1. Hipnóticos y Ansiolíticos
Psicofarmacología

2. Reglas fundamentales.
• Diagnóstico correcto.
• Identificar síntomas diana.
• Evaluar efectos en síntomas diana y efectos
adversos.

3. Principios elementales
• Para el correcto uso de fármacos hipnóticos hay
que comprender la fisiología normal del sueño y
conocer lo esencial del insomnio como problema
clínico.
• Para el correcto uso de fármacos ansiolíticos hay
que estudiar la neurobiología de la ansiedad y sus
trastornos.

4. Fisiología del sueño
• El dormir forma parte de los ritmos
circadianos normales del organismo.
• Las estructuras neuroanatómicas más
implicadas se hallan en el tronco cerebral.
• Existe una arquitectura normal del sueño en
cuanto al funcionamiento neurobiológico.

5. Etapas del Sueño
• Sueño NO-MOR
Etapa I
Etapa II
Etapa III y IV
(Sueño ondas
lentas)
• Sueño MOR o REM

6. Insomnio
• Incapacidad para conciliar y/o
mantener el sueño o percepción
subjetiva de ello.
• De conciliación: Latencia
prolongada para inicio del sueño
• De mantenimiento: Numerosos
despertares Disminución de la
duración del tiempo total de sueño.
• Fatiga, disforia, ansiedad, Falta de
energía. Disminución del nivel de
alerta

7. Clasificación del insomnio
• Insomnio agudo: Menor o igual a 30 días
Agente ambiental
o situacional
• Insomnio crónico: Más de 30 días.
Trastornos psiquiátricos,
Enfermedades crónicas, insomnio
psicofisiológico.

8. Etiología
• Situacional
• Debido a enfermedad médica
• Debido a enfermedad psiquiátrica
• Apnea del sueño
• Fármacos
• Trastorno del ritmo circadiano
• Psicofisiológico
• Mioclono nocturno

9. Insomnio
Terapia farmacológica
• El insomnio agudo debe ser tratado siempre.
• Usualmente en este caso no se requiere más de
unos pocos días o semanas de tratamiento.
• El insomnio crónico requiere una evaluación
destinada a buscar las causas. El tratamiento es
más complejo.
• No existe el hipnótico ideal.

10. Hipnóticos
• Barbitúricos:
Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital
• Agonistas de los receptores
benzodiacepínicos: Benzodiacepinas y
Compuestos “Z”
• Melatonina y agonistas
• Eszopiclone
• Indiplon
• Gaboxadol
• Otros: antipsicóticos, antidepresivos, etc.

11. Barbitúricos
• Moduladores alostéricos positivos de GABA
• No se utilizan actualmente para el insomnio
• Bajo índice terapéutico
• Intoxicación severa en sobredosis
• Interacciones medicamentosas
• Rápido desarrollo de tolerancia
• Elevado riesgo de fármaco dependencia

12. Agonistas del receptor benzodiacepínico
• Benzodiacepinas: Midazolam, Triazolam,
Flurazepam, Nitrazepam, otras.
• Compuestos “Z”
Zopiclona Zolpidem Zaleplon

13. Receptor benzodiacepínico
Tipo1 Tipo 2
BDZ1 BZ1 ω1 BDZ2 BZ2 ω2
α1 β2 γ2 α5 β γ2
Zaleplon
Zolpidem
Benzodiazepinas
Zoplicona
Receptor GABAA: 2α 2β 1γ2

14. Benzodiacepinas y Compuestos “z”
Potencian acciones de GABA
2
2 1
2
52
Receptor BZD1 ω1 Receptor BZD2 ω2
α1 β2 γ2
α5 β γ2

15. Receptor de las Benzodiacepinas
• Agonistas completos:
Benzodiacepinas y Compuestos Z
• Antagonistas: Flumazenil
• Agonistas inversos: Abecarnilo Péptido
inhibidor fijación del Diazepam
• Agonistas parciales: Imidazenilo (Ansiolítico
y antiepiléptico) Bretazenilo Alpidem
(Hepatotóxico)

16. Hipnóticos
Desarrollo de tolerancia y dependencia
•Barbitúricos:
Rápido desarrollo de tolerancia (10-20 días)
Alto riesgo de fármaco dependencia
•Benzodiacepinas:
Desarrollo de tolerancia 1-2 meses
Menor riesgo de dependencia
Dependencia: 6 semanas-6 meses
•Compuestos “Z”:
>1 año sin tolerancia
Mínimo riesgo de fármaco dependencia

17. Hipnóticos
Etapas del sueño
Benzodiacepinas:
Zolpidem y Zoplicona:
Etapa 1 Abolición etapas 3 y 4
Etapa 2 Latencia y Número ciclos MOR
Incremento etapa 2 No sueño ondas lentas

18. Hipnóticos
Contraindicaciones y precauciones
• Apneas del sueño
• EPOC
• Ancianos
• Embarazadas
• Antecedentes depresión o abuso drogas
• Alcohólicos
• Uso de otros depresores del SNC
• Conductores, pilotos, controladores aéreos

19. Implicaciones farmacocinéticas
• Duración de acción corta luego de dosis única debido
a redistribución (Inclusive benzodiacepinas de T 1/2
prolongada)
• Agentes de acción corta: Poca o nula depresión
residual
• Benzodiacepinas de acción breve: Provocan más
rebote
• Hipnóticos de T 1/2 prolongada tienden a acumularse
y provocar depresión residual

21. Compuestos “Z”
• Menor potencial de abuso que las
benzodiacepinas
• Mínimo o nulo rebote, no obstante corta
duración de acción y T 1/2
• No alteran la arquitectura del sueño
• No tienen utilidad clínica como
antiepilépticos, ansiolíticos o relajantes
musculares
• Potencian efectos de otros depresores
• Empeoran trastornos respiratorios asociados
al sueño

22. Zoplicona
• Buena y rápida absorción por V. O.
• Vida media: 3,5-6,5 horas
• Metabolismo hepático oxidativo
Genera metabolitos activos
Se excreta sin cambios por orina sólo
un 5%
• Menos efectos colaterales que BDZ
• Dosis habitual: 7,5 mg
• Depresión mortal: > 90 mg.

23. Zolpidem
Selectivo por receptor BZD1
• Buena y rápida absorción por V. O.
• Metabolismo pre sistémico (F = 70%)
• Vida media: 2,4 - 3,2 horas
• Metabolismo hepático oxidativo, Metabolitos inactivos
Depuración disminuida en
ancianos
• Menos efectos colaterales que BDZ
• Dosis habitual: 5-10 mg,
• Ancianos o metabolismo hepático afectado: 5 mg

24. Zaleplon (Sonata®)
Selectivo por receptor BZD1
• Buena y rápida absorción por V. O.
Alimentos con contenido graso disminuyen
velocidad de absorción
• Metabolismo pre sistémico (F = 30%)
• Vida media: 1 hora
• Metabolismo hepático oxidativo
• Menos efectos colaterales que BDZ
• Dosis habitual: 5-10-20 mg
Ancianos o metabolismo hepático afectado: 5 mg
• Dosis > 20 mg. : Embriaguez

25. Zaleplon
• Desordenes inicio del Sueño
• Tratamiento sintomático en el transcurso
de la noche

26. Antidepresivos
• Tricíclicos (aminas terciarias)
Imipramina Amitriptilina
• Trazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α1
• Nefazodona: ISRS Antagonista 5HT2A
• Mirtazapina: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α2 Bloqueo
Histamina H1
Comorbilidad:Depresión

27. Nuevos hipnóticos
• Melatonina y agonistas de sus receptores
Ramelteon (TAK-375) Beta, metil, 6-cloro,
melatonina y BMS-214778
• Eszopiclone
• Indiplon
• Gaboxadol

28. Melatonina
• Trastornos del sueño y del ritmo circadiano
Horario nocturno de traba
Jet Lag
Ceguera
Envejecimiento
Insomnio primario
Niños hiperactivos con déficit de atención

29. Receptores de melatonina
• MT1 Y MT2 acoplados a proteínas G
MT3 acoplado a una quinona reductasa
• MT1: Hipotálamo y vasos sanguíneos
• MT2: Regulación de ritmos circadianos respuesta
inflamatoria y fisiología de la retina, así como
dilatación de las coronarias
• MT3: Respuesta inflamatoria

30. Agonistas de melatonina
• Ramelteon (TAK-375)
Agonista de los receptores MT1 y MT2
T 1/2 1,2 h Metabolito 1-3 h
• Beta, metil, 6-cloro, melatonina
• BMS-214778.

31. Eszopiclone
• Isómero-S-de Zopiclona (FDA 2004)
Indicación dual:
Inducción y mantenimiento del sueño
• Se une al receptor gabaérgico
Sitio diferente al de las
benzodiacepinas
• T 1/2: 5-7 horas

32. Indiplon
• Potencia los efectos de GABA
• Vida media corta (1,5 h) lo que permite su
administración en medio de la noche
• Sin evidencia de rebote o efectos residuales
• Sin efectos clínicamente significativos
sobre la función respiratoria
• Aparentemente sin efectos aditivos con el
etanol
• Insomnio transitorio e insomnio crónico

33. Puntos a recordar…
• Hay que diagnosticar tipo y causa del
insomnio.
• No existe el hipnótico ideal.
• Los compuestos z preservan mejor la
arquitectura del sueño.
• Las BZD son la segunda mejor opción.
• El insomnio crónico requiere tratamiento
especializado usualmente.

34. Gaboxadol
• Receptores gabaérgicos no modulados por
BZD
• Alta afinidad por GABA
• Se desensibilizan muy lentamente
• No son sensibles a las benzodiacepinas .
• Cancelado por fallar en pruebas clínicas.

36. Ansiolíticos

37. Definición e importancia
• Los ansiolíticos son drogas usadas para
tratar problemas asociados a la ansiedad.
Alivian o suprimen el síntoma ansiedad sin
producir sedación o sueño.
• Los trastornos por ansiedad ocupan el
primer lugar en la epidemiología
psiquiátrica mundial.

38. Ansiedad normal y anormal
• Se denomina ansiedad a la sensación
subjetiva de aprehensión ante un peligro
real o aparente acompañada de cambios
físicos de activación fisiológica.
• Es normal en muchos casos.
• Es anormal cuando interfiere con el
bienestar de la persona y no cumple su
función natural.

39. Trastornos por ansiedad
• Incluyen las fobias simples, la ansiedad
generalizada, el pánico, la fobia social, el
trastorno obsesivo-compulsivo y otros.
• Los más frecuentes son las fobias simples y
los trastornos adaptativos con síntomas
ansiosos. El más alarmante es el trastorno
por pánico.

40. Neuroanatomía de la ansiedad
Locus coeruleus Núcleos del rafe
Sistema Límbico
Complejo Septo-Hipocampo
NA 5-HT
GABA
Hipotálamo Locus coeruleus Núcleos del Rafe
Sustancia Gris Central Núcleos vagales
Núcleo central de la Amígdala
Alteraciones
Conductuales
Somáticas
Vegetativas
Endocrinas

41. Neuroquímica de la ansiedad
• Disfunción receptores α2 inhibitorios
• Disfunción sistemas serotonérgicos
• Anomalías estructurales receptor GABA
• Sustancias endógenas ansiógenas

42. Clasificación de los Ansiolíticos
Benzodiacepinas
Azapironas: Buspirona
Antidepresivos: ISRS, ISRN, Tricíclicos.
Antiepilépticos: Tiagabina, Pregabalin,
Valproato
Bloqueo autonómico:
Antihistamínico
sNeurolépticos
Bloqueadores α
Bloqueadores β

43. Benzodiacepinas

44. Benzodiacepinas
• Descubiertas a fines de los años 50.
• El clorodiacepóxido fue la primera.
• Marcan el antes y el después en el manejo
de los trastornos por ansiedad.
• Son más seguras que barbitúricos y otros
compuestos usados con anterioridad.

45. Benzodiacepinas y Compuestos “z”
Potencian acciones de GABA
2
2 1
2
52
Receptor BZD1 ω1 Receptor BZD2 ω2
α1 β2 γ2
α5 β γ2

46. Clasificación de las Benzodiazepinas
• Acción ultra breve : Midazolam (Doricum®)
• Acción corta: Triazolam (Somese®) Oxazepam (Vuscobrax®)
(< 6 horas)
• Acción intermedia: Lorazepam (Ativan®)
( > 6 h < 24 h ) Alprazolam (Tafil®) Bromazepam (Lexotanil®)
Nitrazepam (Onirema®) Clonazepam (Rivotril)
• Acción prolongada : Clordiazepoxido (Librium®)
( > 24 horas ) Diazepam (Valium®) Flurazepam
(Fluralema®)
Clorazepato (Tranxen®)

47. Nuevas Presentaciones
Alprazolam LP:
Abaxón
Tafil XR
Bromazepam LP:
Serenit

48. Absorción de las benzodiazepinas
• Oral
> Lipo-solubilidad > rapidez absorción
Triazolam, Midazolam, Diazepam,
Nordazepam
• Parenteral
IM: Lorazepam y Midazolam
EV: Diazepam, Lorazepam y
Midazolam
• Rectal
Diazepam, Lorazepam.

49. Distribución de las benzodiacepinas
• Alto % de unión a proteínas plasmáticas
• No todas sus propiedades dependen de la
vida media.
• Redistribución las de alta liposolubilidad

50. Benzodiacepinas
Metabolismo
Diazepam Clordiazepoxido Clorazepato
Nordazepam
Oxazepam
Conjugación con ácido glucuronido
Lorazepam Oxazepam Temazepam
Flurazepam
N-hidroxi
N-
desalquil
Triazolam Alprazolam
hidroxilaciones
Midazolam

51. Benzodiacepinas
Efecto ansiolítico
• Mayor efecto sobre los síntomas objetivos
• Pueden aumentar signos objetivos de irritabilidad y
hostilidad. En casos de daño cerebral principalmente.
• De elección en trastornos adaptativos con ansiedad,
pánico inicialmente y ansiedad generalizada.
• Trastornos de pánico solo Alprazolam y Clonazepam.

52. Benzodiacepinas
Acciones farmacológicas
• Acción relajante muscular
• Inducción del sueño
• Acción anticonvulsiva y antiepiléptica
• Depresión respiratoria y/o apnea
• Hipotensión y disminución del gasto cardíaco

53. Benzodiacepinas
Usos terapéuticos
• Ansiedad
• Insomnio
• Epilepsia y convulsiones
• Contracturas musculares
• Supresión de alcohol y otros hipnóticos
• Trastornos somatomorfos
• Medicación pre-anestesia

54. Efectos adversos de las benzodiacepinas
• Depresión central
• Amnesia anterógrada
• Reacciones paradójicas y de desinhibición
• Deterioro de los procesos cognoscitivos
• Confusión (Ancianos)
• Fenómeno de rebote
• Exacerbación de problemas respiratorios
• Teratogénesis
• Desarrollo de tolerancia y dependencia

55. Benzodiacepinas
Desarrollo de tolerancia
• Efecto hipnótico: 4 semanas
• Efecto ansiolítico: 4 meses

56. Benzodiacepinas
• > 4 semanas:
Inicio dependencia física
• > 4 meses:
Tolerancia al efecto ansiolítico

57. Benzodiacepinas
Síndrome de abstinencia
• Disminución progresiva de la dosis
Incremento intervalo dosificación
• Benzodiacepina de acción prolongada:
Clonazepam es preferido.

58. Flumazenil (Lanexat®)
Ro 151788
• Antagonista competitivo de los ligandos
al receptor benzodiacepínico
• Agonista parcial. Efectos anticonvulsivos

59. Flumazenil
Cinética
• Administración por vía endovenosa
0,5 mg/5 ml
• Tmax: 30-60 min. T 1/2: 1 hora

60. Flumazenil
Efectos adversos
• Agitación, confusión, mareos y nauseas
• Síndrome de abstinencia en dependientes
• Convulsiones y arritmias
(Benzodiacepinas + Antidepresivos tricíclicos)

61. Buspirona
(Buspar®) (Dalpas®)
• Latencia de acción: 2 semanas
• Sin los efectos:
Hipnótico
Anticonvulsivo
Relajante muscular
Trastornos cognoscitivos
Sinergismo con otros depresores

62. Buspirona
Mecanismo de acción
• Agonista parcial 5-HT1A
• Agonista autoreceptores: Inhibición de la
actividad de neuronas del Rafe

63. Buspirona
Mecanismo de acción
• Agonista parcial 5-HT1A
• Regulación de receptores 5-HT1A
• + autoreceptores - postsinápticos
• Regulación en – de los receptores β1
• Incrementa recambio DA y NA
• Metabolito activo bloquea los receptores α2

64. Buspirona
Efectos adversos
• Mareos, vértigos, sudoración, etc.
• Miosis dosis-dependiente
• Disforia a dosis > 20 mg.

65. Ansiolíticos
Antidepresivos
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT
Sertralina, Paroxetina, Escitalopram,
Fluoxetina, Fluvoxamina
• Inhibidores duales de la captación de NE y
5HT Venlafaxina
• Antidepresivos tricíclicos
• Inhibidores de la MAO

71. Ansiolíticos Antidepresivos
Ansiedad generalizada
• Sertralina Paroxetina Escitalopram
Venlafaxina (FDA)
• Nefazodona (ISRS y antagonista 5HT2A)
Mirtazapina (Bloqueo receptores
presinápticos 5HT2A α2 y antagonista H1
• Antidepresivos tricíclicos
• Inhibidores de la MAO

73. Ansiolíticos Antidepresivos
Trastornos de pánico
• Imipramina (Antidepresivo tricíclico)
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT
Sertralina Paroxetina Fluoxetina (FDA)
• Benzodiacepinas: Alprazolam Clonazepam

74. Ansiolíticos Antidepresivos
Trastornos obsesivos-compulsivos
• Clorimipramina (Antidepresivo tricíclico)
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT
Sertralina Paroxetina Fluoxetina
Fluvoxamina (FDA)

75. Ansiolíticos Antidepresivos
Fobia social
• Inhibidores de la MAO
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT
Sertralina Paroxetina (FDA)
• Venlafaxina

76. Ansiolíticos
Antidepresivos: Venlafaxina
• Inhibidor dual de 5HT y NE
• Eficacia comprobada
• Pacientes con alto % de depresión concomitante
• Sin potencial fármaco-dependencia
• Efectos colaterales tolerables
• Nauseas, cefalea, trastornos del sueño, vértigo,
disfunción sexual y elevación de la presión
sanguínea diastólica, dosis dependiente en
un 13% de los pacientes.

77. Ansiolíticos
Antiepilépticos que incrementan la transmisión
gabaérgica
Valproato
Tiagabina
Inhibidor selectivo de la recaptación de GABA
Pregabalin
Modulador presináptico de la liberación de
neurotransmisores excitatorios

78. Ansiolíticos
• Bloqueadores beta y alfa dos
Propranolol Atenolol Clonidina
• Antihistamínicos
Hidroxicina
• Neurolépticos: Quetiapina.

79. Terapia farmacológica
de la ansiedad
• Inicio con la menor dosis recomendada
• Incremento progresivo de la dosis
• Debe dirigirse a tratar trastornos
específicos.

80. GRACIAS!!