El documento discute la historia y el impacto del uso de antibióticos en la medicina, destacando la rápida declinación de muertes por infecciones hasta el surgimiento de la resistencia bacteriana. Se explica cómo la resistencia se desarrolla a través del uso excesivo de antibióticos y la evolución de las bacterias, lo que plantea un desafío significativo para la salud pública. Además, se menciona la falta de incentivos en la industria farmacéutica para desarrollar nuevos antibióticos, complicando aún más el manejo de este problema.

1. Mg. Débora Alvarado Iparraguirre
Lab. Microbiología Molecular y Biotecnología
Facultad de Ciencias Biológicas - UNMSM

2.  Los antibióticos son probablemente una de las más
exitosas formas de quimioterapia en la historia de la
medicina.
 Como resultado de su uso la tasa de muerte por
infecciones en humanos declinó rápidamente.
 Para fines de los 1960’s la comunidad médica
consideraba que las enfermedades infecciosas
habían sido conquistadas.
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3. Para 1997 la tasa de muerte por
TBC fue de < 0.4 por 100,000.
Fig 13.2
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4.  Alexander fleming reconoció el potencial peligro de la
resistencia a antibiótico.
 En 1945, advirtió que el mal uso de la penicilina podía
conducir a la selección y propagación de formas mutantes
de bacterias resistentes a la droga…
 La primera bacteria resistente
a la penicilina apareció varios
años después.
 Su gen mutante codifica para la
penicilinasa.
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5. Atlas and Bartha,
1998
El desarrollo de la resistencia a penicilina
fue increiblemente rápido en poblaciones
de gonococos de 1980 hasta1990.
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6. Lab Microb Molecular y Biotecnol - UNMSM

7.  Hay evidencia clara de que el uso de antibióticos
selecciona la resistencia en la bacteria.
 Se ha encontrado que la incidencia de bacterias
resistentes a antibióticos es mayor en pacientes
que han sido tratados previamente con ese
antibiótico.
 Ej. la incidencia de bacterias resistentes a isoniazida es
21% en casos de recaída para TBC, pero solamente 8%
en nuevos casos.
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8. Lab Microb Molecular y Biotecnol - UNMSM

9. Perez. 2007.
Acinetobacter isolates resistant to carbapenems Meropenem Yearly
Susceptibility Test Information Collection [MYSTIC], 2004).

10. Lab Microb Molecular y Biotecnol - UNMSM

11. Bacteria Susceptible
Bacteria Resistente
Mutaciones
XX
Transferencia Génica de
Resistencia
Nueva Bacteria Resistente

12. Son tres mecanismos:
1. Adquisición de genes de resistencia completos o
genes complejos vía plásmidos y otros elementos
transposables.
2. Recombinación de DNA de otra bacteria en el
genoma por transformation.
3. Eventos mutacionales espontáneos en el
cromosoma y/o el DNA accesorio.
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13. Overview of plasmids
and conjugative
transfer in the
horizontal spread of
genes
Thomas & Nielsen,
2005.
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14. Lab Microb Molecular y Biotecnol - UNMSM

15. Penicillin Methicillin Methicillin-
Penicillin-resistant resistant
S. aureus
[1950s] S. aureus [1970s] S. aureus (MRSA)
Vancomycin
[1997]
[1990s]
Vancomycin Vancomycin Vancomycin-resistant
-
[ 2002 ]
resistant intermediate- enterococci (VRE)
S. aureus resistant
S. aureus
(VISA)

16. Linda Weigel and Fred
Tenover of CDC, Science
2002
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17. Transformación
natural de
bacterias
receptoras.
Thomas & Nielsen, 2005.

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19. Lab Microb Molecular y Biotecnol -UNMSM

20.  Los eventos mutacionales se asumen que son
estocásticos, de manera que la tasa de mutación
beneficiosa no ocurre a una mayor frecuencia que la
que es neutra o desventajosa, y que las mutaciones no
son dirigidas.
 Para las células bacterianas, hay una probabilidad
finita de que una mutación confiera un fenotipo de
resistencia, y a menos que se produzca una mutación
revertiente, todos los descendientes de esa célula
serán también resistentes.
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21. Plasmid Integron
transfer
Homologous
action
Point
recombination
Transposition mutation
*10-1 10-2 10-3 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
High frequency Low frequency
* As frequency per cell per generation
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22.  La evolución a través de la selección natural
puede ocurrir remarcadamente rápido
cuando las presiones selectivas son muy
fuertes y las tasas reproductivas son muy
rápidas.
 Algunas generaciones de bacterias sólo duran
entre 15-20 minutos!.
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23. Hospital
Ambientes Ambientes
no clínicos
ecológicos en la
resistencia a
antibióticos.
Martinez, 2009.
Naturaleza
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24. Unidades de
cuidado intensivo
parecen tener
particularmente
altas incidencias de
microorganismos
resistentes.
Atlas, 1997
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25.  Cantidades tremendas de
antibióticos son producidas y
liberadas al ambiente.
 Son utilizados 90 – 180 millones
kg/año de antibióticos
(suficiente para 25 BILLONES de
tratamientos completos (~ 4 por
humano/año!)
Cerca de 10 veces más antibióticos son utilizados en
agricultura que en el tratamiento humano. Levy (1997),
estimó que era 30 veces más en animales que en personas).
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26. Lab Microb Molecular y Biotecnol UNMSM

27. Hawkey, 2009.
Flujo de los genes de resistencia a antibióticos en E.
coli en la biósfera.

28. Martinez, 2009.
Mantenimiento de
la resistencia a
antibióticos
plataformas en
ausencia de
presión selectiva
a antibiótico.
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29.  Los genes que codifican para la resistencia a
antibióticos estuvieron en el pool génico humano
antes de que éstos comenzaran a producir
antibióticos.
 El análisis filogenético de varios grupos de genes
de resistencia a antibióticos sugiere que el
material genético de resistencia ha tenido una
larga historia de selección y diversificación, aún
antes de la “era antibiótica”.
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30.  Los β lactámicos son los antibióticos más ampliamente
utilizados para un amplio rango de infecciones.
 Las β-Lactamasas rompen la molécula dentro de un
mecanismo de resistencia primaria.
 Las β-Lactamasas son moléculas muy antiguas.
 Fevre et al. (2005), reportan que los genes de estas enzimas en
Klebsiella oxytoca han evolucionado por más de 100 millones
de años en su hospedero.
 Song et al. (2005), reportan una colección de genes antiguos
en un estudio metagenómico del suelo congelado de Alaska.
 Estos genes codificaban otras funciones celulares.

31.  Algunas bacterias del suelo subsisten usando a
los antibióticos como única fuente de carbono.
 En ambientes oligotróficos los antibióticos
participan en señalamientos y tienen roles
regulatorios en comunidades microbianas.
 Pseudomonas fluorescentes producen
antibióticos en rizósfera para competir con otros
microorganismos (fenazinas, lipopéptidos
cíclicos, floroglucinoles, etc.).
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32. Lab Microb Molecular y Biotecnol - UNMSM

33. Lab Microb Molecular y Biotecnol UNMSM

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35.  Que las tasas de resistencia caigan cuando el uso de la
Penicilina baja, sugiere que la resistencia impone un
costo a la bacteria.
 Si el costo es alto, la bacteria no resistente tendría una
ventaja en un ambiente libre de penicilina.
 Los costos de la resistencia sugiere que la suspensión del
uso de un antibiótico dirigiría la evolución de las
poblaciones de nuevo a un estado de no-resistencia.
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36.  A fines de los 80’s y principios
de los 90’s los niveles de
resistencia a la penicilina en S.
pneumoniae en Islandia subió
pronunciadamente.
 Cuando las autoridades de salud
hicieron campaña para reducir el
uso del antibiótico, el uso de la
Penicilina descendió 13%
bajando al mismo tiempo las
tasas de resistencia bacteriana.
 Pero no se alcanzó la situación
inicial…
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37.  La bacteria resistente puede también
evolucionar para reducir o eliminar los costos
de la resistencia y de esta manera no quedar
fuera de competencia con las cepas no
resistentes.
 Esto fue confirmado por Schrag et al.
(1997)estudiando la sensibilidad-resistencia a la
estreptomicina en E. coli.
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38.  Los resultados de Schrag et al. (1997) sugieren
que no hay garantía de que las poblaciones
bacterianas puedan restaurar su vulnerabilidad
con la restricción del uso de un antibiótico.
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39. Lab Microb Molecular y Biotecnol - UNMSM

40.  Las compañías farmacéuticas tienen poco incentivo
financiero para el desarrollo de nuevos antibióticos y
en la gestión de la resistencia.
 Los nuevos antibióticos están protegidos por
patentes por lo que los costos que generan el
descubrimiento y desarrollo de los antibióticos así
como el requisito de ensayos clínicos a largo plazo,
son mayores que los beneficios.
 Muchas compañías farmacéuticas han abandonado el
rubro de los antibióticos.
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41. Tendencias en el desarrollo de nuevos
antibacterianos
*R2 = 0.99
18
16
14
Total # New Antibacterial
12
10
8
6
4
Agents
2
0
1983-1987 1988-1992 1993-1997 1998-2002
*p = 0.007 by linear regression
Edwards , 2003

43.  Reducir la tasa de infección.
 Evitar por ej. huevos y carne crudos; lavado de las manos para
disminuir la diseminación de la enfermedad).
 Uso limitado de jabones antibacterianos y desinfectantes.
 Los médicos deberían evitar la prescripción de antibióticos
para infecciones virales.
 En lo posible utilizar drogas de espectro restringido.
 El uso de antibióticos en la alimentación animal debería ser
eliminado.
 Técnicas de diagnóstico más precisos permitiría el uso de
antibióticos con prudencia o limitar su uso.

44. Lab Microb Molecular y Biotecnol - UNMSM

45.  2000 A.C. – Toma, come esta raíz.
 1000 D.C. –Esa raíz es idolatría. Toma, repite esta oración.
 1850 D.C. – Esa oración es superstición. Toma, bebe esta poción.
 1920 D.C. – Esa poción es aceite de serpiente. Toma, traga esta
píldora.
 1945 D.C. – Esa píldora es inefectiva. Toma,aprovecha la penicilina.
 1955 D.C. – Ups....los bichos mutaron. Ahora tienes la tetraciclina.
 1960-1999 – 39 “ups“más ...Toma, aquí tienes antibióticos más
poderosos.
 2000 D.C. – Los bichos ganaron! Toma, come esta raíz.
— Anónimo
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