Este documento resume las propiedades y usos clínicos de los bloqueantes de canales de calcio. Explica que inhiben de forma selectiva el flujo de iones de calcio a través del canal L, lo que produce vasodilatación y reducción de la presión arterial. Se usan para tratar la hipertensión, angina y arritmias. Describe las diferencias entre dihidropiridinas como nifedipino y no-dihidropiridinas como verapamilo en cuanto a mecanismo de acción y efectos.

1. CALCIOANTAGONISTAS
R1C JOSE MIGUEL PINEDA SANCHEZ
20-ABRIL-2017

2. INTRODUCCION
Los principales mecanismos de los bloqueantes de canales de calcio son la
VASODILATACION y la REDUCCION DE LAS RESISTENCIAS PERIFERICAS. Siendo
aun de los mas usados para hipertensión y angina.
Se clasifican en DIHIDROPIRININAS y NO-DIHIDROPIRININAS.
Su característica farmacológica común es la inhibiion selectiva de la abertura del
canal L en musculo liso vascular y en miocardio.

3. CANALES DE CALCIO L Y T
La principal propiedad es inhibir de forma selectiva el flujo de iones de calcio hacia el interior
celular cuando el canal de calcio es permeable.
El canal convencional de calcio de abertura de larga duración es el canal L, que es bloqueado por
los BBC y cuya actividad aumentan las catecolaminas.
La función del canal L consiste en admitir una cantidad sustancial de iones calcio para el inicio de
la contracción vía liberación de calcio inducida por el retículo sarcoplasmico.
El canal tipo T (transitorio) se abre a potenciales mas negativos que el tipo L, y probablemente
desempeñe un papel relevante en la despolarización del Nodo AV y Nodo Sinusal.

6. BCC Y PROTECCION VASCULAR
Tanto el nifedipino como el amlodipino protegen el endotelio y promueven la
formación de oxido nítrico, además de un efecto inhibidor en la ateromatosis de
la carótida.
No obstante, todavía se desconoce si tal protección vascular produce al final
mejores resultados clincos.
Lo que se ha relacionado a su vez con la disminución de ICTUS.

8. DIHIDROPIRININAS
Todas las DHP se unen a los mismos lugares en las
subunidades A1 (Sitios N) y asi establecen su
característica común de antagonismo al canal de
calcio. Ejerciendo asi un mauor efecto inhibidor en
musculo liso vascular que en el Miocardio.
El NIFEDIPINO es el prototipo, tienen efecto
vasodilatador muy rápido por lo cual son muy
eficaces en la hipertensión grave y acaba con los
ataques de espasmo coronario con taquicardia
refleja como efecto secundario.

9. Por tanto, la introducción de compuestos de acción realmente prolongada, como
el AMLODIPINO o el nifedipino de acción prolongada y FELODIPINO ha reducido
de modo sustancial los efectos secundarios.
Dos efectos secundarios residuales notables son las cefealeas en el caso de los
dilatadores arteriolares y el edema maleolar por dilatación precapilar.

11. NO DIHIDROPIRININAS
El VERAPAMILO y DILTIAZEM se unen a sitios distintos en la subunidad A1 del canal de calcio.
La primera diferencia respecto a las DHP es que actúan en el tejido nodal revelandose eficaces
en el contexto de taquicardias supraventriculares. Ambos tienden a disminuir la frecuencia
sinusal siendo menos efectivas en el lecho vascular.
CONSUMO MIOCARDICO
DE
OXIGENO

12. TAQUICARDIAS SUPRAVENTRICULARES
MEJOR ACCESO A
LOS SITIOS DE
UNION EN EL
NODULO AV
EN TAQUICARDIA
NODAL POR
REENTRADA EL
CANAL NODULO AV
SE ABRE MAS
FRECUENTEMENTE
EL FARMACO SE
UNE DE FORMA
ESPECIFICA AL
NODO AV Y SE
DETIENE LA VIA DE
REENTRADA.

17. INDICACIONES DE LOS BCC
ANINA DE ESFUERZO
La inhibición de la corriente L de calcio en musculo liso arterial es un efecto común a todos los
tipos de BCC, y aparece a concentraciones relativamente bajas. Por tanto, la vasodilatación
coronaria es una característica común fundamental.
VASODILATACION Y ALIVIO DE LA CONSTRICCION INDUCIDA POR EJERCICIO
REDUCCION DE LA POSCARGA POR DESCENSO DE LA T/A
EL FRENO DEL NODO SINUSAL
EFECTO INOTROPICO NEGATIVO

18. ANGINA INESTABLE EN
REPOSO
VERAPAMILO
ESPASMO
CORNOARIO HIPERTENSION

19. HIPERTENSOS DE
EDAD AVANZADA
RAZA NEGRA
HIPERTENSION
SISTOLICA
AISLADA
ENFERMEDAD
VASCULAR
PERIFERICA
ATEROESCLEROSIS
CAROTIDEA

20. HIPERTENSION CON
NEFROPATIA
PROTECCION
POSTINFARTO
LOS NO-DHP MEJORAN LA
PROTEINURIA Y LOS DHP
LA PRESION EN
NEFROPATAS
VERAPAMILO Y
DILTIAZEM

21. VERAPAMILO
Es la no-DHP; sigue siendo el CCB con mas indicaciones aprobadas.
Inhibe el potencial de acción de las regiones superiores y medias del nodulo AV, donde la
despolarización esta mediada por el calcio. Inhibiendo asi ua rama del circuito de reentrada que
se considera la base de las mayorías de las taquicardias paroxísticas supraventriculares.
Desde el punto de vista hemodinámico combina la dilatación arteriolar con un efecto inotrópico
negativo directo.
En reposo, el corazón se enlentece solo un poco, con una gran inhibición de la de la taquicardia
inducida por el ejercicio.

22. FARMACOCINETICA.- Tardan 1-3 horas en hacer efecto. Los niveles terapéuticos
en sangre (80-400 ng/ml) raramente se determinan. La semivida de eliminación
suele ser de 3-7 horas sin embargo aumenta con la administración crónica del
medicamento.
BIODISPONIBILIDAD 10-20%
METABOLISMO CON CYP3A4 AUMENTANDO NIVELES DE ESTATINA.
75% RENAL Y 25% TRACTO GI
SE UNE A PROTEINAS EN UN 87-93%

23. DOSIS.- La dosis total diaria en general va de 180-360 mg; no sobrepasar de 480mg en una o 2
tomas diarias.
EFECTOS SECUNDARIOS.- Cefaleas, sofocos faciales, vértigo, estreñimiento, dolor en las encías,
hepatotoxicidad y confusión mental transitoria.
DIGOXINA
Inhibe el transportador P-
Glucoproteina aumentando asi
los niveles séricos de esta

25. TRATAMIENTO TOXICIDAD POR
VERAPAMILO
El gluconato de calcio intravenoso 1-2 Gr administrada en 5 minutos resulta
beneficiosa cuando existe insuficiencia cardiaca o hipotensión excesiva. Si hay
una respuesta inadecuada, deben administrarse catecolaminas inotrópicas
positivas o vasoconstrictoras o bien GLUCAGON.
Para acelerar la conducción AV se utiliza atropina I.V o ioproterenol.

26. INDICACIONES CLINICAS
ANGINA.- Utilizado en la angina de esfuerzo estable crónica, reduciendo la poscarga y un efecto
inotrópico negativo, reducción de taquicardia inducida por el ejercicio y la vasoconstricción
coronaria. Muy utilizado en ANGINA PRINZMETAL.
HIPERTENSION.- Usado para hipertensión moderada en estudios como el CONVINCE, INVEST.
ARRITMIAS SUPRAVENTRICULARES.- Aprobado para la profilaxis de taquicardias
supraventriculares de repetición y para el control de la frecuencia en fibrilación auricular crónica
con digoxina.
Una dosis en bolo de 5-10mg en 2 minutos restaura el ritmo sinusal en el plazo de 10 minutos en
el 60% de los casos.

27. En la MIOCARDIOPATIA HIPERTROFICA es el CCB mas utilizado disminuye los
síntomas, reduce el gradiente del tracto de salida, mejora la función diastólica e
incrementa la capacidad de ejercicio en un 20-25%.
En la CLAUDICACION INTERMITENTE la dosificación creciente aumenta la
capacidad de caminar.

28. DILTIAZEM
FARMACOCINETICA.- Mas del 90% se absorbe, siendo su biodisponibilidad cercana al 45%
(mrtabolismo hepático de primer paso).
Su inicio de acción es corto va de 15-30 minutos, con un pico en 1-2 horas. Periodo de
eliminación de 4-7 hrs.
La concentración plasmática terapéutica es de 50-300 ng/ml uniéndose a proteínas en un 80-
86%.
Se excreta 35% por riñones y el 65% por el tracto GI.
La dosis va de 120-360mg administrado en 4 dosis diarias en formulación de acción corta o 1 o 2
veces en la presentación de liberación prolongada.

29. USOS CLINICOS
Sind. Isquemicos.- en la angina estable, la combinación de la vasodilatación, reducción de la
frecuencia cardiaca y un efecto inotrópico negativo se revelan deseables con dosis de 120-
360mg.
Se ha observado que el Diltiazem intravenoso da mejoría en los síntomas de angina inestable de
reposo mejor que los nitratos.
En angina de Prinzmetal una dosis de 240-360mg/dia reducen el numero de episodios de dolor.
Hipertension.- El diltiazem seguido de un inhibidor de la ECA resulto tan eficaz en el control de
la T/A como el uso de diurético y BB sin embargo fue escasa la reducción de la hipertrofia del VI
a 1 año de seguimiento.

30. Antiarritmicos.- El efecto principal es la depresión del nodulo AV, los periodos
refractarios funcional y efectivos son prolongados por el diltiazem por lo cual
esta aprobado para el tratamiento de los episodios de taquiarritmia
supraventricular y bajar la respuesta ventricular en fluter y FA.
Transplante Cardiaco.- Actua de manera profiláctica limitando el desarrollo de
ateroma coronario postransplante.

31. NIFEDIPINO
Casi todo el medicamento se metaboliza por el citocromo P450 hepático a
metabolitos inactivos, que se excretan en gran parte por la orina.
En la ANGINA DE ESFUERZO la dosis diaria es de 30-90mg de la formulación
acción prolongadas siendo la dosis similar en angina por frio y en espasmo
coronario.
En HIPERTENSION las dosis estándar son de 30-90mg una vez al dia.

34. APLICACIONES CLINICAS
Sindromes Isquemicos.- Se encuentra aprobada la presentación XL cuando el
Bloqueo B y/o los nitratos resultan ineficaces o no se toleran bien. Se tolera bien
en la ANGINA VASOESPASTICA.
Hipertension Sistemica.- la dosis fluctua de 30-90mg con menos efectos
metabólicos que los BB y los diuréticos.
Proteccion Vascular.- Uso amplio en el Fenomeno de Raynaud.

35. AMLODIPINO
Llamada la primera DHP de segunda generación.
Comparado con Nifedipino tiene un inicio de acción mas lento y una duración
mas larga de su actividad.
Farmacocinetica.- Los niveles sanguíneos se alcanzan a las 6-12 Hrs, con un
periodo de eliminación de 35-48 hrs
Se recomienda la reducción de la dosis en el paciente anciano.

36. APLICACIONES CLINICAS
Hipertension.- como monoterapia la dosis usual es de 5mg/dia hasta 10mg.
Angina de esfuerzo.- Se ha observado que tiene un efecto antianginosos durate
24 hrs, en la isquemia por ejercicio es mejor tolerado que el Atenolol, también
utilizado en angina de prinzmetal.
En el estudio ALLHAT la tasa de filtración glomerular se preserva mejor que
con diuréticos e inhiidores de la ECA.

38. ESTUDIO VALUE
OBJETIVO.- En pacientes hipertensos de alto riesgo, para el mismo grado de control de la
presión arterial, el valsartan reducirá mas la morbimortalidad cardiaca que el amlodipino.
DISEÑO.- Estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico con una media de
seguimiento de 4.2 años en un total de 942 centros de 31 países.
15,245 hipertensos >50 años de edad con o sin tx farmacológico con PA sistólica 160-210 y
diastólica de 95-105mmHg.

39. Se asigno a los pacientes de forma aleatoria en 2 grupos 80mg de Valsartan o 5mg de
Amlodipino. Con dosis objetivo de <140/90mmHg de no alcanzarse las dosis se incrementaban a
160mg de Valsartan y 10mg de Amlodipino y posteriormente se añadían 12.5 o 25mg de
Hidroclorotiazida.
END POINT PRIMARIO.- Morbilidad y Mortalidad Cardiaca.
END POINT SECUNDARIO.- IAM, ACV, IC

40. RESULTADOS.- La PA se redujo con ambos tratamientos pero en la rama de Amlodipino fue
mayor especialmente en el periodo inicial. 4 vs 2.1 mmHg al mes y 1.5 vs 1.3mmHg al año
p<0.001.
No hubo diferencias significativas en la mortalidad ni en la incidencia de comorbilidades con
menor aparición de diabetes en el grupo de Valsartan.
CONCLUSION.- Se requiere un manejo de la T/A de forma temprana sin diferencias significativas
en el objetivo primario (morbimortalidad cardiaca).

41. ESTUDIO NORDIL
Ensayo Aleatorizado de los Efectos de los Antagonistas del Calcio en Comparación con los
Diuréticos y Beta Bloqueantes en la Morbilidad y Mortalidad Cardiovasculares en la
Hipertensión: Estudio Nordic Diltiazem (NORDIL).
AUTOR : Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P y colaboradores

42. ESTUDIO PROSPECTIVO.
ALEATORIZADO.
ABIERTO.
DOBLE CIEGO.
Se reclutaron pacientes de 1032 centros de salud de Noruega y Suecia entre 1992 y 1999, con
un total de 10,916 participantes que debían tener entre 50 y 69 años.
T/A diastólica >100mmHg en 2 ocasiones y sin tx previo.

43. DISEÑO DEL ESTUDIO.- Se asigno pacientes a recibir tx con diltiazem, diuréticos o BB.
DILTIAZEM 180-360MG AL DIA + IECA + DIURETICO + A-BLOQUEO (GRUPO 1).
DILTIAZEM O BB + IECA + A-BLOQUEO (GRUPO 2).
END-POINT PRIMARIO.- ACV MORTAL O NO MORTAL, IAM

44. RESULTADOS.- Se excluyeron 35 pacientes
5290 hombres y 5591 mujeres media de edad de 60 años
Seguimiento por 4.5 años
TOTAL ACUMULADO= 48 992 PACIENTES/AÑOS
DESCENSO A 24 MESES 20.3/18.7MMHG EN DILTIAZEM Y 23.3/18.7MMHG EN BB Y
DIURETICO.

45. En el grupo 1 se produjeron 16.6 eventos x 1000 pacientes/año.
En el grupo 2 se produjeron 16.2 eventos x 1000 pacientes/año.
NO SE ENCONTRARON DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS.
Ciento cincuenta y nueve pacientes del grupo de diltiazem mostraron ACV mortal o no mortal,
en comparación con 169 pacientes del otro grupo (6.4 frente a 7.9 eventos por 1 000
pacientes/años).

46. Se presentaron 183 infartos de miocardio mortales o no mortales en los
pacientes del primer grupo y 157 en los pacientes del grupo de diuréticos y beta
bloqueantes (7.4 frente a 6.3 eventos por 1 000 pacientes/año, RR de 1.16).

47. ESTUDIO INVEST
Tratamiento antihipertensivo con calcioantagonistas en pacientes con
enfermedad coronaria: estudio INVEST.
El objetivo de este estudio fue comparar la evolución de la mortalidad y morbilidad en pacientes
con hipertensión y enfermedad coronaria que reciben tratamiento antihipertensivo con un
calcioantagonista o con otros fármacos.
Se trata de un ensayo aleatorizado, abierto, que incluyó a 22.576 hipertensos con enfermedad
coronaria, con una edad superior a 50 años, realizado entre septiembre de 1997 a febrero de
2003 en 862 centros de 14 países.

48. Los pacientes recibieron de forma aleatoria tratamiento con calcioantagonista (CA) (verapamil
de liberación prolongada) o con otro fármaco no calcioantagonista (NCA) (atenolol). Se añadió
trandolapril y/o hidroclorotiazida en aquellos casos que no alcanzaban el objetivo de presión
arterial.
LA VARIABLE PRINCIPAL FUE LA MORTALIDAD DE CUALQUIER CAUSA, ACV E IAM.
Tras un seguimiento de 24 meses, en el grupo CA 6.391 pacientes (81,5 %) tomaban verapamil
de liberación prolongada, 4.934 (62,9 %) tomaban trandolapril y 3.430 (43,7 %)
hidroclorotiazida.

49. En el grupo NCA 6.083 pacientes (77,5 %) tomaban atenolol, 4.733 (60,3 %) hidroclorotiazida y
4.113 (52,4 %) trandolapril.
RESULTADOS.- 2.269 pacientes presentaron un evento primario, sin diferencias significativas
entre los grupos (9,93 % en CA y 10,17 % en NCA.
El control de presión arterial fue similar en ambos grupos tras dos años de seguimiento. Los
objetivos de control del JNC-VI para la PA sistólica se obtuvo en el 65,0 % en el grupo CA y 64,0 %
en el grupo NCA. Dichos porcentajes de control para la PA diastólica fueron 88,5 % y 88,1 %,
respectivamente.

50. CONCLUSIONES
Por tanto, la estrategia basada en verapamiltrandolapril fue
clínicamente tan efectiva como la basada en atenolol-hidroclorotiazida
en pacientes hipertensos con enfermedad coronaria.

51. Principales resultados del estudio CONVINCE (Controlled Onset Verapamil
Investigation of Cardiovascular End Points)
El objetivo de este estudio doble ciego, aleatorizado, multicéntrico fue analizar si
un tratamiento inicial con verapamil de liberación controlada era equivalente a
la utilización de atenolol o hidroclorotiazida en la prevención de la enfermedad
cardiovascular.

52. Se incluyeron 16.602 pacientes hipertensos con uno o más factores de riesgo
para enfermedad cardiovascular entre septiembre de 1996 y diciembre de 1998,
con un seguimiento medio de 3 años, momento en el que se decidió finalizar
dicho seguimiento.
Inicialmente, 8.241 pacientes recibieron 180 mg de verapamil y 8.361 fueron
tratados con 50 mg de atenolol o 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Las variables principales analizadas fueron la aparición de ictus, infarto de
miocardio o muerte de causa cardiovascular.

53. Las cifras de presión arterial sistólica y diastólica se redujeron 13,6 y 7,8 mmHg en los tratados
con verapamil y 13,5 y 7,1 mmHg para los incluidos en el grupo de atenolol o hidroclorotiazida
(HCTZ).
Se registraron 364 eventos cardiovasculares en el grupo de verapamil y 365 en el
grupo de atenolol-HCTZ (hazard ratio [HR], 1,02; intervalo de confianza al 95%
[IC 95], 0,88- 1,18; p= 0,77). Para el ictus fatal y no fatal, el HR fue de 1,15 (IC 95:
0,90-1,48); para el infarto demiocardio fatal y no fatal, 0,82 (IC 95: 0,65-1,03), y
para la mortalidad de causa cardiovascular, 1,09 (IC 95: 0,87-1,37). El HR fue de
1,05 (IC 95: 0,95- 1,16) para cualquier evento cardiovascular y 1,08 (IC 95: 0,93-
1,26) para la mortalidad de cualquier causa.

54. CONCLUSIONES
El estudio CONVINCE no tiene capacidad para comparar los dos
regímenes terapéuticos prescritos. Analizando sus resultados en el
contexto de otros estudios con calcioantagonistas, parece que la
efectividad de dichos fármacos es similar, pero no superior a la de los
diuréticos y betabloqueantes en la reducción del riesgo cardiovascular.

56. Se compararon los efectos de un CCB de larga duración con una
combinación amilorida+tiazida en la mortalidad y morbilidad
cardiovascular.
El objetivo primario fue demostrar 25% de superioridad del
NIFEDIPINO.

57. ESTUDIO PROSPECTIVO
ALEATORIZADO
DOBLE CIEGO
EUROPA E ISRAEL
6321 PACIENTES 55-80 AÑOS T/A >150/95MMHG + FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR.

58. 2 GRUPOS:
GRUPO 1 NIFEDIPINO 30MG
GRUPO 2 AMILORIDA 2.5MG + HCTZ 25MG
EN CASO DE DESCONTROL SE DOBLO LA DOSIS Y SI PERMANECIA EL DESCONTROL SE UTILIZO
ATENOLOL 25-50MG O ENALAPRIL 5-10MG CON SEGUIMIENTO DURANTE 3 AÑOS.
END-POINT PRIMARIO: MUERTE, IAM, ICC, EVC

59. RESULTADOS.- la presión arterial se logro descender en ambos grupos de 173/99 a 138/82.
Control de T/A en 72% de pacientes con MONOTERAPIA.
END POINT: 18.2 VS 16.5 EVENTOS X AÑO
SE ENCONTRO QUE LA NIFEDIPINA PUEDE SER USADO COMO DROGA DE
PRIMERA LINEA EN TRATAMIENTO DE HIPERTENSION Y EN PACIENTES CON
MULTIPLES FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Y PARA EVITAR
COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES Y NEUROLOGICAS.