Los nitratos orgánicos son un grupo de drogas usadas para tratar la angina de pecho que actúan liberando óxido nítrico para relajar los vasos sanguíneos. Se usan para tratar la angina aguda y crónica. Pueden causar efectos adversos como cefalea pulsátil, pero son muy efectivos para aliviar el dolor de pecho.

1. NITRATOS ORGÁNICOS
Dr. Damián Lerman
Los nitratos orgánicos son un grupo de drogas muy usadas en el tratamiento profiláctico y
sintomático de la angina de pecho. Actúan liberando óxido nítrico (NO) o factor relajante
derivado del endotelio, el cual relaja el músculo liso e inhibe la agregación y adhesión
plaquetaria.
Las drogas que pertenecen a este grupo son:
Nitroglicerina (NTG)
Dinitrato de Isosorbide (DNI)
Mononitrato de Isosorbide (MNI)
La NTG es la droga patrón del grupo, y a más de 120 años de su utilización, sigue siendo el
fármaco de elección.
MECANISMO DE ACCION
En condiciones normales, el endotelio vascular cumple un papel protector en la circulación,
por liberación de NO, prostaciclinas e inhibidores de la circulación. Cuando se produce
agregación plaquetaria sobre un endotelio SANO, se liberan dichas sustancias, que
producen vasodilatación e inhibición de mayor agregación, evitando la evolución hacia la
formación del coágulo. Sin embargo, en pacientes con enfermedad vascular o con factores
de riesgo coronario, la DISFUNCIÓN ENDOTELIAL impide la relajación dependiente del
endotelio, y los productos generados por las plaquetas activadas llevan a la
vasoconstricción y a la formación del coágulo.
Los nitratos producen relajación del músculo liso vascular, lo que resulta en una
vasodilatación (VD) generalizada, la cual es mediada por NO. Por dicha razón se los
conoce como nitrovasodilatadores.
Los nitratos orgánicos son prodrogas, que por transformación enzimática en la membrana
de los miocitos libera el radical libre reactivo NO. Estas enzimas necesitan grupos
sulfhidrilo (SH) como cofactor. El NO activa a la guanilil ciclasa (GC), lo que da como
resultado un aumento del GMPc y el consiguiente estímulo de la proteinkinasa dependiente
de GMPc (PKG). Estos hechos llevan a la desfosforilación de la cadena liviana de la
miosina, lo que resulta en vasodilatación.
NO  GC   GMPc  PKG  desfosforila cadena liviana miosina  VD
EFECTOS VASCULARES Y HEMODINÁMICOS
Producen VD tanto venosa como arterial, pero son preferentemente venodilatadores,
debido a que la producción basal de NO en las venas es menor que en las arterias.
Se ve un efecto creciente según la dosis:

2. 1) BAJAS DOSIS (antianginosas): son VENODILATADORES
 Aumentan la capacitancia venosa, disminuyendo la Precarga. Esto lleva a una
disminución del volumen de fin de diástole y de la presión diastólica ventricular, y
por ende, de la tensión parietal y el consumo de oxígeno.
 Disminuyen la presión venosa central y la presión capilar pulmonar
 Causan una redistribución del flujo coronario hacia subendocardio y zonas poco
perfundidas o áreas de isquemia, debido a:
 Acción vasodilatadora directa sobre el lecho coronario
 Dilatación de los vasos de conducción (arterias epicárdicas) incluso aún
estenosadas, sin alterar la autorregulación de los vasos de pequeño calibre.
 VD arterial de las siguientes zonas: pulmón, esclavina (producen rubor), arterias
meníngeas (producen cefalea pulsátil y aumento de la PIC) y esplácnicas.
2) ALTAS DOSIS O VIA EV RÁPIDA: son VD ARTERIALES
Disminuyen la TA y la resistencia periférica, por lo que disminuye la Poscarga, y por
ende, el consumo de oxígeno (menor trabajo cardíaco).
Si la disminución de la TA supera los límites de la autorregulación, producen taquicardia
refleja, y un aumento del consumo de oxígeno.
EFECTO ANTIANGINOSO
La angina de pecho estable se produce como consecuencia de isquemia miocárdica
transitoria, como consecuencia de un desequilibrio entre el aporte y la demanda de oxígeno.
Por ende, las drogas antianginosas deberán actuar
1. Disminuyendo la demanda de oxígeno (principal mecanismo!!!)
2. Aumentando el aporte de oxígeno (por VD directa)
EFECTO ANTITROMBÓTICO Y ANTIAGREGANTE
Estudios in vitro e in vivo sugieren que los nitratos podrían tener efectos antitrombóticos y
antiplaquetarios. Se ha sugerido que el aumento del GMPc (debido al NO), alteraría el flujo
de calcio y reduciría la unión del fibrinógeno al receptor glicoproteico IIb/IIIa. Faltan
estudios en humanos para comprobar este efecto, que en caso de hacerlo permitirían su uso
en los síndromes que se asocian con la formación de trombos en los vasos coronarios
(angina inestable, IAM).
EFECTO A NIVEL DE MÚSCULO LISO
Además de producir la relajación del músculo liso vascular, los nitratos producen la
relajación del músculo liso bronquial, biliar, tubo digestivo (no olvidar que alivian el dolor
retroesternal debido a trastornos motores del esófago), ureteral y uterino.
FARMACOCINÉTICA
 Son liposolubles, por lo que tiene muy buena absorción por cualquier vía.
 El primer paso hepático es importante para NTG y DNI, con una biodisponibilidad del
20%. Este puede ser evitado con la administración sublingual, transdérmica e
inhalatoria.
 El primer paso hepático es poco importante para el MNI, con una BD del 93%

3.  Tienen biotransformación vascular (liberación de NO) y hepática, por denitración.
 NTG y DNI poseen metabolitos activos (el MNI es uno de los metabolitos del DNI).
 T½: NTG 2 – 4 min, DNI 60 – 90 min, MNI 2 – 5 hs.
 La eliminación es renal.
EFECTOS ADVERSOS
 CEFALEA PULSÁTIL: es el efecto adverso más frecuente, pudiendo ser muy severo.
Es más frecuente al inicio del tratamiento, y suele disminuir rápidamente, pudiendo
desaparecer a lo largo de días o semanas del tratamiento (tolerancia). Puede aliviarse
disminuyendo temporalmente la dosis o con la administración de analgésicos, como la
aspirina o el paracetamol.
 RUBOR : por VD de vasos de cara y cuello
 NÁUSEAS, VÓMITOS
 HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA: puede causar debilidad, mareos, taquicardia refleja
y signos de isquemia cerebral, particularmente en pacientes que permanecen de pie e
inmóviles. Este efecto adverso puede acentuarse con la ingesta de alcohol.
Puede presentarse en forma de síncope, y éste puede confundirse con un IAM debido a
que el paciente se presenta sudoroso, frío, y con ausencia de pulso. Revierte al colocar
al paciente en posición de Trendelenburg
 METAHEMOGLOBINEMIA: por acción oxidante. Se produce en intoxicaciones o en
pacientes con déficit enzimáticos (Glucosa-6-P-DH)
 AUMENTO DE LA PIO: puede desencadenar una crisis glaucomatosa.
 DERMATITIS ALÉRGICA O REACCIÓN ALÉRGICA: en el uso transdérmico.
 ANGINA DE REBOTE: al suspender bruscamente la droga
 TOLERANCIA
TOLERANCIA
Fenómeno por el cual la exposición repetida o continua al fármaco produce una pérdida de
la eficacia terapéutica.
Las características de la tolerancia a los nitratos son:
 Se produce con cualquier nitrato
 Es cruzada entre diferentes nitratos.
 Se produce ante niveles estables por 24 hs.
 Desaparece al suspender por 48 hs el tratamiento.
La tolerancia depende de:
 Dosis: a mayor dosis, mayor tolerancia
 Frecuencia de administración: a mayor frecuencia, mayor tolerancia
 Forma farmacéutica: es mayor con parches y administración oral a intervalos regulares,
y con la vía EV en perfusión continua.
Se postulan diferentes teorías, pero no ha sido todavía dilucidado:
a) Agotamiento de grupos sulfhidrilos (la más aceptada)
b) Activación neurohumoral: la venodilatación origina la activación del SRAA y aumento
de catecolaminas a modo de compensación.

4. c) Expansión del volumen: aumenta el agua corporal total y el volumen vascular con
retención de sodio.
d) Radicales libres: el anión superóxido degrada NO.
e) Disminución de la sensibilidad de la GC
f) Aumento de la actividad de la Fosfodiesterasa (PDE): degrada GMPc
Se sugiere para disminuir o prevenir el desarrollo de tolerancia:
1) Uso de la dosis mínima efectiva
2) Intervalos libres de nitratos de 8 – 12 horas. Por ejemplo: remover el parche de
nitroglicerina, dar el nitrato por vía oral en dosis excéntricas (distintos intervalos
interdosis). El intervalo libre habitualmente es la noche, pero la omisión de la dosis
nocturna se debe evitar en los pacientes con angina en un patrón que sugiere su
precipitación nocturna por aumento de la presión de llenado del VI, presentándose
con disnea paroxística nocturna u ortopnea. En este caso, se deja el intervalo libre en un
período tranquilo diurno.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
1) SILDENAFIL: CONTRAINDICADA SU ADMINISTRACIÓN CON NITRATOS!!!
El sildenafil potencia profundamente los efectos vasodilatadores de los nitratos y su
combinación puede resultar en un importante compromiso hemodinámico que pone en
riesgo la vida de los pacientes. Esta interacción se produce porque el sildenafil actúa
disminuyendo la degradación del GMPc al inhibir la enzima PDE 5.
2) ALCOHOL: Puede potenciar el efecto hipotensivo.
3) ALCALOIDES DEL ERGOT: Su asociación produce una disminución del
metabolismo de los alcaloides del ergot, los cuales pueden aumentar la presión arterial
sistólica y precipitar un episodio de angina. Se debe tratar de evitar esta asociación.
4) HEPARINA: Hay evidencias que indican que la administración de NTG EV puede
antagonizar el efecto anticoagulante de la heparina cuando se administran en forma
conjunta.
5) OTRAS DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS: Pueden potenciar el efecto hipotensivo.
APLICACIONES TERAPÉUTICAS
1) Angina estable: son drogas de primera línea para el tratamiento de la angina estable,
tanto durante episodios anginosos agudos como para la profilaxis en forma crónica.
 AGUDA: la administración sublingual es de elección, por su eficacia, efecto rápido
y bajo costo. La NTG es el fármaco más útil, pero también puede usarse DNI.
Alivian el dolor en 3’. El paciente debe recibir la medicación en posición de sentado
(de pie induce síncope, y en decúbito produce aumento del retorno venoso y trabajo
cardíaco). Se repite la dosis cada 5’ hasta que el dolor haya desaparecido, o hasta un
total de 4 comprimidos.
 CRONICA: han demostrado disminuir el número de episodios anginosos y
prolongación de la tolerancia al esfuerzo. Su única limitación es el desarrollo de
tolerancia. Se puede utilizar la vía oral (DNI o MNI) o la vía transdérmica
(ungüento de NTG o parches de NTG). Pese al beneficio demostrado, no hay
estudios que hayan mostrado prevención de infarto o mejora de la supervivencia.

5. 2) Angina inestable: pese a que son drogas de 1ª línea, no hay estudios que documenten
su eficacia. Pero han mostrado mejoría sintomática, control de la isquemia y de la
función diastólica. Se utiliza NTG por vía intravenosa, en dosis crecientes cada 5 – 10’
hasta el control de los síntomas o hasta el desarrollo de hipotensión.
3) Infarto agudo de miocardio: hasta la década del ’70, estaban contraindicados debido a
que inducen hipotensión y taquicardia refleja. Pero a dosis que conservan el trabajo
cardíaco o lo mejoran, alivian la congestión pulmonar al disminuir la presión de llenado
del VI, y disminuyen la demanda miocárdica de oxígeno. En la era pretrombolítica
mostraron una reducción de la mortalidad (49% para NTG), y con la aparición de la
trombolisis, dos grandes estudios (GISI-3 e ISIS-4) mostraron una modesta tendencia
hacia la reducción de la mortalidad, sin significación estadística. Esto, sumado a que
estudios pequeños mostraron mejoría de la función sistólica, disminución del área
isquémica y del tamaño del infarto, y reducción de las complicaciones, hacen que
actualmente esté recomendada la NTG por vía IV en pacientes con IAM que cursan con
disfunción ventricular izquierda y para aliviar el dolor persistente.
4) Insuficiencia cardíaca: en pacientes con insuficiencia cardíaca, la disminución de la
precarga genera un aumento del VM debido a que permite a los ventrículos operar en
un área de la curva presión-volumen más adecuada (ley de Frank Starling), y alivian la
congestión pulmonar. Dado que los nitratos son VD de precarga, una asociación con un
VD puro de poscarga como la hidralazina es una combinación racional, y así fueron
evaluados en los estudios VHeFT I (DNI + hidralazina comparados con placebo y
prasozín, donde demostraron una disminución de la mortalidad) y VHeFT II (enalapril
demostró disminuir la mortalidad comparada con DNI + hidralazina).
BIBLIOGRAFÍA
1) Goodman & Gilman: “Las bases farmacológicas de la terapéutica”. Mc Graw – Hill
Interamericana. 9ª edición. 1996
2) Doval, Tajer: “Evidencias en Cardiología III”. GEDIC. 2003
3) Bertolassi: “Cardiología 2000”.
4) Zieher: “Farmacología cardiovascular, renal, respiratoria y digestiva”. 1ª edición 1997.
5) Parker: “Nitrate therapy for stable angina pectoris”. NEJM. Febrero 1998: 520-534.