de tiroxina (TBG), albúmina y prealbúmina transportadora de
tiroxina (TBPA, thyroxine-binding prealbumin); 2) la unión de cortisol con
la globulina transportadora de cortisol (CBG, cortisol-binding globulin): 3) la
unión de andrógenos y estrógeno con la globulina transportadora de hor
monas sexuales (SHBG, sex hormone-binding globulin); 4) la unión de IGF-1
y IGF-11 con múltiples proteínas transportadoras de IGF (IGFBP, IGF-bin
ding proteins); 5) interacciones de la GH con la proteína transportadora de
GH (GHBP, growth hormone-binding protein), un fragmento circulante del
dominio extracelular del receptor para GH, y 6) la unión de la activina con
la folistatina. Estas interacciones representan un reservorio hormonal, im
piden la degradación rápida de las hormonas libres, limitan el acceso de la
hormona a determinados sitios (p. ej., el IGFBP) y modulan la concentra
ción de hormona libre. Aunque se identificaron diversas anomalías en las
proteínas de unión, muchas tienen pocas consecuencias clínicas, aparte de
generar problemas diagnósticos. Por ejemplo, la deficiencia de TBG redu-

ce mucho la concentración de hormona tiroidea total, pero las concentra
ciones libres de T4 y T3 permanecen normales. La hepatopatía y algunos
fármacos también influyen en la cantidad de proteínas de unión (p. ej., el
estrógeno aumenta la TBG) o desplazan a las hormonas de sus proteínas
de unión (p. ej., el salsalato desplaza la T4 de la TBG). En general, sólo la
hormona libre está disponible para interactuar con los receptores y, por
tanto, induce una respuesta biológica. Las alteraciones transitorias en las
proteínas de unión cambian la concentración de hormona libre, lo que a su
vez induce adaptaciones compensatorias mediante ciclos de retroalimen
tación. Los cambios en la SHBG en mujeres son una excepción a este me
canismo auto-correctivo. Cuando la SHBG disminuye por resistencia a la
insulina o exceso de andrógeno, la concentración de testosterona libre au
menta, lo que puede causar hirsutismo (cap. 387). El aumento de la testos
terona libre no induce una compensación adecuada mediante retroalimen
tación porque el estrógeno, no la testosterona, es el principal regulador del
eje reproductivo.
Una excepción más a la hipótesis de la hormona libre se refiere a la
megalina, un miembro de la familia de receptores de lipoproteína de baja
densidad (LDL, loiv-density lipoprotein) que sirve como receptor endocitó
tico para la tiroglobulina, las vitaminas A y D unidas con transportador, y
los andrógenos y estrógenos unidos conSHBG. Después de la interioriza
ción, las proteínas portadoras se degradan en lisosomas y liberan sus ligan
dos unidos dentro de las células.También se han identificado transportado
res de membrana para las hormonas tiroideas.
La degradación hormonal puede ser un mecanismo importante para
regular las concentraciones locales. Como se indicó antes, la 11B-hidroxi
esteroide deshidrogenasa desactiva a los glucocorticoides en las células tu
bulares renales, lo que impide las acciones mediadas por el receptor de
mineralocorticoide. Las desyodinasas con acción en la hormona tiroidea
convierten T4 en T3 y pueden desactivar a esta última. Durante el desarro
llo, la degradación de ácido retinoico por acción de CYP26b1 impide que
las células germinales primordiales en el varón inicien la meiosis, como
ocurre en el ovario femenino.
■ ACCIÓN HORMONAL MEDIANTE RECEPTORES
Los receptores para hormonas se dividen en dos clases principales: de
membrana y nucleares. Los receptores de membrana se unen sobre todo con
hormonas peptídicas y catecolaminas; los nucleares se unen con moléculas
pequeñas las cuales se difunden en toda la membrana celular, como los
esteroides y la vitamina D. Hay algunos principios generales que se apli
can a las interacciones entre hormona-receptor, cualquiera que sea la clase
de este último. Las hormonas se unen con sus receptores de manera espe
cífica y con una afinidad que coincide las más de las veces con el intervalo
dinámico de las concentraciones sanguíneas de la hormona. Las concen
traciones bajas de hormona libre (casi siempre 10-12
a 10-9
M) se unen y
separan con rapidez de sus receptores en una reacción bimolecular, por lo
que la ocupación del receptor en cualquier momento determinado guarda
relación con la concentración hormonal y la afinidad del receptor por la
hormona. El número de receptores varía mucho con los tejidos blanco, y
es uno de los principales determinantes de las res-
puestas tisulares específicas a las hormonas circulan-
y forman un saco hidrófobo con el cual se acoplan determinados ligandos
pequeños. La unión hormonal induce cambios en la conformación de es
tos dominios, lo que produce cambios estructurales en el dominio intrace
lular, que es el sitio de unión para las proteínas G.
La extensa familia de proteínas G, llamadas así porque se unen con nu
cleótidos de guanina (trifosfato de guanosina [GTP], difosfato de guano
sina [GDP]), proporciona una gran diversidad para el acoplamiento de
receptores con distintas vías de señalización. Las proteínas G forman un
complejo heterotrimérico compuesto por varias subunidades a, y BY (fig.
370-2). La subunidada, contiene el sitio de unión con el nucleótido de gua
nina e hidroliza el GTP ➔ GDP. Las subunidades BY tienen una relación
muy cercana y modulan la actividad de la subunidad a, además de mediar
sus propias vías de señalización del efector. La actividad de la proteína G
está regulada por un ciclo que incluye hidrólisis de GTP e interacciones
dinámicas entre las subunidades a, y aB. La unión de la hormona con el
receptor induce la disociación de GDP, lo que permite que Ga, se una con
GTP y se separe del complejo aB. En estas condiciones se activa la subuni
dad Ga, y media la transducción de la señal a través de varias enzimas,
como la adenilato ciclasa y la fosfolipasa C. La hidrólisis del GTP a GDP
permite que vuelva a asociarse con las subunidades BY y restaura el esta
do inactivo. Las proteínas G interactúan con otras proteínas celulares, co
mo cinasas, canales, cinasas receptoras acopladas con proteína G (GRK) y
arrestinas, que median la señalización, así como la desensibilización y re
ciclaje del receptor.
Diversas endocrinopatías son consecuencia de mutaciones de los re
ceptores de GPCR que alteran sus interacciones con las proteínas G (cua
dro 370-2). En general, las mutaciones con pérdida de la función suelen
ser recesivas e inactivan la vía de señalización hormonal correspondiente.
Muchos de estos receptores son importantes para el desarrollo y también
la señalización, por loque los cuadros clínicos suelen parecerse a síndromes
de insuficiencia glandular (p. ej., mutaciones en LH-R, FSH-R, TSH-R). Las
mutaciones con ganancia de función constituyen un mecanismo más com
plejo. Algunas mutaciones escogidas inducen cambios en la conformación
en GPCR que simulan el estado activado inducido en circunstancias nor
males por la unión hormonal. Tales mutaciones originan un estado consti
tucionalmente activo en que el acoplamiento con la proteína G estimula
las vías de señalización celular, muy a menudo a través del 5' monofosfato
de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine monophosfhate) y la proteína
cinasa A. Cuando se producen mutaciones en la linea germinativa, los pa
decimientos son hereditarios y surgen en el comienzo de la vida (p. ej.,
LH-R TSH-R). También se producen mutaciones somáticas, y ocasionan
expansión clona! de células hiperfuncionantes.
Las mutaciones de TSH-R ilustran las consecuencias clínicas posibles
de las mutaciones de GPCR. Las mutaciones recesivas inactivadoras en
TSH-R originan hipotiroidismo congénito con hipoplasia de la glándula
tiroides y resistencia a TSH. En términos clínicos, el perfil hormonal se
parece al del hipotiroidismo primario en que hay nivel bajo de T4 y alto de
TSH.Por otra parte, las mutaciones activadoras en la linea germinativa oca
sionan hipertiroidismo congénito. Dicho trastorno es autosómico domi-
Siete dominios
tes. Por ejemplo, los receptores para ACTH son casi
exclusivos de la corteza suprarrenal, y los receptores
para FSH se observan sobre todo en las gónadas. En
cambio, los receptores para insulina y los TR tienen
una distribución amplia, reflejo de la necesidad de
respuestas metabólicas en todos los tejidos.
Citocina/GH/PRL
transmembrana
acoplados a proteína G
lnsulina/lGF-1
Tirosina cinasa
■ RECEPTORES DE MEMBRANA
Los receptores de membrana para hormonas pueden
dividirse en varios grupos principales: 1) siete GPCR
transmembrana; 2) receptores con tirosina cinasa;
3) receptores para citocina, y 4) receptores con serina
cinasa (fig. 370-1). Lafamilia de siete GPCR transmem
brana se une con una variedad importante de hormo
nas, incluidas proteínas grandes (como LH, PTH),
péptidos pequeños (p. ej., TRH, somatostatina), cate
colaminas (adrenalina, dopamina) e incluso minera
les (p. ej., calcio). Los dominios extracelulares de los
GPCR varían mucho en tamaño, y son el principal
sitio de unión para las hormonas grandes. Las regio
nes que cruzan la membrana están formadas por do
minios hidrófobos helicoidales a, que cruzan la bica
pa de lípidos. Como algunos conductos, se cree que
estos dominios adquieren una conformación circular
Activina/MIS/BMP
TGF-serina cinasa

JAK/STAT
Smads
Proteína G
PKA, PKC
...--1-
Gen blanco
,
Ras/Ra.f
MAPK
�--Núcleo
Factor de crecimiento
Tirosina cinasa
Membrana
FIGURA 370-1 Señalización del receptor de membrana. MAPK, proteína cinasa activada por mitógeno; PKA,
C, proteína cinasa A, C; TGF, factor de crecimiento transformador. Para otras abreviaturas, véase el texto.
2655
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26S6 nas circunstancias clínicas más frecuentes en las
Receptor acoplado a
proteína G unido
a ligando
Unido
a ligando
� No unido que los anticuerpos de la gestante que ha tenido
a ligando enfermedad de Graves activa o tratada cruzan la
Membrana
Gsa
@
!tcAMP
Proliferación y
señalización celulares
Ciclado
FIGURA 370-2 Señalización de la proteína G. Los receptores acoplados a la proteína G emiten señales a través
de las familias de las proteínas C denominadas de este modo, porque se unen a los guanililnucleótidos. En el
ejemplo que se muestra, un receptor acoplado a proteína G (GPCR, G protein coup/ed receptor) unido a un ligan
do induce la disociación de GDS y permite que Gsa se una a GTP y se disocie del complejo BY- Gsa unida a GTP
aumenta la producción de cAMP por parte de la adenilil ciclasa y activa la vía de la proteína cinasa A. En esta fi
gura no se muestran las vías separadas de señalización activadas por el complejo BY- Cuando una GTPasa intrín
seca transforma GTP en GDP, las unidades BY se asocian de nuevo con Gsa unido a GDP y el complejo vuelve a
su estado inactivo. Corno se señala en el texto, las mutaciones en Gsa que eliminan la actividad de la GTPasa ori
ginan una activación de tipo constitucional de las vías de señalización de receptores, porque Gsa se liga a GTP y
no se convierte a su estado unido a GDP inactivo.
placenta y estimulan la tiroides del feto. Si en eta
pas posteriores de la vida se produce una muta
ción activadora TSH-R en tejido somático, habrá
una expansión clonal de los tirocitos que poseen
la mutación, lo cual culmina en un nódulo tiroi
deo autónomo e hiperfuncional. Es importante
destacar quelas mutaciones somáticas de Gsa cau
san un cuadro similar. En este caso, se inactiva
la Gsa GTPASA y es imposible convertir GTP en
GDP. En consecuencia, la vía de señalización de
Gsa en tal célula particular muestra actividad
constitucional y simula la estimulacion crónica
con TSH, lo que conduce de nuevo a expansión
clonal y aparición de un nódulo tiroideo hiperfun
cional autónomo. Cerca del 33% de nódulos tiroi
deos hiperfuncionales "calientes" alberga muta
ciones en TSH-R o Gsa (las más comunes son las
de TSH-R).
Las mutaciones de Gsa en tejidos distintos de
los de la tiroides también originan endocrinopa
tías. Por ejemplo, las mutaciones Gsa en células
somatotrópicas de hipófisis simulan la activación
de la vía de la hormona liberadora de hormona de
crecimiento (GHRH) y producen adenomas que
sintetizan GH y acromegalia. En contadas ocasio
nes, las mutaciones en otros componentes de la
vía de la proteína cinasa A en células somatotró
picas originarán adenomas productores de CH.
Las mutaciones de Gsa que aparecen al comien
zo del desarrollo (casi siempre por un mecanismo
nante porque basta la mutación activadora de un alelo TSH-R para inducir
la hiperfunción celular y la enfermedad. TSH-R es activado en todas las
células de la tiroides, por lo que hay hiperplasia e hipertensión que se pa
rece al cuadro patológico de la enfermedad de Graves. Este trastorno poco
frecuente se manifiesta en la lactancia y es necesario diferenciarlo de algu-
de mosaico) causan el síndrome de McCuney-Albright (cap. 405) y las ma
nifestaciones clínicas son evidentes porque la vía de proteína G activada
simula las acciones de diversas hormonas [PTH, hormona estimulante de
melanocitos (MSH), TSH, GHRH] en diferentes tejidos. Las mutaciones
de Gsa inactivadoras de la línea germinativa causan trastornos transmi
CUADRO 370-2 Causas genéticas de trastornos del receptor de pr_oteína G
RECEPTOR TRASTORNO GENETICA
LH Hipoplasia de células de Leydig (varón) AR inactivadora
Amenorrea primaria, resistencia a LH (mujer) AR inactivadora
Pubertad precoz familiar del varón (varón) AD, activadora
Adenomas de células de Leydig, con pubertad pre- Esporádica activadora
coz (varón)
FSH Insuficiencia ovárica hipergonadotrópica (mujer) AR, inactivadora
Hiposperrnia (varón) AR, inactivadora
Hiperestirnulación ovárica (mujer) AD, activadora
TSH Hipotiroidismo congénito, resistencia a TSH AR, AD inactivadora
Hipertiroidisrno familiar no autoinrnunitario AD, inactivadora
Adenoma tiroideo hiperfuncional Esporádica, activadora
GnRH Hipogonadisrno hipogonadotrópico AR, inactivadora
Kisspeptina Hipogonadisrno hipogonadotrópico AR, inactivadora
Pubertad precoz AD, activadora
TRH Hipotiroidismo central AR, inactivadora
GHRH Deficiencia de GH AR, inactivadora
PTH Condrodisplasia de Blornstrand AR, inactivadora
Condrodisplasia rnetafisaria de Jansen AD, activadora
Receptor sensor de calcio Hipercalcernia hipocalciúrica familiar AD, inactivadora
Hiperparatiroidisrno grave neonatal AR, inactivadora
Hipercalciuria hipocalcérnica familiar AD, activadora
Receptor 2 de arginina- Diabetes insípida nefrógena XL, inactivadora
vasopresma SIADH nefrógena XL, activadora
ACTH Resistencia a ACTH familiar AR, inactivadora
Melanocortina 4 Obesidad grave Codorninante, inactivadora
ACTH, hormona adenocorticotrópica; AD, autósomica dominante; AR, autosómica recesiva; FSH, hormona foliculoestimu
lante; GH, hormona del crecimiento; GHRH, hormona liberadora de hormona del crecimiento; GnRH, hormona liberadora
de gonadotropina, LH, hormona luteinizante, PTH, hormona paratiroidea; SIADH síndrome de secreción inapropiada de
homona antidiurética; TRH, hormona liberadora de tirotropina; TSH, hormona estimulante de tiroides; XL, ligado al X
tidos y expresados en forma compleja, por el se
llado genómico en el locus (cap. 403). Estos tras
tornos incluyen la osteodistrofia hereditaria de
Albright (AHO, Albright hereditary osteodystrophy),
el pseudopseudohipoparatiroidismo (PPHP, pseu
dopseudohipoparatyroidism), y elpseudohipoparati
roidismo tipos lb, le y 2.
Los receptores con actividad de tirosina cinasa
traducen señales para la insulina y diversos facto
res de crecimiento, comoIGF-1, el factor de creci
miento epidérmico (EGF, epidermal growth fac
tor), el factor de crecimiento nervioso, el factor
de crecimiento derivado de las plaquetas y el fac
tor de crecimiento de fibroblastos. Los dominios
extracelulares ricos en cisteína contienen sitios
de unión con factores de crecimiento. Después de
la unión del ligando, esta clase de receptores ex
perimenta autofosforilación, lo que induce inter
acciones con las proteínas adaptadoras intracelu
lares, como Shc y los sustratos del receptor de
insulina (IRS, insulin receptor substrates). En el ca
so del receptor de insulina, se activan múltiples
cinasas, incluidas las vías de Raf-Ras-MAPK y la
de Akt/proteína cinasa B. Los receptores de tiro
sina cinasa tienen una función importante en el
crecimiento y diferenciación celulares, así como
en el metabolismo intermediario.
Los receptores de GH y prolactina son de la fa
milia de receptores de citocinas. Como con los recep
tores de tirosina cinasa, la unión del ligando in
duce la interacción del receptor con las cinasas
intracelulares: las cinasas Janus GAK), que fosfo
rilan a integrantes de la familia de transducción de
señal y activadores de la transcripción (STAT), y
otras vías de señalización (Ras, PI3-K, MAPK). Las
proteínas STAT activadas se trasladan al núcleo y
estimulan la expresión de los genes blanco.

Los receptores de serina cinasa median las acciones de las activinas, el
factor B de crecimiento transformador, la sustancia inhibidora mülleriana
(MIS, también llamada hormona antimülleriana, AMH) y proteínas mor
fogénicas óseas (BMP, bone morphogenic proteins). Esta familia de recepto
res (compuesta por subunidades tipos I y II) emite señales mediante proteí
nas llamadas smads (fusión de los términos sma de Caenorhabditis elegans +
mad de mamíferos). Como las proteínas STAT, las smads tienen una ac
ción doble, ya que transmiten la señal del receptor y actúan como factores
de transcripción. Las acciones pleomórficas de estos factores de crecimien
to determinan que su acción principal sea local (efecto paracrino o autocri
no). Las proteínas de unión como la folistatina (que se une con la activina
y otros integrantes de esta familia) desactivan los factores de crecimiento y
restringen su distribución.
En cada una de estas clases de receptores también se producen muta
ciones patógenas; por ejemplo, las del receptor de insulina ocasionan una
forma extrema de resistencia a esa hormona. Las mutaciones del receptor
de GH causan el enanismo tipo Laron, que se caracteriza por niveles ba
jos de IGS-1 y altos de GH. Las mutaciones del receptor AMH originan el
síndrome de los conductos persistentes de Müller. Estos síndromes de re
sistencia hormonal son autosómico recesivos y poco frecuentes. A diferen
cia de los GPCR, las mutaciones activadoras son poco comunes, aunque sí
se observan en el receptor RET de tirosina cinasa, que ocasiona la neopla
sia endocrina múltiple, un trastorno autosómico dominante tipo 2 (MEN-
2) (cap. 381).
■ RECEPTORES NUCLEARES
La familia de receptores nucleares ha aumentado a casi 100miembros, mu
chos de los cuales todavía se clasifican como receptores huérfanos, porque
sus ligandos, si existen, no se han identificado (fig. 370-3). Por lo demás,
la mayor parte de los receptores nucleares se clasifica por sus ligandos.
Aunque al final los receptores nucleares actúan por aumento o disminu
ción de la transcripción génica, algunos (como el receptor glucocorticoide)
se encuentran sobre todo en el citoplasma, en tanto que otros (p. ej., TR) se
localizan en el núcleo. Después de la unión del ligando, los receptores situa
dos en el citoplasma se trasladan al núcleo. Cada vez hay más evidencia de
que determinados receptores nucleares (p. ej., de glucocorticoide y estró
geno) también pueden actuar en la membrana o el citoplasma para activar
o reprimir las vías de transducción de señal, lo que constituye un mecanis
mo para la comunicación entre los receptores de membrana y los nucleares.
Las estructuras de los receptores nucleares se han estudiado en forma
extensa, incluso con cristalografía por rayos X. El dominio de unión con
DNA, consistente en dos dedos de zinc, entra en contacto con secuencias
específicas de identificación del DNA en los genes específicos. Casi todos
los receptores nuclearesse unen con el DNA como dímeros. Por consiguien
te, cada monómero reconoce una fracción individual de DNA, referida
como "medio sitio". Los receptores de esteroides, incluidos los de glucocor
ticoide, estrógeno, progesterona y andrógeno, se unen con el DNA como
homodímeros. Congruente con esta doble simetría, sus medios sitios de
identificación DNA son palíndromos. Los receptores tiroideo, retinoide,
los activados por el proliferador del peroxisoma y los receptores de vitami
na D se unen con el DNA de manera preferente como heterodímeros en
combinación con receptores X de retinoide (RXR). Sus medios sitios para
DNA casi siempre están dispuestos como repeticiones directas.
El dominio de unión con hormonas por el extremo carboxi media el
control de la transcripción. Para los receptores tipo II, como TR y el recep
tor de ácido retinoico (RAR), las proteínas correpresoras se unen con el
receptor en ausencia de ligando e impiden latranscripción génica. La unión
de la hormona induce cambios en la conformación, lo que desencadena
la liberación de correpresores e induce el reclutamiento de coactivadores
que estimulan la transcripción. En consecuencia, estos receptores pueden
mediar cambios drásticos en la intensidad de la actividad génica. Algunas
enfermedades se relacionan con defectos en la regulación de estos fenó
menos. Por ejemplo, en la leucemia promielocítica, la fusión de RARa con
otras proteínas nucleares causa un bloqueo génico anormal que impide la
diferenciación celular normal. El tratamiento con ácido retinoico revier
te esta represión y posibilita la diferenciación celular y la apoptosis. Casi
todos los receptores esteroideos tipo 1 interactúan de forma débil con los
correpresores, pero la unión con el ligando aún induce interacciones con
diversos coactivadores. La cristalografía por rayos X muestra que varios
SERM inducen conformaciones distintivas en el receptor estrogénico. Las
respuestas tisulares específicas causadas por estos genes en la mama, hue
so y útero parecen reflejo de distintas interacciones con los coactivadores.
El complejo receptor-coactivador estimula la transcripción génica por va
rias vías: 1) reclutamiento de enzimas (acetil transferasas de histonas) que
modifican la estructura de la cromatina, 2) interacciones con más factores
de transcripción en el gen específico y 3) interacciones directas con com
ponentes del mecanismo de transcripción general para aumentar la velo
cidad de la trascripción mediada por RNA polimerasa II. Los estudios de
transcripción mediada por receptores nucleares muestran que éstos son fe
nómenos dinámicos que implican ciclos rápidos (p. ej., de 30-60 min) de
complejos de transcripción en cualquier gen blanco específico.
Las mutaciones de receptores nucleares son causa importante de en
docrinopatías. Las mutaciones en los receptores de andrógenos ocasionan
el síndrome de insensibilidad a dicha hormona (AIS, androgen insensitivity
syndrome) (cap. 383). El receptor de andrógenos está situado en el cromo
soma X, por lo que las mutaciones son más evidentes que con otros trastor
nos de receptores nucleares. Las personas afectadas de AIS son mujeres
XY que tienen testículos y niveles de testosterona dentro de los márge
nes del varón. La insensibilidad tisular a los andrógenos cambia con la gra
vedad de la mutación. Faltan las estructuras de Müller, porque las células
de Sertoli de los testículos producen AMH duran
Receptores esteroideos
homodiméricos
Receptores heterodiméricos Receptores huéñanos te el desarrollo. Las portadoras de mutaciones del
receptor de andrógenos son fenotípicamente nor
males. Muy pocas veces hay mutaciones recesivas
de los receptores de estrógeno, glucocorticoides
ns
(.)
·-
ER,AR,PR,GR TR,VDR,RAR,PPAR SF-1, DAX-1, HNF4a
Ligandos
Elementos
de respuesta
del DNA
El ligando induce la
unión del coactivador
El ligando separa a los correpresores
e induce la unión del coactivador
Activador constitutivo
o unión del represor
Activado
Bloq_ueado
+ Basal - + +
Hormona Hormona Receptor
Activado
FIGURA 370-3 Señalización del receptor nuclear. AR, receptor androgénico; DAX, reversión sexual sensible a
la dosis, hipoplasia suprarrenal (adrenal} congénita, cromosoma X; ER, receptor estrogénico; GR, receptor gluco
corticoide; HNF4a, factor nuclear hepático 4a; PPAR, receptor activado por el proliferador de peroxisoma; PR, re
ceptor para progesterona; RAR, receptor para ácido retinoico; SF-1, factor esteroidogénico 1; TR, receptor para
hormona tiroidea; VDR, receptor para vitamina D.
y de vitamina D.
Las mutaciones en el receptor B de hormona
tiroidea (TRB, thyroid hormone receptor /3) presen
tan una fisiopatología pococomún.Son autosómi
cas dominantes y actúan a través de un mecanismo
"dominante negativo" para ocasionar resistencia
a la hormona tiroidea (RTH) (cap. 375). Las muta
ciones se manifiestan en regiones seleccionadas
del dominio de unión de hormona TR�, y conser
van la capacidad del receptor mutante de hete
rodimerizar con RXR y unirse a los sitios regula
dores de DNA. Los receptores mutantes actúan
como antagonistas de receptores de la copia nor
mal del gen TRB. Las personas afectadas tienen
niveles altos de T4 y T3 tiroideos y aumento ex
cesivo de los niveles de TSH (no son suprimidos),
lo cual refleja la alteración de la regulación retro
alimentaria del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.
Los órganos y sistemas muestran resistencia va
riable a las hormonas tiroideas con base en la
expresión relativa de las proteínas TRB y TRa. Las
mutaciones en los genes que codifican TRa y
PPARy también ocasionan un cuadro patológico,
porque actúan de una forma negativa dominante
análoga.
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