Prof. Dr. José A. Ortega Martell - XXIV Congreso Nacional de Alergia, Asma e Inmunología Pediátrica

1. Taller de Urticaria:
Introducción
Urticaria crónica autoinmune
Dr. José Antonio Ortega Martell
Correo: drortegamartell@prodigy.net.mx

2. Introducción
• Urticaria es causada por:
• Mecanismos inmunológicos
• Mediados por IgE
• No mediados por IgE
• Mecanismos no inmunológicos
• Activación directa

3. Múltiples desencadenantes
UrticariaAlergenos
Alimentos
Medicamentos
Autoinmunidad
Infecciones
Estrés
Físicos

4. Activación de Células Cebadas
Desencadenante
Inmunológico
Mediado x IgE No mediado x IgE
No
Inmunológico

5. Activación de Células Cebadas
Mecanismo Tipo Ligando Ejemplos
Activación
por
receptores
Receptores para
IgE
IgE puenteadas por Ag
IgE puenteadas por Lectinas
IgE puenteadas por IgG a IgE
FceRI puenteados por IgG a FceRI
Alergia a leche vaca
Reacciones a fresas
Urticaria autoinmune
Urticaria autoinmune
Receptores para
anafilotoxinas
C5aR (Receptor para C5a)
C3aR (Receptor para C3a y C4a)
Reacciones
inflamatorias
Receptores
hormonales
CRH-R (Receptor para CRH) Respuesta al estrés
Activación
directa
(mediadores aún
no conocidos)
Estímulos físicos
Frío, calor, radiación UV (solar),
presión, vibración
Urticarias físicas
Estímulos químicos
Agua, sudor, irritantes,
pseudoalergenos
Urticarias químicas

6. Células cebadas, Basófilos
Puenteo de FceRI:
 IgE – Ag – IgE
Activación de cinasas
Degranulación (segundos)
Histamina, Triptasa
Derivados A.A. (minutos)
PGD2, LTC4, PAF
Síntesis citocinas (horas)
IL-4, TNF-a
FceRI
FceRI

7. Introducción
• Múltiples mediadores:
• Preformados
• Síntesis nueva
• Citocinas
• Neuropéptidos

8. Mediadores químicos en la
Urticaria
Histamina
Triptasa
PAF
Leucotrienos
Prostaglandinas
TNF-a

9. Histamina
Triptasa
PGE2, LTC4, PAF
Citocinas, Cininas
Célula
cebada

10. Ronchas
Angioedema
+
Mediadores químicos en la
Urticaria

11. Introducción
• Urticaria:
• Ronchas
• + Angioedema
• Múltiples desencadenantes: (uno o +)
• Alergenos, alimentos, medicamentos,
infecciones, emociones, frío, calor, autoAb…

12. Ruta crítica para el Tratamiento
I. Confirmar
II. Clasificar
III. Evaluar
IV. Tratar
V. Re-evaluar
Guía Mexicana para el Dx y Tx de la Urticaria. Revista Alergia México 2014;61(Supl. 2):S117-93
Características de las ronchas, angioedema
Aguda Crónica Inducible Espontánea
Desencadenante Gravedad Calidad de vida
Retirar el desencadenante Medicamentos control
Cuestionarios Ajustar medicamentos
6 semanas Estímulo

13. Urticaria Crónica
Espontánea Inducible
Aparición de ronchas,
angioedema o ambos, durante
> 6 sem, por causas no
conocidas1 o conocidas2
1. ¿Urticaria idiopática?
2. Urticaria autoinmune ¿?
Urticarias Físicas:
• Dermografismo
• Urticaria x presión
• Urticaria x frío
• Urticaria x calor
• Urticaria solar
• Angioedema vibratorio
Urticaria Colinérgica
Urticaria por contacto
Urticaria Acuagénica
EAACI/GA²LEN/EDF/AAAAI/WAO Guideline 2013

14. Pruebas diagnósticas
Tipo Subtipo Recomendado E x t e n d i d o
Urticaria
espontánea
Aguda Ninguno Ninguno
Crónica
Biometría hemática
VSG o PCR
Suspender fármacos
sospechosos
(AINEs, AB, aHTAs…)
• Infecciones (Helicobacter)
• Alergia (IgE)
• Pruebas físicas
• Autoanticuerpos
• Prueba suero autólogo
• Niveles de triptasa
• Biopsia de piel
• No pseudoalergenos
EAACI/GA²LEN/EDF/AAAAI/WAO Guideline 2013

15. Allergy 2013; 68: 27–36
• Introducción
• Guía Mexicana
• Casos clínicos
• Urticaria Autoinmune

16. • Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica
 Evidencia de Urticaria Autoinmune
 Propuesta para criterios diagnósticos
Allergy 2013; 68: 27–36

17. Urticaria autoinmune
• Urticaria espontánea crónica:
• ¿Idiopática?  Autoinmune
• 1988, Gruber: IgG o IgM a IgE
• 1991, Grattan: IgG a IgE  histamina
• 1993, Grattan: IgG a FceRIa
• Liberación histamina, Suero autólogo
EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36

18. Urticaria autoinmune
• Relación con autoanticuerpos:
• 40% “Idiopática” = autoanticuerpos
 IgG a FceRIa
• IgG a FceRIa / IgG a IgE = 4:1
• Funcionalidad = liberación histamina
EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36

19. Receptores de alta afinidad
FceRI
• Cadenas:
• a (IgE)
• b
• g (2)
• ITAMs
Dominio e3

20. Células cebadas, Basófilos
Puenteo de FceRI:
 IgE – Ag – IgE
Activación de cinasas
Degranulación (segundos)
Histamina, Triptasa
Derivados A.A. (minutos)
PGD2, LTC4, PAF
Síntesis citocinas (horas)
IL-4, TNF-a
FceRI
FceRI

21. Puenteo de FceRI:
 IgE – IgG – IgE
Activación de cinasas
Degranulación (segundos)
Histamina, Triptasa
Derivados A.A. (minutos)
PGD2, LTC4, PAF
Síntesis citocinas (horas)
IL-4, TNF-aCélulas cebadas, Basófilos
FceRI
FceRI

22. Puenteo de FceRI:
 FceRIa – IgG - FceRIa
Activación de cinasas
Degranulación (segundos)
Histamina, Triptasa
Derivados A.A. (minutos)
PGD2, LTC4, PAF
Síntesis citocinas (horas)
IL-4, TNF-aCélulas cebadas, Basófilos
FceRI
FceRI

23. Triptasa
C3
C3a
C5aR
FceRI
FceRI
Célula cebada
C5a

24. Allergy 2014; 69: 683–691
Fisiopatología compleja: cascadas enzimáticas del plasma

25. Autoanticuerpos en Urticaria
 IgG a FceRIa
 IgG a IgE
 IgG a FceRII (aCD23)
 IgE a Peroxidasa Tiroidea
• IgG a células endoteliales
EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36

26. J Allergy Clin Immunol 2015;135:337-42
IgG
autoreactiva
IgE
autoreactiva
URTICARIA
AUTOINMUNE

27. J Allergy Clin Immunol 2015;135:337-42
URTICARIA
AUTOINMUNE

28. J Allergy Clin Immunol 2017;139:1772-81
• Tipo I:
• IgE vs autoAg (Autoalérgica)
• Tipo II:
• IgG vs IgE, IgG vs FceRI, FceRII

29. J Allergy Clin Immunol 2017;139:1772-81
DNA nativo
Tiroperoxidasa
Tiroglobulina
Ag piel ¿?

30. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61
IgE
• pDC
• Virus
• (+)
• IFN-a
• DC,
Th,
Tc, B,
NK

31. Daño
• Liberación de
Auto Ag:
• DNA
• ¿ ?
• IgE a Auto Ag
• IgG a Auto Ag
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1651-61

32. Autoanticuerpos: IgG anti IgE, IgG anti FceR

33. Omalizumab (aIgE) en Urticaria
• Omalizumab:
•   IgE libre
•   IgE / FceRIa
•   FceRIa
•   Activación Histamina
Triptasa PGD2
LTC4
PAF
Omalizumab
aIgE
EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36

34. J Allergy Clin Immunol 2017;139:1772-81Respuesta al Omalizumab
Bloqueo
de IgE
i FceRI

35. Pruebas y autoinmunidad
• Liberación de Histamina:
• Células cebadas
• Fuente: Tejidos ( dificultad)
• Basófilos
• (BHRA) (Basophil Histamine Releasing Assay)
• Fuente: Sangre donadores sanos (¿estandarización?)
• Activación de Basófilos: (CD63+) (CD203+)

36. Basófilos: Marcadores de activación

37. Basófilos: Marcadores de activación

38. Prueba de activación de basófilos
• Reto inespecífico o específico (Ag)
• Liberación MQ, marcadores de activación

39. Marcadores:
• CD63
• CD203c
Proteínas en los
gránulos de los
basófilos

41. LIBERACIÓN DE CISTEINIL LEUCOTRIENOS
Concentrado de
basófilos del
paciente
después de
centrifugar
Estimulación con IL-3
para aumentar la
sensibilidad de la
prueba
Se agrega el
alergeno para activar
a los basófilos
Centrifugar y medir la
cantidad de LT en el
sobrenadante.
Resultado + (respuesta
mediada por IgE) = >
200 pg/ml
La prueba de degranulación de basófilos (BDT) puede ayudar a comprobar o a
descartar in vitro la sensibilización mediada por IgE hacia un alergeno

42. Pruebas y autoinmunidad
• Prueba cutánea con suero autólogo
(Autologous Serum Skin Test) (ASST)
• Auto Ab por inmunoensayo:
• ELISA o Western Blot
 IgG a FceRIa
• IgG / IgM a IgE

43. Obtención de Suero
• Sangre venosa
• Centrifugación

44. Pruebas: Urticaria autoinmune
• Suero paciente g Basófilos
 BHRA, CD63+, CD203+
• Suero paciente g prueba cutánea
 Prueba con suero autólogo (ASST)
• Suero paciente g IgG a FceRIa
 Inmunoensayo (ELISA o WB)

45. Dermatology Research 2013: 1-6
• Suero:
• Sin factores de coagulación y otras proteínas
(Más específica para Ab)
• Plasma:
• Con factores de coagulación y otras proteínas
(Más sensible para Ab)

46. Dermatology Research 2013: 1-6
• Ambas pruebas son útiles
• Correlacionar con otras

47. Prueba con suero autólogo
• Requisitos previos:
• No antiH1 desde 3 días antes
• Doxepina o Astemizol = 4 sem
• No inmunosupresores = 4 meses
• Carta de consentimiento
• Piel libre de lesiones
Indian J Dermatol. 2009 Jan-Mar; 54(1): 86–87

48. Prueba con suero autólogo
• Procedimiento:
• 2 ml de sangre venosa
• Separar suero (2,000 rpm  15 min)
• 0.05 ml  intradémica (antebrazo)
• Control negativo (Sol. Salina)
• Control positivo (Histamina 10 mg/ml)
Indian J Dermatol. 2009 Jan-Mar; 54(1): 86–87

49. Prueba con suero autólogo
• Interpretación:
• 30 min = Pápula (y eritema)
• D = d1 + d2 / 2 (Diámetro)

• Positivo:
• Pápula =1.5 mm > control negativo
Indian J Dermatol. 2009 Jan-Mar; 54(1): 86–87

50. Suero del mismo paciente:
 Diámetro de pápula
• Eritema (variable)
Solución Salina:
 Diámetro de pápula
• Eritema (ausente)
Histamina:
 Diámetro de pápula
• Eritema (intenso)
5 cm
5 cm
IndianJDermatolVenereolLeprol2009;75:545-8

51. Allergy 2009: 64: 1256–1268

52. ¿Funcionales o no Funcionales?
• Diferentes subclases IgG a FceRIa:
• IgG1 e IgG3:
 Urticaria crónica = Funcionales
• IgG2 e IgG4:
• Sanos
• LES, DMJ, Pénfigo vulgar, etc…
EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36

53. ¿Funcionales o no Funcionales?
• Activación de Complemento:
• IgG1 e IgG3  vía clásica
•  C3a
•  C5a
• C5aR = solo Células cebadas de piel
•  Riesgo de Anafilaxia sistémica
EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36

54. Urticaria en Autoinmunidad
• Urticaria crónica en pacientes con:
• Vitiligo , LES
• Anemia perniciosa
• Artritis reumatoide
• Diabetes mellitus tipo I
• Enfermedad de Graves
• Síndrome de CREST
• Enfermedad Celiaca
EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36

55. Tiroiditis de Hashimoto
• 15 – 30 % urticaria crónica
• Ab a tiroideos:
• Antiperoxidasa (TPO)
• Antitiroglobulina
• BHRA+ / ASST+ = Mayor prevalencia
• ¿Causalidad o Policlonalidad?
EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36

56. Urticaria en Autoinmunidad
• Asociación con Helicobacter pylori:
• Epitopo cruzado
• LPS de Helicobacter y FceRI
• Tiroiditis + ASST+
• HLA-DR4 (predisposición genética)
• ¿Inicio de autoinmunidad?
EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36

57. Dx de Urticaria Autoinmune
Bioensayo
Autorreactividad
Inmunoensayo
BHRA (+)
CD63 (+)
CD203 (+)
ASST (+)
IgG a FceRIa (+)
IgG a IgE (+)
Basófilo
Célula
cebada
ELISA, WB

58. Medicamentos de control
• Antihistamínicos:
• ¿Sedantes?, No sedantes, Metabolitos
• Esteroides:
• Ciclo corto de esteroide sistémico
• Biofármacos:
• Omalizumab
• Inmunosupresores:
• Ciclosporina
• Otros:
• Antileucotrienos, antidepresivos, etc…

59. Allergy 2010; 65: 459–466
1a Generación 2a Generación
Neuronas
histaminérgicas

60. M A N E J O D E L A U R T I C A R I A A G U D A
Antihistamínico
H1 oral de 2ª
generación, no
sedante.
Dosis habitual
Duplicar la dosis
de antihistamínico
H1 de 2ª generación
no sedante *
Antihistamínico
de
2ª generación
dosis hasta 4 x*
+
Ciclo corto de
esteroide
sistémico
por vía oral
(5-7 días)
Valorar alternativa A o B:
A. Dosis hasta 4 x de
antihistamínico H1 de 2ª
generación*
B. Ciclo corto de esteroide
sistémico VO (5 – 7 días)
Al remitir el cuadro, continuar antihistamínico H1 de 2ª generación no sedante 3 – 4 sem
Anafilaxia: 1ª opción = Epinefrina IM 1:1,000 (>25 kg = 0.3mL ; <25Kg = 0.01mL/kg/do)
Cuadro Leve
corta evolución
Cuadro
Moderado corta
evolución
Cuadro Grave o asociado
a angioedema
o síntomas durante días
No mejoría
24
horas
Sin
mejoría
en 24
horas
Sin
mejoría
en 24
horas
* Dosis 4 x: Eficacia y seguridad = Bilastina, Desloratadina, Levocetirizina, (Rupatadina) / Seguridad = Ebastina, Fexofenadina

61. Puntaje de Actividad en Urticaria
(UAS7 = Urticaria Activity Score, por sus siglas en inglés)
Puntaje Ronchas Prurito
0 No No
1
leve
Leve (< 20 ronchas / 24 h) Leve (presente, no molesta)
2
moderada
Moderadas (20
- 50 ronchas / 24 h)
Moderado (molesta, pero no
interfiere con actividades normales
diarias o con el sueño)
3
grave
Intensas
(> 50 ronchas / 24 h o zonas
grandes con ronchas confluyen)
Intenso (prurito grave, que
interfiere con las actividades
normales diarias o con el sueño)
Semana Dom Lun Mar Mier Jue Vier Sab TOTAL*
Ronchas
Prurito
* Se suma el total de roncha + prurito de cada día. Puntaje máximo 6 x 7 = 42 puntos.

62. M a n e j o d e l a U r t i c a r i a C r ó n i c a
Antihistamínico H1 oral de 2ª generación no sedante.
Dosis habitual
Antihistamínico H1 oral de 2ª generación no sedante.
Dosis 2  4 x la dosis habitual *
Manejo por especialista: Omalizumab, Ciclosporina A
No control en 2
semanas
Ciclo corto de esteroide VO para exacerbaciones
Considerar antileucotrienos si hay relación con AINEs
No control en 1
- 4 semanas
Ciclo corto de esteroide VO para exacerbaciones
1ª
Línea
2ª
Línea
3ª
Línea
Al lograr el
control
mantener el
tratamiento
por 2-3
meses y
después
intentar el
paso previo.
Tratamiento
de 3ª Línea:
según criterio
del
especialista
**
Ciclo corto de esteroide oral: Prednisona 0.5 – 1 mg/Kg/día (o equivalente) por 5 – 7 días
* Dosis 4 x: Eficacia y seguridad = Bilastina, Desloratadina, Levocetirizina, (Rupatadina) / Seguridad = Ebastina, Fexofenadina
** Alternativas de eficacia limitada: Cloroquina, Metotrexate, Gammaglobulina IV, Tacrolimus, Micofenolato, Colchicina, Dapsona

63. Tx Urticaria Autoinmune
•  dosis antiH1 2ªG /  © esteroides
• Manejo de 3ª Línea:
 Omalizumab
 Ciclosporina A
• Montelukast, Metotrexate, Cloroquina,
Gammaglobulina IV…

64. drortegamartell@prodigy.net.mx drortegamartell@prodigy.net.mx