The EOLIA trial ECMO versus conventional ventilation New England Journal of Medicine 2018

1. DR. JAIME VIDAL MARAMBIO
RESIDENTE 2° MEDICINA INTENSIVA

2. CONTEXTO CLÍNICO
• Oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) es un soporte
artificial temporal del sitema respiratorio y cardiovascular usado
en falla de estos sistemas
• 1972: ECMO de larga duración en paciente con falla respiratoria
post traumática
• 1974: Uso de ECMO en recién nacido
• 1979: Zapol et al. Estudio randomizado prospectivo en ECMO V-A
versus soporte ventilatorio con ventilación mecánica (VM)
convencional (mortalidad 90% en ambos grupos). Solo cambios en
FIO2
Gattinoni L, Carlesso E, Langer T. Clinical review: Extracorporeal membrane oxygenation. Critical Care. 2011;15(6):243.

3. CONTEXTO CLÍNICO
• Kolobow: Membrana removedora de CO2. Mantenía constante
presión parcial de CO2 en apnea
• Cambio de oxigenación a remoción de CO2. Reposo pulmonar
• Limitar daño pulmonar era “sentido común”
• 1980 Gattinoni : Reposo pulmonar
• Remoción CO2 y VM de baja frecuencia
• 1990 Morris: Ventilación radio inverso y remoción de CO2. Sin
ventaja adicional versus VM convencional
Gattinoni L, Carlesso E, Langer T. Clinical review: Extracorporeal membrane oxygenation. Critical Care. 2011;15(6):243.

4. CONTEXTO CLÍNICO
• 1997 Europa: ECMO veno-venoso (V-V) como parte de algoritmo
de SDRA
• 1997-2000 Bartlett et col: Uso de ECMO de forma liberal
• 2009 pandemia de influenza H1N1. ANZ ECMO JAMA 2009
sobrevida superior al 70%
Gattinoni L, Carlesso E, Langer T. Clinical review: Extracorporeal membrane oxygenation. Critical Care. 2011;15(6):243.
Davies A, Jones D, Bailey M, Beca J, Bellomo R. Extracorporeal membrane oxygenation for
2009 influenza A(H1N1) acute respiratory distress syndrome. JAMA. 2009;302:1888–1895

5. CONTEXTO CLÍNICO
• 2009 CESAR: ECMO como estrategia de manejo en falla
respiratoria aguda, no demuestra que ECMO es mejor que VM
convencional. 50% de los pacientes con mal seguimiento, 24
pacientes en grupo ECMO no recibieron terapia. Solo 70% de
grupo control recibió VM protectora. Recomienda manejo en
centros especializados
Peek GJ, Mugford M, Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane
oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2009;374:1351–1363

6. CONTEXTO CLÍNICO
• Más de 1000 publicaciones entre 2009 y 2011 sobre uso de ECMO
• H1N1, hiperinsuflación, falla cardíaca, insuficiencia respiratoria no
H1N1

7. CONTEXTO CLÍNICO
• Cantidad de oxígeno entregado por pulmón artificial es
proporcional al flujo de sangre
• EN ECMO V-V se requiere 3-6 lt/min (GC, hemoglobina, saturación
de O2)
• 0.2 Lt/min de O2 podrían mejorar saturaciones de 60% a 100%
• Circuito está en serie con pulmón natural. Disminuye
vasoconstricción hipóxica (aumenta shunt). Buena oxigenación

8. CONTEXTO CLÍNICO
• ECMO Veno arterial (V-A) sangre circuito artificial se mezcla con
sangre arterial (perfusión distal directa
• No hay vasoconstricción pulmonar hipóxica
• Isquemia de extremidad inferior
• No garantiza oxigenación cerebral o cardíaca (acceso femoral)

9. CONTEXTO CLÍNICO
• Remoción de CO2 permite reposo pulmonar (ventilación ultra-
protectora)
• Requiere flujos extracorpóreos bajos entre 1-2 lt/min
• Dispositivos de bajo flujo pueden remover entre el 20-30% de CO2

10. ANÁLISIS CRÍTICO

11. EQUIPO INVESTIGADOR

12. ALAIN COMBES, MD, PHD
PROFESSOR OF INTENSIVE CARE MEDICINE
SORBONNE UNIVERSITY OF PARIS
HEAD OF THE ICU DEPARTMENT “INSTITUT DE
CARDIOLOGIE”, HÔPITAL PITIÉ-SALPÊTRIÈRE,
APHP
• 323 publicaciones
• Research in Extracorporeal Life Support: A Call to
Action Jan 2018 · Chest
• Six-month Outcome of Immunocompromised Severe
ARDS Patients Rescued by ECMO. An International
Multicenter Retrospective Study Jan 2018 · American
Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
• Feasibility and safety of low-flow extracorporeal CO2
removal managed with a renal replacement platform
to enhance lung-protective ventilation of patients
with mild-to-moderate ARSD Dec 2017 · Critical Care
• Indications for extracorporeal support: why do we
need the results of the EOLIA trial? Nov 2017 ·
Medizinische Klinik - Intensivmedizin und
Notfallmedizin

13. INTRODUCCIÓN

14. INTRODUCCIÓN
• Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) presenta gran
mortalidad, hasta 60%
• Prevención de VILI con estrategias de ventilación mecánica
protectoras
• Uso de oxigenación de membrana extracorpórea (ECMO) remueve
CO2 para mejorar reposo pulmonar

15. • ECMO es invasivo y con morbilidad asociada
• Beneficio de ECMO en pandemia de influenza H1N1 (2009)
• Sin estudios randomizados
• Estudio CESAR (Lancet 2009)
• Beneficio de traslado a centro ECMO
• Problemas en metodología, estrategias heterogéneas en grupo
control
INTRODUCCIÓN

16. INTRODUCCIÓN
• Poca claridad si ECMO mejora resultados comparado con terapias
convencionales
• Ventilación protectora
• Prono, relajo neuromuscular
• Reclutamiento

17. METODOLOGÍA

18. METODOLOGÍA: DISEÑO
• Estudio prospectivo, multicéntrico, randomizado, controlado
• Maquet®: Proveedor de cánulas, circuitos, dispositivos. No
involucrados en diseño, análisis de datos ni interpretación
• Solo jefes de investigación ciegos para resultado primario.

19. METODOLOGÍA: DISEÑO
• Personal entrenado previo al estudio
• Tamaño muestral deseado 331 pacientes
• Rango de mortalidad esperada 60% a 60 días, mortalidad de 40% en grupo
ECMO
• 80% de poder con nivel alfa de 5%. Análisis secuencial cada 60 pacientes
enrolados
• Análisis primario conducido por principio de intención de tratar
• Variables categóricas y continuas con Fisher, T student, Wilcoxon
• Curvas de sobrevida Kaplan-Meier

20. METODOLOGÍA: DISEÑO
• Reglas de detención por metodología de diseño triangular de 2
lados
• Seguridad (aumento de mortalidad grupo ECMO)
• Eficacia
• Futilidad (poca probabilidad de llegar a un resultado definitivo)

21. METODOLOGÍA: INTERVENCIONES
• Randomización estratificada de acuerdo al centro y la duración de
la VM previo a randomización (menor o mayor a 72 horas)
• Grupo ECMO
• Canulación veno venosa (vena femoral, vena yugular)
• Flujo de bomba y fracción de oxigeno entregada (FDO2) por
mezclador de gas ajustados para PaO2 65-90 mmHg y SatO2 >90%
• Ventilación de membrana para PaCO2 <45 mmHg

22. METODOLOGÍA: INTERVENCIONES
• Ventilación durante ECMO
• Controlado por volumen: FIO2 0.30-0.50, PEEP al menos 10 cmH2O,
Vt para Pplateau menores a 24 cmH2O, frecuencia de 10-30 rpm
• APRV: FIO2 0.30-0.50, PEEP al menos 10 cmH2O, HighPressure 24
cmH2O o menos, frecuencia 10-30 rpm
• Anticoagulación con HNF (actividad anti-Xa 0.2-0.3, TTPA 40-55
segs)

23. METODOLOGÍA: INTERVENCIONES
• Ventilación grupo control
• Volumen control: FIO2 (0.21-1) para SaO2 88-95% y PaO2 55-80
mmHg, 6 ml/kg IBW, PEEP hasta 28-30 cmH2O
• Bloqueo neuromuscular recomendado
• Sin resultados tras 1 hr con FiO2 0.8: Óxido nítrico, reclutamiento, infusión
de almitrina
• FR hasta 35 rpm para pH 7.30-7.45, de lo contrario se permitió uso de
bicarbonato

24. METODOLOGÍA: INTERVENCIONES
• Ventilación grupo control
• pH menor a 7.15 PaCO2 mayor a 35 mmHg, aumento de Vt hasta 8
ml/kg, con Pplateau menores a 32 cmH2O. Posibilidad de bajar PEEP
hasta 5 cmH2O si Pplateau mayor a 30 cmH2O

25. METODOLOGÍA: INTERVENCIONES
• Crossover a grupo ECMO
• SatO2 <80% por más de 6 horas pese a reclutamiento, óxido nítrico,
prono o falla multiorgánica irreversible que podría beneficiarse de
dispositivo

26. METODOLOGÍA: RESULTADOS
• Resultado primario
• Mortalidad a 60 días
• Resultado segundario
• Falla de tratamiento (crossover a ECMO o muerte en grupo control y
muerte en grupo ECMO)
• Resultados de seguridad
• Neumotórax, ACV, infección en sitio de canulación, trombosis de
canula, hemolisis, NAVM, hemorragia, transfusiones

27. LOCALIZACIÓN
• 64 centros a nivel internacional, la mayoría franceses
• Centros no ECMO fueron reclutados solo si tenían extensa
experiencia en manejo de SDRA y ECMO se podía establecer
dentro de las primeras 2 horas de la randomización.
• Centros ECMO no fueron definidos

28. POBLACIÓN

29. POBLACIÓN
Inclusión:
• SDRA (AECC 1994)
• IOT menor a 7 días MÁS algún criterio de severidad pese a
optimización de ventilación mecánica (FIO2 mayor a 0.80, Vt 6
ml/kg PBW, PEEP mayor a 10 cmH2O) y uso de terapias
coayudantes como oxido nítrico, recutamiento, prono, VAFO,
infusión de almitrina

30. POBLACIÓN
• Pa/Fi < 50 mmHg por 3 horas ó
• Pa/Fi < 80 mmHg por 6 horas ó
• pH menor a 7.25 con PaCO2 mayor a 60 mmHg por 6 horas (FR
hasta 35 rpm)
• VM ajustada para Pplateu menr o igual a 32 cmH2O (descenso de
Vt hasta 4 ml/kg y PEEP hasta 8)

31. POBLACIÓN
Exclusión
• Menor de 18 años
• VM mayor a 7 días
• Embarazo
• IMC mayor a 45
• EPOC (oxigeno domiciliario, VMNI)

32. POBLACIÓN
• Falla cardíaca en ECMO V-A
• Trombocitopenia de causa hepática
• Neoplasia con sobrevida menor a 5 años
• SAPS II mayor a 90
• Coma no farmacológico post paro cardiorrespiratorio
• Daño neurológico irreversible

33. POBLACIÓN
• Manejo con limitación de terapias
• Incapacidad de canular para conectar a ECMO o no contar con
dispositivo a tiempo

34. RESULTADOS

35. RESULTADOS
• El grupo de seguridad decidió detener el trabajo después de 4°
análisis interno (249/331) por cumplir con regla de futilidad
• Sin diferencia en mortalidad a 60 días entre ambos grupos

36. 249
125(35)124(121)

42. RESULTADOS
• Resultado primario: Sin diferencia sinificativa en mortalidad a 60
días entre ambas terapias
• Grupo ECMO 44/124 versus grupo control 57/125 (RR 0.76; 95%
intervalo de confianza[CI], 0.55-1.04; P=0.09)
• Resultado secundario principal: Comparado con grupo control,
grupo ECMO con menos RR de falla a tratamiento (0.62 (95% CI,
0.47 to 0.82; P<0.001)

44. RESULTADOS
• Otros resultados:
• Menor riesgo de TRR a los 60 días en grupo ECMO (50 vs. 32
días; diferencia 18 días; 95% CI, 0-51)
• Menor pronación en grupo ECMO (59 vs. 46 días; diferencia 13
días; 95% CI, 5-59)

46. RESULTADOS
• Crossover a ECMO en 35/125 (28%)
• Media de ocurrencia 4 (1-7)
• Pa/Fi 51 mmHg (46-61), SaO2 77% (74-87), lactato 3.2 (1.5-6.2)
• 7 requirió ECMO V-A
• Mortalidad a 60 días es mayor en este grupo versus grupo control
• HR de muerte a los 60 días para grupo ECMO versus grupo crossover
fue de 0.51 (95% CI, 0.24-1.02, p=0.055)

47. RESULTADOS
• Efectos adversos
• Pacientes en ECMO con mayor trombocitopenia (<20000 U/mm3,
27% vs. 16%, 95% CI, 0-21)
• Pacientes en ECMO con mayor numero de eventos hemorrágicos
(más de 1 U de GR transfundida, 46% vs. 28%, 95% CI, 6-30)

48. DISCUSIÓN

49. DISCUSIÓN
• Conclusiones de los autores:
• ECMO para SDRA severo no mostró beneficio significativo en la
mortalidad a 60 días comparado con estrategia convencional ,
incluyendo crossover a grupo ECMO

50. DISCUSIÓN
• Fortalezas
• Cuestionamiento relevante para responder sobre efectividad de
ECMO en SDRA severo
• Estudio multicéntrico randomizado más grande a la fecha
• Buenos criterios de estandarización para inclusión de pacientes e
inicio de ECMO

51. DISCUSIÓN
• Fortalezas
• Casi todos los pacientes randomizados a ECMO recibieron terapia (a
diferencia de CESAR)
• Adecuado ocultamiento de asignación
• Protocolización de manejo en ECMO y control resultaron en
tratamientos estandarizados en ambos grupos

52. DISCUSIÓN
• Debilidades
• Falta de fuerza para responder pregunta del estudio
• Detención temprana por reglas de futilidad predefinidas
• Calculo de poder estadístico no plausible (basado en
mortalidad de 60% en grupo control podría ser valor
sobreestimado)
• Reducción de riesgo absoluto de 20% es un requerimiento muy
alto para intervención única en UPC. ¿Falso negativo?

53. DISCUSIÓN
• Debilidades
• Alta frecuencia de crossover (dilución de resultados en grupo
ECMO). Inicio de terapia tardía en pacientes más graves
• Decisión de cambio de grupo fue a criterio de médico tratante
• Falta de ocultamiento (ciego) para médicos y
familiares/paciente
• Reclutamiento lento (249 pacientes en 6 años)

54. DISCUSIÓN
• Debilidades
• Falta de definición de experiencia en centros ECMO
• Mayoría de pacientes conneumonia y shock séptico. Poca claridad
en otro tipo de etiologías de SDRA
• NO se diferencia ECMO V-V de V-A (7 pacientes crossover con ECMO
V-A post paro cardiorrespiratorio)
• Criterios de inclusión muy liberales (PaO2 <80 mmHg por 6 horas)
que podrían diluir el beneficio de ECMO V-V exponiendo pacientes
que podrían haber sobrevivido a las complicaciones de la terapia.

55. DISCUSIÓN
• Validez interna
• ¿Tiene el grupo una línea de investigación consistente?: SI
• ¿Agrega información nueva a lo existente?: SI
• ¿Sesgo de selección?: NO
• ¿Sesgo de inclusión/exclusión?: NO
• ¿Circunstancias reales?: SI
• Validez externa:
• ¿Son mis pacientes similares a los pacientes del estudio?: SI
• ¿Evaluó el estudio todos los outcomes clínicamente relevantes?: SI
• ¿El beneficio supera los riesgos potenciales?: NO

56. DR. JAIME VIDAL MARAMBIO
RESIDENTE 2° MEDICINA INTENSIVA