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Guía del Síndrome de Wolf-Hirschhorn

Este documento provee información sobre el Síndrome de Wolf-Hirschhorn. Describe las características físicas comunes como cara ancha, ojos separados, labio superior estrecho y mandíbula pequeña. Explica que es un trastorno genético causado por la pérdida de material genético en el cromosoma 4, y analiza las complicaciones de salud asociadas como retraso en el crecimiento, convulsiones, defectos cardíacos y discapacidad intelectual. Finalmente, ofrece consideraciones sobre el diagnóstico

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EL SÍNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN Guía básica para padres y profesionales de la salud Asociación Española del Síndrome de Wolf-Hirschhorn Madrid, 2012
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  ‐PRÓLOGO .................................................................................................... 4      ‐CARACTERÍSTICAS  FÍSICAS  EXTERNAS  ASOCIADAS  AL  SÍNDROME  DE  WOLF HIRSCHHORN .................................................................................... 5      ‐EL  SÍNDROME  DE  WOLF‐HIRSCHHORN  ES  UNA  ENFERMEDAD  GENÉTICA ...................................................................................................... 6    ‐Cromosomas y cariotipo ........................................................................ 6    ‐Diagnóstico  molecular  del  WHS.  Detección  de  la  deleción  en  el  cromosoma 4 ........................................................................................... 9      ‐PROBABILIDAD  DE  TENER  OTRO  HIJO  CON  SÍNDROME  DE  WOLF‐ HIRSCHHORN ............................................................................................... 13      ‐SEVERIDAD DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN Y PRONÓSTICO 14    ‐DETECCIÓN DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN ........................... 15      ‐COMPLICACIONES ASOCIADAS AL WHS ................................................... 17    ‐Retraso en el crecimiento y dificultades para la alimentación ...........  8  1 ‐Alteraciones del aparato digestivo  .....................................................  21  . ‐Crisis convulsivas .................................................................................  22  ‐Defectos cardíacos ...............................................................................  24  ‐Problemas renales y genitourinarios ..................................................  25  ‐Problemas esqueléticos y ortopédicos  ...............................................  27  . ‐Hipotonía‐tono muscular reducido ....................................................  28  ‐Deficiencias inmunes y susceptibilidad a infecciones .......................  28  ‐Problemas de audición ........................................................................  29  ‐Reacciones adversas a la vacunación ..................................................  29  ‐Problemas oftalmológicos ...................................................................  30  ‐Discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo ...........................  30  ‐Educación especial ...............................................................................  31    ‐CONSIDERACIONES FINALES ...................................................................  32    ‐APÉNDICE: BIBLIOGRAFÍA ESPECIALIZADA ...........................................  35        3   
PRÓLOGO  El  síndrome  de  Wolf‐Hirschhorn  (síndrome  de  Wolf,  síndrome  4p,  WHS)  designa  el  conjunto de características patológicas que presentan los individuos con una  alteración  genética poco frecuente, causada por la pérdida de material genético del brazo corto del  cromosoma 4. Cuando los padres, o incluso algunos médicos, escuchan este diagnóstico,  sobre un síndrome del que probablemente nunca antes han oído hablar, se les plantean  numerosas  dudas  y  preguntas.  La  información  disponible  con  respecto  al  síndrome  de  Wolf‐Hirschhorn  (WHS)  está  restringida  fundamentalmente  a  revistas  biomédicas  altamente  especializadas  en  inglés  o,  en  un  tono  más  divulgativo,  a  páginas  web  de  asociaciones  de  familiares  de  pacientes  con  WHS  que  no  se  encuentran  tampoco  disponibles  en  español.  El  presente  texto,  preparado  por  miembros  de  la  Asociación  Española del Síndrome de Wolf‐Hirschhorn (AESWH), pretende cubrir ese vacío y servir  de guía informativa para las familias de niños con WHS, sobre todo para aquellas que se  enfrentan por primera vez a este diagnóstico. También pretender servir de primer punto  de introducción al WHS para aquellos profesionales de la salud que lo desconozcan. Para  ello,  hemos  incluido  al  final  del  texto  un  listado  exhaustivo  con  las  referencias  de  los  artículos  más  relevantes  de  la  bibliografía  biomédica  especializada.  Con  el  fin  de  no  lastrar  el  carácter  eminentemente  didáctico  del  texto,  no  hemos  incluido  las  citas  a  dichas referencias en el mismo, pero las hemos agrupado en bloques temáticos en la lista  bibliográfica  final  para  facilitar  su  búsqueda  por  los  profesionales  de  la  salud  que  estuviesen  interesados  en  un  determinado  aspecto  de  las  patologías  asociadas  con  el  WHS.     Dado el carácter fundamentalmente informativo y técnico del texto, y los muchos  problemas  de  salud  que  pueden  presentar  los  pacientes  con  WHS,  esta  guía  puede  en  ocasiones parecer fría y a veces un tanto descorazonadora. Nada más lejos de la realidad.  Si  bien  es  cierto  que  al  principio  el  diagnóstico  nos  asusta  y  que,  como  cualquier  otra  discapacidad,  nos  obliga  a  replantearnos  totalmente  nuestra  vida,  todos  los  que  hemos  tenido la fortuna de conocer, querer y cuidar a pacientes con WHS, sabemos que no hay  experiencia  más  enriquecedora  que  compartir  nuestra  vida  con  ellos  y  que  ellos,  con  nuestra ayuda y cariño, pueden vivir muchos años (30, 40… ¿quién puede saber lo que la  vida nos tiene a cada uno reservado?) de una vida feliz en la que, con sus problemas y a  pesar de ellos, puedan llegar a desarrollar todo su potencial y alcanzar metas que, con los  diagnósticos  médicos  que  tuvieron  al  nacer,  jamás  habríamos  soñado.  Los  que  hemos  tratado,  de  una  manera  u  otra,  con  niños  con  WHS  sabemos  que  ellos  tienen  ese  potencial  y  que  es  nuestra  obligación  y,  al  mismo  tiempo,  nuestra  mayor  alegría,  ayudarles a desarrollarlo. Esta guía pretende ayudaros con la parte más dura de lo que el  WHS implica. Para entender la otra parte, lo maravilloso que es vivir con nuestros niños  y la enorme suerte que tenemos de poder compartir nuestra vida con ellos, os animamos  a que leáis las historias de los padres en la web de la Asociación (http://www.aes‐wolf‐ hirschhorn.es/?page_id=226).      4   
CARACTERÍSTICAS  FÍSICAS  EXTERNAS  ASOCIADAS  AL  SÍNDROME  DE  WOLF HIRSCHHORN    Al igual que los niños con síndrome de Down poseen unas características físicas  comunes  a  todos  ellos,  los  niños  con  WHS  presentan  también  una  fisionomía  característica,  que  hace  que  todos  ellos  se  parezcan  en  cierta  medida.  De  forma  general, los rasgos faciales más definitorios, presentes prácticamente en todos los  afectados por el WHS (y también en la mayoría de los pacientes del síndrome de  Pitt‐Rogers‐Danks, una forma más leve y menos frecuente, que hoy se considera  englobada dentro del WHS) son la cara con forma de “casco de guerrero griego”  con la parte superior de la nariz y zona del entrecejo anchas, los ojos separados, el  labio superior estrecho, la mandíbula inferior pequeña y las comisuras de la boca  curvadas hacia abajo. A continuación se muestra una lista detallada de todas las  características  físicas  externas  que  se  han  descrito  como  asociadas  al  síndrome,  aunque es importante indicar que no todos los afectados tienen todas ellas, y que  algunas de ellas dependen del grado de severidad del síndrome:    ∙ Baja estatura  ∙ Microcefalia (pequeño perímetro craneal) y/o asimetría del cráneo  ∙ Nariz grande o en “pico de loro”  ∙  Cara  con  forma  de  “casco  de  guerrero  griego”:  glabela  prominente  (es  decir,  parte superior de la nariz y zona del entrecejo anchas)  ∙ Hemangiomas (zonas más vascularizadas de la piel, como verrugas rojas, a veces  abarcan extensiones grandes y se enrojecen más con el calor o el llanto. A veces  se ven sólo como áreas enrojecidas de la piel)  ∙ Orejas implantadas más abajo de lo habitual  ∙ Foseta preauricular (orificio o cavidad situada delante  de la oreja)  ∙ Excrecencias cutáneas en las orejas (como “costras”)  ∙ Orejas poco desarrolladas  ∙ Orejas prominentes  ∙ Hipertelorismo (ojos muy separados)  ∙ Estrabismo  ∙ Ptosis palpebral (párpados superiores “caídos”)  ∙  Microftalmia  (ojos  más  pequeños  de  lo  que  debieran  ser,  generalmente  un  ojo  menor que el otro)  ∙  Coloboma  en  la  pupila  (la  pupila  en  vez  de  ser  redonda,  presenta  defectos  de  forma)  ∙  Fisura  palpebral  oblicua  y  pliegue  epicántico  (párpados  similares  a  los  de  las  personas con síndrome de Down y las personas de razas asiáticas)  ∙ Arco superciliar muy arqueado (cejas muy arqueadas)  5   
∙  Conducto  lacrimal  obstruido  (las  lágrimas  no  drenan  desde  los  ojos  hasta  el  interior de la nariz).  ∙ Filtrum labial corto (es el surco que hay entre en centro del labio superior y la  nariz).  Esto  implica  que  el  labio  superior  es  corto  y  los  dientes  superiores  son  visibles.  ∙ Labio leporino frecuente  ∙ Paladar hendido  ∙ Comisuras de la boca inclinadas hacia abajo.  ∙ Dentición muy retardada  ∙ Dentición incompleta, dientes deformes o fusionados  ∙ Micrognatia (mandíbula inferior pequeña, poco mentón o barbilla).  ∙ Huellas digitales poco marcadas  ∙ Huellas digitales con dos “remolinos”  ∙ Pliegue en la palma de la mano de forma transversal  ∙ Uñas muy curvadas  ∙ Clinodactilia (dedos curvados, “torcidos” en el plano de la mano)  ∙ Dedos afilados y largos  ∙ Pulgares alargados  ∙ Hoyuelos en los hombros y los codos  ∙ Hoyuelos sacrales  ∙ Tronco alargado  ∙ Brazos y piernas delgados  ∙ Malformaciones en los dedos de los pies  ∙ Pies deformados  ∙ Pubertad precoz  ∙ Hipotonía (tono muscular reducido)  ∙ Defectos en los órganos genitales externos (p.ej., hipospadias: en los varones, la  uretra no desemboca en la punta del pene, sino por debajo del mismo).    EL  SÍNDROME  DE  WOLF‐HIRSCHHORN  ES  UNA  ENFERMEDAD  GENÉTICA    Antes  de  poder  profundizar  en  temas  como  el  diagnóstico,  el  pronóstico,  o  las  probabilidades de tener más hijos que padezcan el WHS, tenemos que entender  cuál  es  la  causa  de  la  enfermedad.  Para  ello,  a  su  vez,  tendremos  que  hacer  previamente un breve repaso de algunos conceptos de genética.     Cromosomas y cariotipo    Los seres vivos estamos formados por millones de células. Dentro de las células,  en  el  núcleo,  se  encuentra  el  ADN  (Ácido  DesoxirriboNucleico),  en  el  que  está  6   
toda  la  información  genética. El ADN es  una  molécula  larga  y  espiral  que  contiene  los  genes  que,  a  modo  de  libro  de  instruccio‐ nes,  tienen  toda  la  información  para  que  nuestro  cuerpo  sea  como  es.  Los  cromosomas  son  como  pequeños  carretes  de  hilo  formados  por  el  enrollado  de  todos  los  genes  que  están  en  cada  célula  (Figura  1),  y  son  distinguibles  unos  de  otros  al  micros‐ copio  mediante  el  uso  de  determina‐ dos  colorantes,  que  les  dan  una    apariencia  de  ban‐ Figura  1.  Organización  del  ADN  en  cromosomas.  La  hebra  de  das  o  franjas  ca‐ ADN  se  va  empaquetando  progresivamente  en  una  estructura  compacta,  racterísticas  (Figura  2).  El  conjunto  de  todos  los  cromosomas  de  un  individuo  es  lo  que  se  denomina  cariotipo.  El  ser  humano tiene un total de 46 cromosomas: 22 autosomas (no relacionados con el  sexo  del  individuo)  por  duplicado  y  2  cromosomas  sexuales.  El  sexo  femenino  tiene 2 copias del cromosoma X, y el sexo masculino 1 copia del cromosoma X y  una  del  cromosoma  Y.  Prácticamente  toda  la  información  contenida  en  los  cromosomas  es  necesaria  para  el  correcto  desarrollo  y  funcionamiento  del  organismo, y cualquier alteración de dicha información (por defecto, por exceso,  o  por  alteración  de  la  secuencia  del  ADN)  causa  daños  en  el  organismo,  de  diferente gravedad según el número y la importancia de los genes afectados. De  hecho, la mayor parte de las alteraciones cromosómicas son mortales para el feto  en  etapas  muy  tempranas,  y  son  responsables  de  muchas  de  las  interrupciones  espontáneas del embarazo.  7   
  Figura 2. Cariotipo humano normal. A) Foto de los  23 pares de cromosomas humanos  con sus  bandas características. B) Esquema de los cromosomas.    Los  cromosomas  son,  por  tanto,  el  resultado  del  “empaquetamiento”  del  ADN  del  individuo,  y  están  formados  por  una  parte  superior  y  una  inferior  (“brazos”) separados por el centro por un estrechamiento (centrómero). El brazo  más corto del cromosoma se conoce como “p” y el más largo como “q” (Figuras 1 y  2).  En  los  niños  con  WHS  se  ha  perdido  (en  lenguaje  especializado,  8   
“delecionado”, ver Figura 3) una sección (cerca del extremo) del brazo corto “p”  del cromosoma 4,  y con ella la información contenida  en los genes que estaban  localizados en esa parte del cromosoma. De las dos copias del cromosoma 4, una  es  normal  y  la  otra  presenta  la  deleción,  con  lo  cual,  de  esa  parte  de  ese  cromosoma, faltan en la célula la mitad de los genes, ya que sólo existen los del  cromosoma 4 normal. De aquí que el Síndrome de Wolf‐Hirschhorn se conozca  también como síndrome 4p‐.    Diagnóstico  molecular  del  WHS.  Detección  de  la  deleción  en  el  cromosoma 4    El diagnóstico del WHS es inicialmente sugerido por la fisionomía característica  de  los  pacientes,  asociada  con  el  retraso  en  el  crecimiento  y  psicomotor,  y  la  presencia de convulsiones. La confirmación del diagnóstico sólo puede efectuarse  verificando la existencia de pérdida de material genético en el cromosoma 4, en  concreto en la región que se conoce como región crítica del WHS (WHSCR, en la  zona conocida como 4p16.3, identificada porque es la región mínima común que  falta en la gran mayoría de los pacientes con WHS). Actualmente se dispone de  diversos test genéticos que permiten a los genetistas detectar específicamente un  gen  de  interés.  También  es  posible  obtener  una  imagen  amplificada  de  los  cromosomas  dentro  de  la  célula  y  ordenarlos.  La  imagen  de  los  cromosomas,  conocida  como  cariotipo,  puede  entonces  ser  estudiada  más  en  detalle.  Cada  individuo  tiene  un  cariotipo  único  (Figura  2A),  que  refleja  su  dotación  cromosómica.  Una  vez  realizado  el  cariotipo  del  niño,  el  médico    puede  detectar si en el brazo corto (p) de una  de  las  copias  del  cromosoma  4  existe  algún  fragmento  que  falta.  Los  primeros  estudios  que  se  realizan  son  los  conocidos  como  de  “bandeado  citogenético”,  en  los  cuales  los  cromosomas  se  tiñen  con  un  compuesto  que  hace  que  aparezcan    bandas  características  para  cada  Figura  3.  Esquema  de  una  deleción  o  cromosoma (ver Figura 2), con lo cual  pérdida de material de un cromosoma.  se  pueden  identificar  los  fragmentos  que  se  han  perdido.  El  tamaño  del  9   
  Figura  4.  Esquema  de  la  técnica  del  FISH  (Hibridación  Fluorescente  In  Situ).  A)  Una  molécula  de  ADN  puede  ser  reconocida  por  otra  que  tenga  su  misma  secuencia  de  forma  complementaria. De esta manera, utilizando una sonda artificial con una secuencia definida podemos  identificar si esa secuencia está presente o ausente de los cromosomas de un individuo. Si a esa sonda se  le añade un compuesto que genere fluorescencia, podremos ver dónde se encuentra esa secuencia en los  cromosomas. B) Esquema de la sonda FISH utilizada para diagnosticar el WHS. La sonda representada  en rojo está diseñada para reconocer la región 4p16 del cromosoma 4 humano. En un paciente con WHS  esa secuencia está ausente en uno de los dos cromosomas 4. En la foto de la derecha, se han marcado  los dos cromosomas 4 con una sonda verde, y se puede ver como uno de ellos sí tiene la región 4p16 (en  rojo)  siendo,  por  tanto,  normal,  mientras  que  el  cromosoma  responsable  del  WHS  carece  de  dicha  región.  10   
fragmento que se pierde en  el  WHS  es  muy  variable,  pudiendo  llegar  a  ser  del  50%  del  brazo  “p”  en  algunos  casos,  o  ser  en  otras  ocasiones  tan  corto  que  no  es  identificable  con  este  método  rutinario  de  análisis,  de  tal  forma  que  sólo  aproximadamente  un  50‐60% de las deleciones se  pueden  identificar  con  este  sistema.  Así,  en  ocasiones  puede  ser  que  el  cariotipo  inicialmente  no  indique  ninguna  alteración,  pero  que  las  características  del  niño  hagan  pensar  lo  contrario.  En  esta  situación  el  médico  puede  realizar  otro  tipo  de  test,  conocido  como  FISH  (hibridación  Figura 5. Translocaciones cromosómicas balanceadas  y  su  transmisión  a  la  descendencia.  Ver  explicación  fluorescente  in  situ).  Con  detallada en el texto.  esta técnica, que usa sondas  fluorescentes  específicas  que  reconocen  determinadas  regiones  de  los  cromosomas,  es  posible  detectar  pérdidas  de  material  de  muy  pequeño  tamaño,  que  han  pasado  desapercibidas  con los estudios estándar del cariotipo. El FISH permite identificar correctamente  el WHS en más del 95% de los casos. En la Figura 4 se explica cómo funciona el  FISH  y  cómo  se  utiliza  para  diagnosticar  el  WHS.  Hoy  en  día  existen  otros  métodos  aún  más  sofisticados  que  permiten  determinar  con  gran  precisión  las  zonas concretas del genoma afectadas y el número y tipo de genes que se pierden  en  cada  paciente.  Esto  se  consigue  mediante  técnicas  como  el  CGH‐array  (hibridación  genómica  comparativa  en  matriz)  que  permiten  determinar  las  pérdidas (y ganancias, si las hubiese) de material genético de forma muy precisa y  con muy pequeñas cantidades de material. Esto es importante porque, aunque el  55% de los pacientes con WHS tienen lo que se llama una “deleción pura” (o sea,  la  deleción  es  la  única  anomalía  que  tienen  en  su  genoma),  el  resto  tienen  alteraciones más complejas, como un cromosoma 4 en anillo (“ring‐chromosome  4”) o, más frecuentemente (40‐45% de los casos) una translocación cromosómica  no balanceada.   11   
  En  una  translocación  cromosómica,  hay  un  intercambio  de  material  genético  entre  dos  cromosomas  (Figura  5A).  Se  dice  que  una  translocación  es  “balanceada”  cuando  no  hay  pérdida  de  material,  es  decir,  toda  la  información  genética  sigue  intacta,  solamente  cambia  de  sitio.  Una  persona  con  una  translocación  balanceada  está  totalmente  sana.  Sin  embargo,  al  generarse  las  células  reproductoras  o  gametos  (óvulos  o  espermatozoides)  se  produce  una  reducción  del  número  de  cromo‐ somas  a  la  mitad,  de  manera  que  cada  gameto  sólo  recibe  una  copia  de  cada  tipo  de  cromosoma  (para  que  al  unirse  el  óvulo  y  el  espermatozoide  haya  de  nuevo  dos  copias  de  cada  uno)  (Figura  5B).  Si  el  gameto  recibe  las  dos  copias  normales,  o  las  copias  de  la  trans‐ locación balanceada, de  nuevo  toda  la  informa‐ ción  estará  en  cantida‐ des  correctas  y  el  embrión será normal. Si  el  gameto  recibe  una  copia  con  la  trans‐ locación  y  otra  normal,    la  información  genética  no  será  correcta:  habrá  Figura  6.  Ejemplo  de  translocación  cromosómica  balanceada  en  un  progenitor  (panel  superior)  que  se  una  falta  de  material  transmite de forma no balanceada al descendiente (panel  genético  (haploidía  o  inferior)  causando  el  WHS.  Ver  explicación  detallada  en  hemizigosis)  y  en  su  el texto principal.  lugar  habrá  un  exceso  de otro material (triploidía). Un ejemplo de este caso se describe en la Figura 6: el  progenitor  tiene  una  translocación  balanceada  entre  el  cromosoma  4  y  el  1.  El  descendiente recibe de este progenitor el cromosoma 4 defectuoso (al que le falta  un  extremo  y  que,  en  su  lugar,  tiene  un  fragmento  del  cromosoma  1)  y  un  cromosoma 1 normal. Así, el descendiente tiene WHS (pues sólo tiene una copia  12   
de  la  información  del  extremo  del  cromosoma  4)  y  además  tiene  tres  copias  (trisomía) del extremo del cromosoma 1. Esto es frecuente en este tipo de casos y,  dado  que  las  trisomías  también  están  asociadas  con  muchos  problemas  de  desarrollo y malformaciones, los síndromes de este tipo presentan, en general, un  peor  pronóstico  que  los  casos  con  una  deleción  pura.  En  este  aspecto  la  nueva  tecnología  de  CGH‐arrays  ha  permitido  una  caracterización  más  precisa  de  las  alteraciones,  pues  hay  casos  en  los  cuáles  éstas  son  demasiado  pequeñas  como  para  apreciarlas  con  técnicas  basadas  en  microscopía.  Así,  hasta  hace  poco  se  pensaba que las translocaciones no balanceadas representaban sólo un 15% de los  casos  de  WHS,  y  los  últimos  estudios  hechos  usando  CGH‐arrays  sugieren  que  este porcentaje llega hasta el 40‐45%.       Otra  forma  poco  frecuente  en  la  que  también  pueden  presentarse  las  anomalías  cromosómicas  es  lo  que  se  denomina  “en  mosaico”,  porque  no  todas  las  células  del  individuo  tienen  las  mismas  alteraciones  genéticas,  y  pueden  coexistir  dentro  del  mismo  individuo  células  de  dos  tipos,  con  cromosomas  defectuosos  y  también  con  cromosomas  normales.  En  este  caso  las  manifestaciones del síndrome no son generalmente tan severas.      Los  adelantos  tecnológicos,  la  generalización  de  los  métodos  de  diagnóstico  avanzados  y  la  mejora  en  los  cuidados  médicos  explican  el  número  creciente de casos diagnosticados, no debido a un aumento de la incidencia sino  a que hoy el WHS se diagnostica más fácilmente que hace años, cuando es muy  posible  que  haya  habido  niños  que  padecían  el  WHS  pero  que  no  fueron  diagnosticados.      Finalmente,  un  aspecto  que  es  importante comentar  es  que  no  está  claro  qué  es  lo  que  provoca  la  deleción  del  cromosoma.  Por  lo  que  se  sabe  hasta  el  momento, el  hecho de que ocurra la deleción no está relacionado con aspectos  que podamos controlar, es decir, no hay relación entre el modo de vida, efectos  externos  (humo,  alcohol,  drogas,  estrés...),  mala  salud  de  los  progenitores,  etc.,  con  la  probabilidad    de  que  ocurra  la  deleción  4p.  Por  eso  los  padres  no  deben  pensar que es culpa suya que su hijo tenga el WHS.    PROBABILIDAD  DE  TENER  OTRO  HIJO  CON  SÍNDROME  DE  WOLF‐ HIRSCHHORN    Como hemos visto, hay dos grandes mecanismos por los cuales se puede producir  el WHS. Si la deleción del niño afectado del síndrome es “de novo” (es decir, NO  es  hereditaria  como  consecuencia  de  una  translocación  balanceada  de  un  progenitor),  entonces  la  probabilidad  de  tener  otro  niño  afectado  es  muy  baja   13   
(como las del haber tenido el primero, aproximadamente de 1/20.000 a 1/50.000),  pues la deleción tendría que volver a producirse “desde cero” y eso es altamente  improbable.  Sin  embargo,  en  el  caso  de  que  se  deba  a  la  presencia  de  una  translocación balanceada en uno de los padres, entonces la probabilidad es muy  alta.  Efectivamente,  como  ya  hemos  comentado  (ver  Figura  5)  la  mitad  de  los  gametos  que  se  generan  lleva  una  distribución  de  cromosomas  “defectuosa”,  de  forma  que  los  embriones  que  se  generen  con  esos  gametos  tendrán  anomalías.  Los porcentajes exactos varían con cada paciente, pero en cualquier caso el riesgo  es  muy  alto  y  es  aconsejable  pedir  consejo  a  un  genetista,  realizar  estudios  de  genética molecular detallados tanto de los hijos afectados como, si fuese preciso,  de  los  padres,  y  considerar  opciones  alternativas,  si  existen,  y  en  función  de  los  criterios  éticos  de  los  padres  (diagnóstico  preimplantacional,  inseminación  artificial con semen u óvulos de donante, etc.).    SEVERIDAD DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN Y PRONÓSTICO    El  WHS  es  lo  que  se  denomina  un  “síndrome  de  deleción  de  genes  contiguos”,  dado que la pérdida de material genético del cromosoma 4 conlleva la pérdida de  todos  los  genes  (dispuestos  en  secuencia  unos  a  continuación  de  otros)  que  se  encuentran en esa zona. La falta de esa copia de esos genes (pues existe otra copia  intacta en el cromosoma 4 normal) es lo que causa el síndrome. Estudios en los  que  se  comparan  las  deleciones  en  varios  pacientes  han  permitido  definir  unas  regiones  “mínimas”,  ausentes  en  todos  los  pacientes,  y  que  se  consideran  las  regiones  críticas  del  síndrome  (WHSCR),  de  las  que  se  han  definido  dos  (WHSCR‐1  y  WHSCR‐2)  que  comprenden  un  pequeño  grupo  de  genes.  Actualmente hay numerosos estudios que intentan definir las funciones precisas  de dichos genes para comprender cómo la falta de una copia de los mismos puede  causar los defectos en el desarrollo y la fisiología que se observan en los pacientes  con  WHS.  Un  aspecto  muy  importante,  y  aún  controvertido,  es  la  relación  que  existe entre la cantidad de los genes que se pierden (y su identidad) y la gravedad  del  síndrome.  En  general  parece  bastante  demostrado  que,  cuanto  mayor  es  la  cantidad de información genética que se pierde, más severa es la patología y peor  es  el  pronóstico.  Sin  embargo,  hay  otros  aspectos  que  condicionan  esta  asociación. Por un lado, la identidad de los genes implicados. Así, parece que la  pérdida  de  una  copia  del  gen  WHSC1  es  la  principal  responsable  de  las  malformaciones  faciales  que  confieren  el  aspecto  característico  del  síndrome,  o  que la falta de una copia del gen LETM1 causa las convulsiones que presentan la  mayor parte de los afectados, o que la pérdida del gen MSX1 es la causante de las  alteraciones en la dentición. Otro condicionante de la gravedad es si se trata de  una deleción pura, o es el resultado de una translocación no balanceada. En este  último  caso,  además  de  la  pérdida  de  la  región  en  4p,  existe  una  copia  extra  14   
(trisomía) de material de otro cromosoma, y esto suele, incluso por sí sólo, causar  patologías que se suman a las producidas por la falta del 4p. Finalmente, el resto  de  los  genes  del  individuo  también  condicionan  la  gravedad  del  fenotipo  de  forma imposible de determinar y, al igual que no hay dos personas sanas iguales,  tampoco  hay  dos  pacientes  con  WHS  iguales,  aunque  el  material  genético  que  hayan perdido sea muy parecido.      Por  todo  lo  anteriormente  expuesto,  hablar  de  pronósticos  es  difícil  y  arriesgado.  Los  estudios  estadísticos  más  recientes  (Shannon  y  colaboradores,  2001), usando como punto de partida a un total de 159 pacientes muestran que los  dos  primeros  años  de  vida  son  los  más  críticos,  con  una  mortalidad  que  oscila  entre  el  17%  y  el  21%,  generalmente  asociada  a  las  convulsiones,  a  la  susceptibilidad  frente  a  infecciones  respiratorias  o  a  malformaciones  graves  (corazón, riñones). Los pacientes con deleciones más largas (que lleguen hasta la  región  p15.2  del  cromosoma  4)  tienen  5,7  veces  más  probabilidades  de  fallecer  que  los  pacientes  con  deleciones  más  cortas  (riesgos  de  mortalidad  del  51,5%  frente al 9,7%, respectivamente). Una vez superado el umbral de los dos años, la  esperanza de vida es de al menos 34 años o más para los pacientes con deleciones  de  novo  y  de  18  o  más  para  pacientes  con  translocaciones.  De  hecho,  estos  números  son  estimados,  pues  la  mayor  parte  de  los  pacientes  vivos  son  más  jóvenes  de  esa  edad,  con  lo  que  las  esperanzas  de  vida  serán  con  seguridad  bastante más altas. Así, con los datos actuales, es bastante claro que, excepto un  20% de casos más graves, la mayor parte de los pacientes con WHS pueden, con  los  cuidados  médicos  necesarios  (especialmente  durante  su  primera  infancia)  vivir una larga vida. Esto, junto con el hecho de que, como veremos, los afectados  presentan un lento pero constante desarrollo cognitivo y psicomotor, debe ser el  principal  aspecto  que  tengamos  en  cuenta  al  escuchar  por  primera  vez  el  diagnóstico “síndrome de Wolf‐Hirschhorn”.    DETECCIÓN DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN    Cuando se habla de síndrome nos estamos refiriendo a un conjunto de signos y  síntomas que están asociados a una condición o enfermedad determinada. Es la  combinación  de  estos  signos  lo  que  permite  definir  un  determinado  síndrome.  Algunos  de  estos  signos  del  WHS,  como  un  retraso  en  el  crecimiento  o  un  perímetro  craneal  reducido,  un  mayor  grosor  del  pliegue  de  la  nuca,  etc.  son  identificables  en  la  etapa  prenatal  con  los  análisis  rutinarios  (ecografías),  y  pueden dar una pista de que algo anormal ocurre. Es frecuente que, si el médico  detecta alguno de estos signos, aconseje hacer un diagnóstico prenatal, mediante  punción del vello coriónico (si el embarazo está en semanas 10‐12; esta prueba se  hace  generalmente  de  manera  ambulatoria),  o  amniocentesis  o  punción  del  15   
cordón  umbilical  (en  semanas  15  a  18  o  más)  para  realizar  un  estudio  de  los  cromosomas del feto (cariotipo) con las metodologías que ya hemos descrito. Con  las  nuevas  técnicas  de  ecografía  en  3D,  incluso  se  puede,  en  algunos  casos,  identificar las principales características faciales del WHS en el feto, aunque esto  no  tiene  valor  diagnóstico.  Una  detección  precoz  puede,  no  solo  ayudar  a  los  padres a preparase para la nueva situación, buscando información y apoyo en las  asociaciones  existentes,  sino  también  al  equipo  médico  que  realice  un  seguimiento  detallado  del  embarazo  (con  el  fin  de  detectar  otras  posibles  alteraciones  en  diversos  órganos).  En  algunas  ocasiones,  dado  el  retraso  de  crecimiento, se opta por adelantar la llegada del bebé, decidiendo a veces realizar  una cesárea con el fin de evitar sufrimiento fetal, y de tener todo preparado para  afrontar posibles problemas que ocurran al nacer (acceso a la UCI infantil, etc.).  En  general,  el  signo  más  claro  de  los  asociados  con  el  WHS  que  se  detecta  mediante  las  ecografías,  es  el  retraso  en  el  crecimiento.  En  un  determinado  momento se aprecia que el feto no gana peso ni longitud y sigue viable, pero no  crece. Esto puede ya poner en la  pista de un defecto, aunque hay otros muchos  síndromes,  también  raros,  que  pueden  producir  problemas  parecidos.  La  prevalencia (presencia en la población) del WHS se calcula en alrededor de 1 en  50.000  nacimientos,  pero  probablemente  es  superior,  pues  muchos  casos  es  posible que queden sin diagnosticar. Lo que sí es claro que afecta más a niñas que  a niños, en una relación de 2 a 1.      Cuando  no  se  detecta  el  síndrome  antes  del  parto,  es  posible  que  en  el  nacimiento el médico detecte en el bebé características físicas peculiares: cabeza  pequeña, frente muy grande, los ojos muy separados, orejas insertadas más bajo  de  lo  habitual…  o  también  puede  ocurrir  que  detecten  defectos  en  algunos  órganos,  como  los  riñones,  los  genitales,  el  corazón,  etc.  El  hecho  de  que  estén  presentes  varias  de  estas  características  puede  hacer  al  médico  pensar  en  la  posibilidad de que exista un síndrome asociado, y sugerir una posible alteración  cromosómica.  En  este  caso  es  posible  que  se  decida  realizar  un  estudio  de  cariotipo  del  bebé,  que  indicará  si  tiene  o  no  el  síndrome.  En  caso  positivo  el  médico  puede  sugerir  hacer  el  análisis  del  cariotipo  de  los  padres,  para  saber  si  alguno de ellos, sin estar afectado, puede tener en sus cromosomas la alteración  genética que ha trasmitido a su hijo, o si por el contrario la alteración ha ocurrido  “de  novo”  y  no  ha  sido  heredada.  En  algunos  casos,  dado  el  desconocimiento  generalizado de este síndrome, se puede tardar años en diagnosticarlo como tal.  En  este  aspecto  es  fundamental  el  papel  de  las  asociaciones,  de  los  padres  y  médicos en general para hacer que, si bien está catalogado como una enfermedad  rara,  el  WHS  no  sea  un  desconocido  en  el  ámbito  médico.  Un  mayor  conocimiento  ayudará    a  un  mejor  tratamiento  de  los  pacientes,  integrando  los  diversos  aspectos  en  los  que  se  necesite  atención  (controles  médicos,  16   
estimulación  precoz,  logopedia,  fisioterapia,  etc.)  y  a  mejorar  así  la  calidad  de  vida de los afectados.    COMPLICACIONES ASOCIADAS AL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN    Algunas  de  las  características  físicas  asociadas  al  síndrome  no  tienen  mayor  efecto en la vida del niño, pero hay una serie de ellas que influyen en numerosos  aspectos.  Algunos  de  los  niños  presentan  complicaciones  que  pueden  poner  en  peligro  su  vida.  La  descripción  del  síndrome  refleja  todas  las  características  asociadas al mismo, pero no tienen por qué presentarse todas, y depende de cada  individuo  la  severidad  de  las  mismas,  sin  tener  que  estar  presentes  todos  los  síntomas clínicos en todos los niños.     TABLA I  Hallazgos Clínicos  Frecuencia  (% de pacientes afectados)  Rasgos faciales característicos    Retraso en el crecimiento (pre y/o postnatal)    Discapacidad intelectual    Hipotonía (bajo tono muscular)  >75%  Poca masa muscular  Convulsiones y/o anomalías en el electroencefalograma  Malformaciones en el sistema nervioso central  Problemas de alimentación  Problemas de sueño  Cambios en la piel (hemangiomas, piel seca)    Alteraciones del esqueleto    Asimetría craneal y/o facial    Ptosis (párpados caídos)  50%‐75%  Dentición anormal  Deficiencias en anticuerpos  Defectos de audición    Malformaciones cardiacas    Defectos en los ojos y/o el nervio óptico    Labio leporino / Paladar hendido    Malformaciones genitourinarias  25%‐50%  Malformaciones en el cerebro  Movimientos  estereotípicos  (repetitivos:  “lavado  de  manos”, rodar de cabeza)  Anomalías en:    ‐ Hígado    ‐ Vejiga    ‐ Intestino    ‐ Diafragma  <25%  ‐ Esófago  ‐ Pulmones  ‐ Aorta    17   
La  Tabla  I,  traducida  del  artículo  dedicado  al  WHS  en  la  revista  GeneReviews  [Internet],  (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1183/) resume la frecuencia  de  los  principales  hallazgos  clínicos  asociados  al  síndrome,  que  a  continuación  detallamos pormenorizadamente.     Retraso en el crecimiento y dificultades para la alimentación    El retraso en el crecimiento puede ser el resultado de muchos factores que están  presentes en un niño con WHS. Cada vez más se considera que es un problema  directamente ligado al desarrollo: los niños con WHS crecen despacio, incluso en  ausencia  de  problemas  de  alimentación  y  recibiendo  un  aporte  calórico  adecuado.  A  veces,  el  problema  puede  no  ser  patente  al  principio,  pero  suele  aparecer  con  el  tiempo,  porque  el  niño  pierde  peso,  tiene  dificultad  para  engordar, o ambas cosas. En general, sin embargo, es un problema que aparece ya  en  el  desarrollo  embrionario  y  se  mantiene  durante  toda  la  vida.  Como  hemos  dicho, el hecho que los niños frecuentemente rechacen la comida no es el único  factor responsable del retraso en el crecimiento. De hecho, en niños alimentados  con  sonda,  bien  nasogástrica,  bien  sonda  PEG  (gastrostomía  endoscópica  percutánea),  la  administración  directa  de  los  nutrientes  no  suele  resolver  el  problema de crecimiento, aunque garantice, en general, una correcta hidratación  y nutrición (al menos básica) del paciente. Cualquiera que sea la causa, una mala  nutrición puede llegar a dar lugar a problemas clínicos. El grado de retraso en el  crecimiento  es  muy  variable,  y  en  casos  muy  graves  puede  poner  en  peligro  la  vida, especialmente cuando el niño tiene que hacer frente a situaciones de riesgo  (enfermedades, cirugía, etc.).      Es  muy  importante  recordar,  por  tanto,  que  todos  los  niños  con  WHS  tienen  una  estatura  baja  (inherente  al  síndrome,  que  provoca  que  sean  más  pequeños  que  los  niños  de  su  edad  no  afectados)  y  que  la  "dificultad  de  crecimiento” en los niños con WHS no se debe confundir con su “baja estatura”.  La  dificultad  de  crecimiento  requiere  tratamiento  médico,  mientras  que  la  baja  estatura es sólo una característica asociada al síndrome. La pregunta que hay que  hacerse, por tanto, es si la edad y la altura del niño están en concordancia con las  tablas.  Para  esto  existen  tablas  de  crecimiento  específicamente  elaboradas  para  niños  con  WHS,  que  se  muestran  en  la  Figura  7  (tomadas  de  Antonius  y  colaboradores,  2008).  Incluso  en  este  caso,  debe  recordarse  que  todos  los  niños  con  WHS  son  distintos  entre  sí  (más  distintos  entre  sí  de  lo  que  lo  son  las  personas  sanas,  dado  que  las  personas  sanas  tienen  todas  la  misma  cantidad  de  material  genético,  y  éste  puede  variar  mucho  de  unos  pacientes  con  WHS  a  otros), y esto se traduce en grandes diferencias en todos los aspectos.    18   
  Algunos niños con el WHS nacen con labio leporino y/o alteraciones en el  paladar  que  les  dificultan  la  succión  de  modo  habitual.  Aunque  la  cirugía  es  la  mejor  opción,  a  veces  no  es  posible  o  tiene  que  ser  pospuesta.  En  ese  caso,  es  posible  utilizar  biberones  especiales  como  son  los  biberones  Haberman,  diseñados para niños con discapacidad de succión, en los que la tetina no se llena  de  aire  y  se  favorece  la  acción  de  la  lengua  en  lugar  de    un  reflejo  de  succión  fuerte. El flujo de leche es moderado y si el bebé deja de succionar, el diseño de la  botella permite a los padres controlar el flujo de leche. Este tipo de biberones está  comercializado por la compañía Medela.    Figura 7. Curvas de crecimiento de estatura frente a la edad, para niños con WHS.  Tomado de Antonius y colaboradores, 2008.      En  otras  ocasiones,  simplemente  los  niños  rechazan  ser  alimentados  por  vía  oral,  por  motivos  no  determinados.  Si  el  niño  no  puede  alimentarse  de  un  modo  adecuado  por  vía  oral,  ya  sea  por  problemas  en  el  paladar,  succión  inadecuada,  poca  coordinación  en  los  movimientos  de  la  deglución  (con  el  consiguiente  riesgo  de  aspiración  de  la  leche,  que  llegaría  a  los  pulmones)  o  rechazo  a  la  alimentación,  puede  ser  necesario  y  conveniente  recurrir    a  la  alimentación  con  una  sonda.  Una  opción  temporal  es  el  uso  de  una  sonda  nasogástrica,  un  pequeño  tubo  que  se  inserta  por  la  nariz  ó  boca  y  que  llega  la  estómago ó al intestino delgado. El tubo se deja fijo y cada vez que se alimenta al  niño se debe comprobar que está en correcta posición, para evitar riesgos de que  el  alimento  desemboque  en  el  lugar  equivocado.  En  el  hospital  enseñarán  a  los  padres cómo alimentar al niño vía sonda, siendo importante mantener un ritmo  19   
determinado (no se debe suministrar todo el alimento de una vez, sino con cierto  intervalo).  Algunos  niños  son  alimentados  con  sonda  hasta  que  son  los  suficientemente  mayores  como  para  iniciar  otra  vía  de  alimentación.  En  otros  casos,  cuando  la  única  opción  para  la  alimentación  resulta  ser  a  través  de  una  sonda, se puede realizar una operación para poner una sonda más duradera y que  no interfiera tanto con la actividad diaria como la nasogástrica. Para ello se suele  recurrir a una gastrostomía (sonda PEG: gastrostomía endoscópica percutánea) o  duodenostomía. En estos casos se inserta la sonda a través de un pequeño orificio  en  el  abdomen  del  niño,  que  desemboca  directamente  en  el  estómago  o  en  el  duodeno.  La  cirugía  es  muy  sencilla  y  requiere  sólo  un  par  de  días  de  hospitalización.  Aunque  al  principio  puede  resultar  extraño,  los  niños  se  acostumbran a ser alimentados con la sonda, y a llevar una vida normal sin que el  hecho de tener el tubo les afecte más de lo necesario (teniendo en cuenta además  que la movilidad de los niños con WHS suele estar bastante reducida). Entre las  ventajas de la sonda gástrica frente a la nasogástrica  está el hecho de que se evita  el  riesgo  de  que  el  tubo  se  mueva  hacia  los  pulmones,  es  más  higiénica,  menos  molesta para el niño y desde el punto de vista estético no tiene porque ser visible  desde  el  exterior,  más  que  cuando  hay  que  alimentar  al  niño.  Requiere  una  higiene  diaria,  pero  no  exagerada,  y  puede  durar  varios  años.  De  hecho,  en  aproximadamente  un  50%  de  los  pacientes  con  WHS  acaba  teniendo  que  implantarse una sonda PEG y, en general, es muy bien valorada por los padres y  cuidadores  porque  repercute  muy  positivamente  en  la  salud  del  niño  y  en  su  calidad de vida.       En  algunos  casos,  el  retraso en  el  crecimiento  puede  ser  consecuencia  de  enfermedades  cardíacas,  que  provocan  un  aumento  de  las  necesidades  calóricas  del  niño.  En  estos  casos  después  de  la  cirugía  para  corregir  la  alteración  en  el  corazón  (que  normalmente  hay  que  realizar  de  todas  formas,  por  motivos  obvios), el niño puede mejorar su capacidad de ganar peso.      Otra  causa  frecuente  de  retraso  en  el  crecimiento  son  los  vómitos  persistentes. Los vómitos pueden ser debidos al reflujo gastroesofágico (GER). El  reflujo se produce (entre otras causas) generalmente cuando el esfínter que cierra  la parte inferior del esófago no funciona bien, y hay una subida de contenido del  estómago  de  vuelta  hacia  el  esófago.  El  vómito  es  una  consecuencia,  pero  no  siempre ocurre; en muchas ocasiones el reflujo existe pero no es fácil de detectar  en un bebé. El contenido ácido del estómago daña el tejido del esófago, y también  pude  provocar  irritaciones  en  la  garganta.  El  reflujo  es  común  en  la  infancia  en  niños  por  lo  demás  sanos  y  no  supone  un  problema  serio,  pero  en  niños  con  el  WHS,  si  se  mantiene  en  el  tiempo,  puede  provocar  neumonía  y  otras  enfermedades  respiratorias  además  de  nutricionales.  Para  controlar  el  reflujo  se  20   
puede recurrir a utilizar alimentos más espesos y determinadas posturas mientras  se alimenta al niño (posición supina, con la cabeza elevada unos 30 grados). En el  hospital pueden realizar una prueba para saber si el niño presenta reflujo, que se  basa en el hecho de medir la acidez a lo largo del esófago (pHmetría) después de  comer,  durante  un  período  de  varias  horas.  Para  ello  se  insertará  por  la  nariz  y  hasta  el  estómago  una  sonda  (parecido  a  lo  que  hemos  descrito  como  sonda  nasogástrica), conectada a un sensor que permite medir los valores de acidez a lo  largo  de  su  recorrido,  que  quedarán  guardados  en  un  dispositivo  portátil.    En  casos  extremos  de  reflujo  (persistencia  más  allá  de  los  15  meses,  aparición  de  neumonía  o  sangrado  gástrico)  se  debe  considerar  la  cirugía  como  opción  para  solucionar  el  problema.  Para  algunos  médicos,  cuando  el  niño  con  reflujo  presenta  también  daño  cerebral,  la  cirugía  es  la  mejor  opción,  puesto  que  consideran  que  el  riesgo  de  aspiración  en  estos  casos  es  mayor.  La  técnica  utilizada  se  conoce  como  funduplicatura  de  Nissen‐Hill  y,  dicho  de  forma  muy  simplificada, consiste en un replegamiento del estómago. Esta, en contraposición  a  la  implantación  de  una  sonda  PEG,  sí  es  una  cirugía  de  mayor  envergadura  y  por  ello  hay  médicos  que  consideran  esta  operación  como  la  última  opción.  En  cualquier  caso,  llegados  a  este  punto,  es  conveniente  que,  antes  de  decidir,  los  padres  tengan  más  de  una  opinión  médica,  y  resulta  aconsejable  el  hablar  con  otros padres de niños que ya se han sometido a la operación.      En general, por tanto, los niños con WHS tienden a crecer a una velocidad  más lenta de lo habitual. Lo ideal es controlar que la altura/peso del niño están  en  buena  relación,  asegurándose  de  que  les  estamos  dando  una  nutrición  adecuada  para  mantenerse  sanos.  Por  último,  hay  que  tener  también  en  cuenta  que la actividad de estos niños suele ser bastante reducida con respecto a la de los  niños o afectados (menor tono muscular, hipotonía…), y por ello es posible que la  cantidad total de aporte calórico necesario sea menor, puesto que no consumen  tanta  energía.  En  cualquier  caso,  es  muy  importante  contar  con  la  ayuda  de  un  experto  en  nutrición  que  nos  aconseje  sobre  la  alimentación  del  niño,  así  como  también  es  muy  importante que dicho  experto  entienda  las  particularidades  del  WHS para adaptar sus conocimientos a este síndrome tan poco frecuente.    Alteraciones del aparato digestivo    En  la  boca,  aparte  de  la  presencia  ocasional  del  labio  leporino  o  el  paladar  hendido, la alteración más frecuente que se encuentra en los pacientes con WHS  (más  del  50%  de  los  individuos)  son  anomalías  en  la  dentición.  Muy  frecuentemente los dientes salen con bastante retraso, o no salen todos, y tienen  posiciones y formas fuera de lo normal.    21   
  En  el  resto  del  aparato  digestivo,  desde  el  punto  de  vista  funcional  los  principales  problemas  son  el  reflujo  gastroesofágico,  como  ya  hemos  mencionado,  o  el  estreñimiento,  debido  en  general  a  problemas  mecánicos  derivados  del  bajo  tono  muscular,  y  corregible  mediante  laxantes  o  un  incremento de la fibra. Otro problema menos frecuente puede ser la malrotación  intestinal,  que  sucede  cuando  el  intestino  no  tiene  todas  las  curvas  que  debe  tener,  o  las  tiene  de  forma  anómala  que  interfiere  con  su  función.  Esto  puede  resolverse mediante cirugía en casos graves.    Crisis convulsivas    Las  convulsiones  son  uno  de  los  mayores  y  más  frecuentes  problemas  que  presentan los niños con WHS y son, en general, una de los signos definitorios del  síndrome. Casi todos los niños antes de cumplir los 4 años, han tenido algún tipo  de crisis. Las convulsiones pueden variar desde “ligeras” (crisis de ausencia, “petit  mal”),  a  más  severas  (tónico‐clónicas,  “grand  mal”).  Comienzan  y  acaban  de  modo espontáneo y tienden a ser recurrentes y durar unos 15 minutos. La fiebre  es  el  desencadenante  más  frecuente  de  las  convulsiones.  Las  crisis  convulsivas  están  relacionadas:  i)  con  el  hecho  de  que  el  electroencefalograma  de  los  pacientes con WHS presenta un patrón anormal en un 90% de los casos y ii) con  el hecho de que la mayor parte de los afectados presenta defectos estructurales y  anatómicos  serios  que  afectan  al  sistema  nervioso  central,  especialmente  al  cerebro.  Estas  malformaciones  se  detectan  generalmente  mediante  estudios  de  resonancia magnética nuclear, y se encuentran de forma consistente en más del  80% de las personas con WHS.      El  tipo  más  frecuente  de  convulsiones  son  las  conocidas  como  tónico‐ clónicas  (grand  mal).  Esta  crisis  tiene  tres  fases:  el  primer  momento,  la  fase  tónica, se caracteriza por una rigidez generalizada del cuerpo con los brazos y las  piernas extendidas; en ocasiones los niños emiten un grito, y también se pierde el  control  de  esfínteres.  En  la  segunda  fase,  conocida  como  fase  clónica,  el  niño  comienza  a  tener  las  convulsiones.  Esta  fase  puede  durar  desde  unos  segundos  hasta varios minutos y luego se detiene abruptamente. Finalmente, en la tercera  fase,  llamada  post‐crítica,  el  niño  está  muy  cansado  y  probablemente  se  quede  dormido.  Si  el  niño  sufre  por  primera  vez  una  crisis  tónico‐clónica  es  muy   importante recibir atención médica urgente. Una fiebre alta o fiebre que aparece  de repente puede favorecer que se desencadene una crisis. La crisis incontrolada  puede  desembocar  en  un  “estado  epiléptico”  en  el  que  ocurre  una  única  convulsión,  prolongada  y  sin  control.  Una  crisis  prolongada  puede  suponer  un  gran riesgo, ya que puede ocasionar un paro respiratorio y otras complicaciones  graves. Estas crisis provocan, en general, retrasos en la evolución y el desarrollo  22   
cognitivo de los niños, y es frecuente que pierdan aptitudes o capacidades que ya  habían  desarrollado.  Por  eso  su  control  mediante  la  medicación  es  tan  importante.      Una  crisis  mioclónica  consiste  en  la  pérdida  breve  del  control  sobre  una  parte  del  cuerpo,  y  suele  aparecer  y  desaparecer  de  modo  súbito.  Durante  estas  crisis, los niños tienen espasmos musculares. Es importante decirle al médico si  se detectan signos en el niño como: contener la respiración, si el niño ha perdido  el  contacto  con  el  medio  que  le  rodea,  o  si  realiza  movimientos  inusuales  o  contracciones repetitivas de algún músculo. Todos estos signos pueden indicar la  presencia de una crisis.      Otro tipo de crisis menos peligroso, y a veces difíciles de detectar, son las  crisis  de  ausencia,  también  conocidas  como  “petit  mal”.  Durante  una  crisis  de  ausencia el niño deja de hacer cualquier actividad y, en ocasiones, fija la mirada  en  un  punto  durante  unos  segundos  antes  de  volver  a  ser  consciente  de  la  realidad que le rodea. Las crisis de ausencia no son particularmente graves en sí  mismas  pero,  aunque  no  con  carácter  de  urgencia  como  las  anteriores,  sí  es  necesario comentárselo al médico del niño. Este tipo de crisis  pueden interferir  con  la  capacidad  del  niño  para  responder  a  los  estímulos  de  las  personas  y  el  medio que les rodea.      Tras  haber  sufrido  una  crisis  tónico‐clónica,  puede  comenzarse  un  tratamiento  para  controlar  las  convulsiones.  No  obstante,  si  se  sospecha  que  la  crisis  ha  sido  desencadenada  por  una  fiebre  alta  puede  decidirse  no  prescribir  ningún  tratamiento,  aunque  dada  la  mayor  susceptibilidad  de  los  niños  con  WHS, es importante de cualquier modo evaluar los beneficios potenciales frente  a  los  riesgos  de  establecer  un  tratamiento  farmacológico.  Por  ello,  es  necesario  que  siempre  que  se  realice  un  tratamiento  farmacológico  se  lleve  a  cabo  un  seguimiento  periódico  por  parte  del  personal  médico  (neurólogo),  que  incluya  determinación de los niveles en sangre de los medicamentos,  así como observar  cómo afecta la medicación a la actitud de niño (somnolencia...). En la actualidad  existen diversos fármacos que se utilizan en el tratamiento de las convulsiones, lo  que  permite  probar  cuál  es  más  adecuado  para  nuestro  niño.  Los  padres  deben  consultar  al  neurólogo  cómo  actuar  en  caso  de  crisis,  ya  que  en  ocasiones  es  posible  administrar medicamentos al inicio de la crisis, para prevenir o detener el  estado epiléptico. Generalmente se recomienda empezar con el tratamiento con  valproato tras la primera convulsión. En general, las ausencias se controlan bien  con valproato sólo o en combinación con etosuccimida. Las convulsiones clónicas  o  tónico‐clónicas  se  controlan  con  bezodiacepinas.  Una  aproximación  que  algunos  padres  utilizan  para  el  tratamiento  de  las  convulsiones  es  la  dieta  23   
cetogénica. Ésta es una dieta rica en grasas y pobre en carbohidratos que, dicho  de forma sencilla, altera el metabolismo global del organismo y, en un tercio de  los  casos,  tiene  efectos  claramente  beneficiosos  para  el  control  de  las  convulsiones.  La  dieta  tiene  la  ventaja  de  que  permite  reducir  los  niveles  de  medicación, lo cual es especialmente importante en aquellos niños que necesitan  dosis  altas  que  interfieren  con  su  actividad  y  con  su  desarrollo.  Sin  embargo,  debemos aclarar que la dieta cetogénica es un procedimiento complejo y con sus  propios  riesgos  (deshidratación,  hipoglucemia)  que,  aunque  puede  ser  muy  beneficiosa, nunca debe iniciarse si no es bajo estrecha supervisión médica.      En  general,  y  aunque  las  convulsiones  pueden  ser  difíciles  de  controlar  durante los primeros años, si se tratan correctamente, tienden a desaparecer con  la  edad  en  la  mayor  parte  de  los  pacientes  con  WHS.  Otro  aspecto  que  frecuentemente  está  alterado  en  los  niños  con  WHS  es  el  sueño,  que  es  en  general  escaso  y  superficial,  habiéndose  llegado  a  describir  casos  de  pacientes  adolescentes  que  han  pasado  hasta  cuatro  días  sin  dormir.  En  general,  sin  embargo, el problema no es tan grave y también mejora con el crecimiento.      Defectos cardíacos    Más de un  50% de los niños con  WHS presenta algún defecto cardíaco, aunque  en la mayor parte de los casos no son complejos y suele ser posible su reparación  mediante cirugía. Algunos de las malformaciones más comunes son defectos del  tabique  auricular,  estenosis  pulmonar,  comunicación  interventricular,  ductus  arterioso persistente o dextrocardia:    ‐ Defectos del tabique auricular: en este caso lo que ocurre es que el tabique  que separa las dos aurículas presenta un agujero, de modo que se produce  una  mezcla  anormal  de  la  sangre  (oxigenada  y  no  oxigenada),  lo  que  dificulta que el corazón bombee suficiente sangre oxigenada a los tejidos del  cuerpo.  Un  ruido  anormal  del  corazón  se  asocia  casi  siempre  con  este  defecto.    ‐ Estenosis pulmonar: es una malformación en la cual hay un estrechamien‐ to  anormal  de  la  válvula  entre  el  ventrículo  derecho  y  la  arteria  pulmonar  que va a los pulmones, dificultando la llegada de la sangre a los mismos.    ‐  Defectos  del  tabique  ventricular:  de  modo  similar  a  los  defectos  del  tabique auricular, lo que ocurre es la presencia de un agujero en el tabique  que separa ambos ventrículos, lo que impide al corazón bombear la sangre  24   
adecuadamente.  De  nuevo  este  defecto  se  asocia  a  un  ruido  característico  del corazón.    ‐  Ductus  arterioso  persistente.  Cuando  el  bebé  está  dentro  del  útero  de  la  madre, sus pulmones no realizan el intercambio de oxígeno porque éste se  recibe  a  través  de  la  placenta,  desde  de  su  madre.  Debido  a  que  los  pulmones  del  bebé  en  el  útero  obviamente  no  reciben  oxígeno,  no  es  necesario  enviar  sangre  a  que  se  oxigene  hasta  los  mismos.  El  ductus  arterioso es un vaso sanguíneo, presente en todos los bebés mientras están  dentro del útero, que permite que la sangre pase por alto el recorrido hacia  los pulmones, ya que hace que la sangre circule de la arteria pulmonar a la  aorta. Una vez que el bebé nace y se corta el cordón umbilical, los pulmones  ya  reciben  oxígeno,  y  se  expanden,  sus  vasos  sanguíneos  se  relajan  para  recibir  más  flujo  sanguíneo  y  el  ductus  arterioso  suele  cerrarse  en  las  primeras  horas  de  vida  del  bebé.  Sin  embargo,  algunas  veces  el  ductus  arterioso no se cierra por sí solo y a esto se lo conoce como ductus arterioso  persistente  (PDA).  La  presencia  del  PDA  hace  que  la  sangre  no  fluya  correctamente  y,  según  el  tamaño  del  ductus,  puede  provocar  graves  complicaciones  circulatorias  y  de  oxigenación.  Algunos  niños  nacen  con  PDA y luego éste se cierra, mientras que en otros casos puede ser necesaria  la cirugía para cerrar el conducto.     ‐  Dextrocardia:  el  corazón  está  desplazado  hacia  el  hemitórax  derecho  (en  lugar de en el izquierdo, su posición normal).       El  pronóstico  para  un  niño  con  defectos  cardíacos  se  relaciona  con  la  severidad del defecto, el éxito del tratamiento y el tiempo que se tarda en aplicar  el  mismo.  La  cirugía puede  ser  completamente  curativa,  pero  el que  se  pueda  o  no realizar depende mucho del estado general del bebé (por ejemplo, su peso). En  algunos casos donde el defecto grave no se puede tratar puede producir la muerte  poco después de nacer pero en muchos casos, sin embargo, el defecto no es grave,  y es posible la cirugía.    Problemas renales y genitourinarios    Los niños con WHS pueden presentar problemas renales en un 30% de los casos:  en  algunos  casos  los  niños  pueden  nacen  con  un  solo  riñón.  Esto,  siempre  y  cuando  ese  único  riñón  esté  funcionando  correctamente,  no  supone  un  problema.  La  evaluación  de  la  función  renal  se  suele  hacer  mayoritariamente,  además  de  mediante  análisis  de  orina,  midiendo  los  niveles  de  creatinina  en  sangre. De forme muy sencilla, la creatinina es un producto del metabolismo de  25   
los  músculos,  y  se  elimina  por  la  orina.  Si  el  riñón  no  funciona  bien,  las  concentraciones de creatinina son mayores de lo que debieran ser. Sin embargo,  hay otros aspectos además de la función renal que pueden hacer variar los valores  de  creatinina  (la  dieta,  por  ejemplo,  o  la  actividad  física).  La  presencia  de  malformaciones  renales  es  una  de  las  primeras  características  que  se  puede  observar  mediante  ecografía  en  el  desarrollo  embrionario.  En  los  casos  de  displasia  renal,  uno  o  los  dos  riñones  presentan  un  tamaño  pequeño  o  un  desarrollo  anormal  (riñones  multiquísticos,  o  poliquísticos).  En  estos  casos  los  riñones  pueden  funcionar  de  modo  aparentemente  normal  sin  detectarse  la  enfermedad  hasta  que  el  sistema  renal  ya  no  es  capaz  de  filtrar  correctamente.  Por  ello,  cuando  un  niño  nace  con  displasia  renal  no  es  fácil  predecir  hasta  cuando  los  riñones  funcionaran  bien,  y  cuando  se  presentará  la  insuficiencia  renal. La falta de los dos riñones es desafortunadamente letal pero, como hemos  dicho, muy frecuentemente hay un riñón funcional.       Otro  problema  genitourinario  es  el  reflujo  vesicoureteral:  consiste  en  el  retroceso  de  orina  desde  la  vejiga  hacia  arriba  por  uno  o  los  dos  uréteres,  hacia  los riñones, en vez de ser expulsada al exterior. El reflujo en los niños con WHS  suele deberse a alguna malformación en algún lugar del tracto urinario. El grado  de  reflujo  puede  variar  mucho,  y  cuanto  mayor  es,  mayor  es  también  la  posibilidad de que exista un daño renal, ya que el reflujo es causa de infecciones  urinarias  frecuentes,  y  se  suele  diagnosticar después  de  que el  niño  haya  tenido  una infección del tracto urinario. En los primeros años, una diferencia de tamaño  entre  los  dos  riñones  es  a  menudo  un  síntoma  de  reflujo.  Un  aumento  en  la  presión  en  los  riñones,  debido  a  la  retención  de  orina,  puede  provocar  una  enfermedad  renal  crónica.  Es  frecuente  que  se  tarde  demasiado  tiempo  en  detectar  la  existencia  de  reflujo,  y  por  ello,  puede  ocurrir  que  ya  se  haya  producido  un  daño  renal,  antes  de  que  aparezcan  los  síntomas.  Por  ello,  la  función  y  la  anatomía  renal  es  un  aspecto  importante  a  controlar  pronto  en  la  vida de los pacientes con WHS      El tratamiento del reflujo depende de la edad del niño en el momento de  su  aparición,  la  duración  del  problema,  y  el  número  y  la  severidad  de  las  infecciones del tracto urinario que el niño haya presentado. Casi todos los niños  con reflujo se recuperan completamente sin complicaciones. En general se realiza  un  tratamiento  profiláctico  con  administración  continuada  de  antibióticos  para  prevenir  infecciones.  En  otras  ocasiones:  si  la  infección  no  cede  tras  el  uso  de  antibióticos,  si  el  reflujo  es  muy  grave,  si  el  riñón  no  se  desarrolla  adecuadamente,  o,  finalmente,  si  el  reflujo  persiste  incluso  después  de  la  pubertad, se recurre a la cirugía.     26   
  Otro problema que a veces se presenta es la acidosis tubular renal, debida  a que el riñón no es capaz de reabsorber el bicarbonato, lo que provoca un exceso  de  retención  de  ácido  en  los  riñones.  Este  problema  se  trata  mediante  la  administración de bicarbonato de sodio o sustancia similar.    En el tracto genital también pueden presentarse anomalías:    ‐ En el caso de los varones son frecuentes las hipospadias. Éstas consisten en  que la uretra del niño (el conducto que sale de la vejiga ya hacia el exterior)  se abre en la parte inferior del pene o en el escroto, en vez de en la punta del  pene.  A  menudo,  la  hipospadia  está  asociada  con  anomalías  renales.  Si  el  niño  no  puede  orinar  normalmente  puede  ser  necesaria  la  cirugía,  para  cambiar  la  posición  de  la  abertura  de  la  uretra  en  la  punta  del  pene.  La  cirugía se suele realizar con un año de edad.     ‐ En la criptorquidia, los testículos no han descendido bien al escroto, y el  niño  puede  tener  más  riesgo  de  desarrollar  una  hernia.  En  ocasiones  los  testículos  descienden  espontáneamente  durante  el  primer  año  de  vida,  sin  necesitar tratamiento.    ‐  En  las  niñas,  puede  ocurrir  que  el  útero  o  los  ovarios  están  ausentes,  así  como malformaciones en los genitales externos.    Problemas esqueléticos y ortopédicos    Algunos  niños  con  WHS  nacen  con  deformidades  de  los  huesos,  músculos  y  articulaciones, como por ejemplo pie equinovaro o alteraciones de la cadera:    ‐  Pie  equinovaro:  también  conocido  como  pie  zambo,  es  causado  por  un  desarrollo anormal de los tejidos blandos del pie que causa una contorsión  del pie hacia afuera y hacia abajo o hacia arriba. El diagnóstico temprano y  tratamiento  inmediato  después  del  nacimiento  son  esenciales  para  la  corrección  de  las  deformidades.  Cuando  el  tratamiento  se  retrasa,  puede  necesitar terapia intensiva, y más adelante el uso de calzado especial. Si el  pie no responde bien a este tratamiento, la cirugía es una opción.    ‐  Luxación  congénita  de  cadera:  ocurre  cuando  el  extremo  superior  del  fémur,  con  forma  de  bola,  no  se  encuentra  dentro  de  la  cavidad  de  la  articulación  de  la  cadera.  Con  un  tratamiento  apropiado,  la  cadera  puede  volver  a    su  posición  normal,  pero  esto  está  muy  ligado  a  la  movilidad  27   
general  del  individuo  y  a  su  tono  muscular.  En  estadios  tardíos  puede  requerir una corrección quirúrgica.    ‐ Escoliosis. Muy frecuente en los niños con WHS debido a que su bajo tono  muscular  no  les  permite  mantenerse  erguidos.  La  escoliosis  es  una  curvatura  lateral  de  la  columna  vertebral  por  lo  general  en  la  forma  de  la  letra  "s”.  El  tratamiento  pasa  por  mantener  una  posición  correcta,  uso  de  sillas especiales o corsés; en otras ocasiones hay que recurrir a la cirugía.      ‐  Cifosis:  consiste  en  una  curvatura  excesiva  de  la  columna  vertebral  de  lo  que provoca una joroba. Como con la escoliosis, el tratamiento consiste en  mantener  una  posición  correcta,  el    uso  de  corsé  y  en  ocasiones  hay  que  recurrir a la cirugía.     Hipotonía‐tono muscular reducido    Los niños con WHS a menudo sufren de bajo tono muscular en diferentes grados.  El bajo tono muscular no sólo afecta a la capacidad del niño para sentarse, estar  de pie o caminar, sino  también a acciones que un bebé desarrolla mucho antes  como son succionar, tragar o llorar. Así, el bajo tono muscular puede ser una de  las causas subyacentes a los problemas alimentarios. La hipotonía puede provocar  también  estreñimiento,  por  lo  cual  algunos  niños  necesitan  una  dieta  rica  en  fibra, o la administración de laxantes o supositorios.      La  terapia  física  y  rehabilitación  ya  en  los  primeros  meses  de  vida  son  fundamentales para mejorar el tono muscular, y ayudar al niño a desarrollar todo  su  potencial.  Estos  ejercicios  son  sencillos  de  hacer  y  el  fisioterapeuta  nos  enseñará cómo mover al bebé para ayudarle a mejorar su tono muscular.    Deficiencias inmunes y susceptibilidad a infecciones      Los niños con WHS tienen con frecuencia problemas inmunes, debidos a  la  incapacidad  para  producir  determinados  tipos  de  anticuerpos  (inmunoglobulinas),  un  problema  que  está  presente  en  el  69%  de  los  pacientes  estudiados. Generalmente, por ellos, son más propensos a infecciones de las vías  respiratorias,  lo  cual  es  particularmente  importante  durante  la  infancia.  En  algunos casos puede ser necesaria la hospitalización, y requerir tratamiento con  oxígeno, aspiración de secreciones, etc.       Muchos niños presentan los canales auditivos cerrados, o más estrechos de  lo  habitual,  lo  que  puede  afectar  la  capacidad  auditiva  y  aumentar  el  riesgo  de  28   
infecciones  crónicas  del  oído.  De  modo  preventivo  contra  infecciones  del  oído  medio, en ocasiones se recurre al tratamiento con dosis bajas de  antibióticos. En  casos  de    infecciones  recurrentes  y  graves,  los  médicos  pueden  recomendar  la  realización  de  una  miringotomía.  Esta  intervención  consiste  en  realizar  una  pequeña  incisión  en  el  tímpano  para  la  aplicación  de  un  pequeño  tubo,  que  permite  el  drenaje  eficiente  del  oído  medio  y  prevenir  así  la  reacumulación  de  líquido y la recurrencia de infecciones del oído medio.      Cuando  los  niños  son  un  poco  más  mayores,  y  tienen  más  fuerza,  la  tos  puede ayudar a superar  infecciones respiratorias crónicas y también auditivas.    Problemas de audición    Aparecen  con  una  frecuencia  de  alrededor  del  40%  de  los  casos.  En  muchas  ocasiones  están  complicados  por  las  frecuentes  otitis  debidas  a  los  problemas  inmunes,  pero  además  pueden  existir  malformaciones  de  base,  que  frecuentemente  afectan  a  los  huesecillos  del  oído  medio  y  a  los  tímpanos,  causando  lo  que  se  denominan  problemas  de  audición  de  tipo  conductivo.  Esto  quiere  decir  que  el  sonido  que  entra  en  el  oído  externo  no  es  transmitido  correctamente al oído interno, con lo cual no estimula las terminales nerviosas, y  no  hay  audición.  Por  suerte,  la  eficiencia  de  transmisión  se  puede  medir  sin  necesidad  de  respuesta  por  parte  del  paciente,  utilizando  una  audiometría  que  dura apenas 10‐15 minutos.    Reacciones adversas a la vacunación    Se  han  descrito  en  algunos  casos  reacciones  adversas,  del  tipo  de  crisis  convulsivas,    poco  después  de  la  administración  de  vacunas  infantiles  (difteria,  tosferina,  tétanos)  niños  con  WHS.  Algunos  médicos  no  administran  vacunas  contra  difteria  y  tétanos  en  niños  que  tienen  riesgo  de  sufrir  epilepsia,  aunque  nunca hayan tenido ningún ataque antes. Por otra parte, las vacunas suponen una  herramienta  importante  de  lucha  contra  las  infecciones  en  niños  que  son  especialmente proclives a padecerlas. Es de gran importancia evaluar las posibles  ventajas  de  las  vacunaciones  frente  a  los  posibles  riesgos  que  estas  pueden  desencadenar.  En  algunos  casos,  por  ejemplo,  puede  recurrirse  a  otros  tratamientos como puede ser la administración de anticuerpos específicos, como  por ejemplo y dada la mayor susceptibilidad a infecciones del tracto respiratorio,  el tratamiento con  anticuerpos contra el virus respiratorio sincitial. En cualquier  caso,  las  vacunaciones  en  niños  con  WHS  son  algo  que  tiene  que  evaluarse  de  manera muy personalizada, y en función de los potenciales riesgos de exposición  del paciente.  29   
Problemas oftalmológicos    Los  problemas  oculares  son  muy  frecuentes  en  los  niños  con  WHS.  A  veces  pueden ser simplemente problemas de graduación (frecuentemente miopía), pero  suelen ser en muchos casos malformaciones, como:    ‐ Microftalmia: ojo anormalmente pequeño.  ‐  Coloboma:  un  agujero  o  defecto  en  alguna  de  las  estructuras  del  ojo,  frecuentemente  en  la  pupila,  que  se  ve  como  un  ojo  de  cerradura,  pero  también en capas internas del ojo.  ‐ Atrofia del nervio óptico: generalmente conlleva ceguera del ojo afectado.  ‐  Obstrucción  del  conducto  nasolacrimal:  el  conducto  del  lado  interno  del  ojo  por  el  que  las  lágrimas  desembocan  en  el  interior  de  la  nariz  está  obstruido  de  nacimiento.  Debido  a  esto,  el  ojo  aparece  “lloroso”  pues  las  lágrimas  rebosan.  Además,  el  conducto  obstruido  es  causa  de  frecuentes  infecciones oculares. Este defecto es reparable con una cirugía muy sencilla,  pero que requiere anestesia.      En cualquier caso, una evaluación oftalmológica completa es parte esencial  de  los  exámenes  médicos  en  cuanto  sea  posible,  incluso  a  los  niños  que  en  principio no presentan problemas. Existen varios tipos de tests que no implican la  participación del paciente y que permiten determinar, de forma aproximada, cual  es la capacidad visual de los niños, desde bastante pequeños.    Discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo    Todos  los  niños  con  WHS  presentan  un  retraso  en  el  desarrollo  intelectual  y  psicomotor,  de  mayor  o  menor  grado.  Se  ha  calculado  que  el  grado  de  discapacidad intelectual es moderado en un 10% de los casos, medio en un 25%, y  profundo en un 65% de los individuos. Así, un porcentaje relativamente elevado  de los afectados tiene capacidad para comunicarse y hacerse entender a un nivel  básico, si bien el uso del lenguaje está limitado a una minoría.       Como hemos indicado antes, el grado de discapacidad está correlacionado  en cierta medida con el tamaño de la deleción dentro del cromosoma 4 y con la  región  donde  ésta  ocurre.  Sin  embargo,  a  pesar  de  los  avances  diagnósticos,  ninguna técnica es capaz de indicar cuál será el grado de retraso de los afectados.  Por  eso  es  fundamental  no  dejarse  llevar  por  comentarios  como:  “...nunca  va  a  poder  interaccionar  debido  al  retraso  mental  y  motor  que  posee”,  ya  que  solo  dándoles todas las oportunidades llegaremos a saber todo lo que estos niños son  capaces  de  alcanzar,  y  de  trasmitir.  Además,  ellos  (a  su  propio  ritmo)  muestran  30   
un  progreso  constante,  de  manera  que,  a  los  12  años  de  edad,  el  45%  de  los  pacientes  puede  caminar,  bien  independientemente  (25%)  o  con  apoyo  (20%).  Igualmente,  un  30%  de  los  afectados  adquieren  con  el  tiempo  una  cierta  autonomía  en  su  alimentación,  a  la  hora  de  vestirse  y  desvestirse,  o  en  la  realización de tareas sencillas.      Es  lógico  que  nadie  quiera  oír  hablar  de  discapacidad  intelectual  (o  términos similares) cuando hablan de su hijo, pero debemos pensar en ello como  meras “palabras” para una evaluación, en función de unas pautas establecidas de  habilidades que los niños son o no son capaces de hacer.  En la práctica, si todo  ello sirve para tener acceso a determinadas ayudas y tratamientos que mejoren el  tratamiento y la calidad de vida de nuestros niños,  debemos aprender a ignorar  esas  “etiquetas”,  y  ser  nosotros  los  que  valoremos  cómo  de  capaces  son,  sus  progresos y logros día a día, sin necesidad de compararles con nadie más que con  ellos mismos.      Algunos niños no hablan pero se hacen entender perfectamente con risas,  sonidos,  gestos,  movimientos;  algunos  no  son  capaces  de  caminar,  pero  nos  acompañan  siempre  allá  donde  estemos;  algunos  necesitan  de  nuestra  ayuda  constante para todas las actividades diarias y aún así somos nosotros los que no  sabemos  hacer  nada  si  ellos  no  están.    Y  todos  son  auténticos  luchadores  que  desde  sus  primeros  días  de  vida  nos  brindan  un  amor  que  solo  alguien  tan  especial como ellos es capaz de dar.    Educación especial  Desde  los  primeros  meses  de  vida,  es  importante  que  el  niño  tenga  terapias  de  estimulación precoz, que se basan en estimular los sentidos (oído, tacto, vista…),  para  mejorar,  entre  otros,  los  problemas  de  bajo  tono  muscular,  la  interacción  con  el  entorno,  etc.  La  estimulación  precoz  puede  realizarse  en  centros  especializados,  donde  los  fisioterapeutas  nos  indicarán  qué  ejercicios  hacer  en  casa  de  modo  habitual,  qué  posturas  pueden  beneficiarle,  que  juegos  pueden  estimular  su  vista,  oído…  Hay  diferentes  tipos  de  terapias  para  la  estimulación  (hidroterapia,  musicoterapia,  terapia  con  caballos  y  otros  animales,  incluso  con  delfines y leones marinos…) que pretenden mejorar la interacción del niño con el  entorno  y  con  su  propio  cuerpo.  Al  mismo  tiempo,  el  niño  tiene  que  estar  integrado  en  la  rutina  de  la  vida  familiar  y  tener  sus  ciclos  de  actividad,  estimulación,  descanso,  etc.  A  pesar  de  su  falta  de  movilidad,  hay  que  intentar  que  su  vida  sea  tan  plena  como  nos  sea  posible  proporcionarle,  sin  juzgar  de  antemano sus posibilidades para disfrutar lo que la vida (SU vida) le ofrece.    31   
  Para conocer los servicios y ayudas disponibles es recomendable preguntar  en el hospital, y en las asociaciones (AESWH, FEDER).      CONSIDERACIONES FINALES    Los niños con WHS deben tener muchos controles que velen por su salud y por  su  correcto  desarrollo,  y  cada  niño  debe  de  ser  evaluado  individualmente,  para  poder  decidir  qué  tratamiento  es  más  adecuado  o  cómo  proceder  en  cada  caso.  Nunca se debe permitir que por el hecho de  que en la bibliografía se diga que la  supervivencia  es  baja,  que  son  poco  reactivos,  etc.,  los  médicos  dejen  de  poner  todos sus esfuerzos para atenderles del mejor modo posible. Tampoco debemos  en ningún momento dejar de preguntar al médico sobre el diagnóstico de nuestro  hijo,  puesto  que  nosotros  somos  sus  padres  y  debemos  estar  perfectamente  informados  de  todo,  y  entender  qué  es  lo  que  le  ocurre,  qué  posibles  modos  de  tratamiento hay y como pueden afectar los mismos a nuestros niños.     Dados  los  graves  problemas  de  salud  que  pueden  tener  los  niños  con  el  WHS, los padres a menudo tienen que enfrentarse a la difícil situación de decidir  cuestiones  que  no  suelen  plantearse  con  un  niño  no  afectado.    Es  muy  posible  durante  la  vida  de  nuestros  hijos  tengamos  que  decidir  si  queremos  que  se  sometan a complicadas operaciones quirúrgicas que requieran anestesia general y  que  intrínsecamente  supongan  un  riesgo  para  la  vida  del  niño,  o  que  tengamos  que  decidir  si  queremos  suministrarles  determinados  tratamientos  con  medicamentos que pueden tener importantes efectos secundarios, etc. Debemos  evaluar  detenidamente  los  pros‐  y  contras‐,  siempre  pensando,  como  cualquier  padre,  en  lo  que  es  mejor  para  nuestro  hijo,  pidiendo  consejo  a  diferentes  médicos si es preciso, hablando con otras familias… A veces una incomodidad de  una intervención quirúrgica puede suponer un gran incremento en su calidad de  vida  (por  ejemplo,  una  gastrostomía).  Otras  veces  los  beneficios  son  más  dudosos, o la intervención se puede posponer a una edad más avanzada      Si conocimos el diagnóstico sobre el síndrome de WH antes de que naciese  nuestro  hijo,    es  posible  que  ya  nos  hayamos  planteado  anteriormente  la  difícil  pregunta sobre si seguir adelante o no. Quizá en algún momento tengamos que  afrontar  de  nuevo  esta  dura  situación  de  decidir  sobre  la  vida  y  la  muerte  de  nuestro  hijo,  y  dentro  de  lo  imposible  que  resulta  algo  semejante,  aún  así,  debemos  de  intentar  estar  preparados  para  ello.  Si  ese  momento  llega,  hay  que  tener  presente  que  cada  niño  es  único  y  diferente.  Los  niños  deben  tener  la  posibilidad de recibir toda la atención rutinaria que se presta a cualquier niño, sin  que el hecho de su retraso en el desarrollo físico/psíquico suponga, a priori, una  diferencia en el modo de actuar. En general, si los beneficios de la cirugía superan  32   
los  riesgos,  se  debería  intentar  seguir  adelante,  pero  puede  ocurrir  que  dado  el  estado  de  salud,  las  posibilidades  de  éxito  sean  pocas,  y  un  procedimiento  “rutinario”  se  convierta  en  algo  de  gran  riesgo.  Es  posible  que  tras  superar  un  episodio grave (crisis…) el estado general del niño varíe y requiera un tratamiento  diferente al anterior, que tendrá que ser de nuevo y como siempre, adaptado para  cada caso. Cada niño es diferente, cada familia, cada entorno y situación también  y cada caso requiere una evaluación individualizada, sin olvidar nunca el esfuerzo  que nuestros hijos hacen por estar con nosotros, día a día, desde el principio.      33   
APÉNDICE:  BIBLIOGRAFÍA ESPECIALIZADA, MÉDICA Y CIENTÍFICA, SOBRE EL SÍNDROME  DE WOLF‐HIRSCHHORN  Se presentan 99 citas que comprenden la bibliografía más relevante y reciente sobre el  WHS, agrupadas en una estructura similar a la utilizada en la Guía.    Revisiones y aspectos generales sobre el WHS. Características físicas.    Battaglia, A. and J. C. Carey (1998). "Wolf‐Hirschhorn syndrome and Pitt‐Rogers‐Danks syndrome." Am J  Med Genet 75(5): 541. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9489803  Battaglia, A. and J. C. Carey (1999). "Health supervision and anticipatory guidance of individuals with Wolf‐ Hirschhorn syndrome." Am J Med Genet 89(2): 111‐115. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10559766  Battaglia, A. and J. C. Carey (2008). "Wolf‐Hirschhorn syndrome and the 4p‐related syndromes." Am J Med  Genet C Semin Med Genet 148C(4): 241‐243. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18932222  Battaglia, A., J. C. Carey, et al. (1999). "Natural history of Wolf‐Hirschhorn syndrome: experience with 15  cases." Pediatrics 103(4 Pt 1): 830‐836. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10103318  Battaglia, A., J. C. Carey, et al. (1993). "Wolf‐Hirschhorn Syndrome." Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301362  Battaglia, A., J. C. Carey, et al. (2000). "Wolf‐Hirschhorn syndrome (WHS): a history in pictures." Clin  Dysmorphol 9(1): 25‐30. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10649793  Battaglia, A., J. C. Carey, et al. (2001). "Wolf‐Hirschhorn (4p‐) syndrome." Adv Pediatr 48: 75‐113. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11480768  Battaglia, A., T. Filippi, et al. (2008). "Update on the clinical features and natural history of Wolf‐Hirschhorn  (4p‐) syndrome: experience with 87 patients and recommendations for routine health supervision."  Am J Med Genet C Semin Med Genet 148C(4): 246‐251. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18932224  Battaglia, A., S. South, et al. (2011). "Clinical utility gene card for: Wolf‐Hirschhorn (4p‐) syndrome." Eur J  Hum Genet 19(4). Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21150881  Bergemann, A. D., F. Cole, et al. (2005). "The etiology of Wolf‐Hirschhorn syndrome." Trends Genet 21(3):  188‐195. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15734578  Clemens, M., J. T. Martsolf, et al. (1996). "Pitt‐Rogers‐Danks syndrome: the result of a 4p microdeletion." Am  J Med Genet 66(1): 95‐100. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8957524  Hammond, P., F. Hannes, et al. (2012). "Fine‐grained facial phenotype‐genotype analysis in Wolf‐Hirschhorn  syndrome." Eur J Hum Genet 20(1): 33‐40. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21792232  Hirschhorn, K. (2008). "A short history of the initial discovery of the Wolf‐Hirschhorn syndrome." Am J Med  Genet C Semin Med Genet 148C(4): 244‐245. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18932223  Sase, M., K. Hasegawa, et al. (2005). "Ultrasonographic findings of facial dysmorphism in Wolf‐Hirschhorn  syndrome." Am J Perinatol 22(2): 99‐102. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15731989  Shannon, N. L., E. L. Maltby, et al. (2001). "An epidemiological study of Wolf‐Hirschhorn syndrome: life  expectancy and cause of mortality." J Med Genet 38(10): 674‐679. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11584045  Shanske, A. L., N. Yachelevich, et al. (2010). "Wolf‐Hirschhorn syndrome and ectrodactyly: New findings and  a review of the literature." Am J Med Genet A 152A(1): 203‐208. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20034099      Citogenética, genética molecular y diagnóstico. Correlación genotipo‐fenotipo.  (véase también la sección  “Casos clínicos”)    Beaujard, M. P., J. M. Jouannic, et al. (2005). "Prenatal detection of a de novo terminal inverted duplication  4p in a fetus with the Wolf‐Hirschhorn syndrome phenotype." Prenat Diagn 25(6): 451‐455. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15966060  Cyr, A. B., M. Nimmakayalu, et al. (2011). "A novel 4p16.3 microduplication distal to WHSC1 and WHSC2  characterized by oligonucleotide array with new phenotypic features." Am J Med Genet A 155A(9):  2224‐2228. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21815251  Chen, C. P., C. Y. Hsu, et al. (2004). "Prenatal diagnosis of de novo pure partial monosomy 4p (4p15.1‐‐>pter)  in a growth‐restricted fetus with a Greek warrior helmet face and unilateral facial cleft on three‐ dimensional ultrasound." Prenat Diagn 24(11): 934‐936. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15565589  34   
Iwanowski, P. S., B. Panasiuk, et al. (2011). "Wolf‐Hirschhorn syndrome due to pure and translocation forms  of monosomy 4p16.1 ‐‐> pter." Am J Med Genet A 155A(8): 1833‐1847. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21744486  Izumi, K., H. Okuno, et al. (2010). "Interstitial microdeletion of 4p16.3: contribution of WHSC1  haploinsufficiency to the pathogenesis of developmental delay in Wolf‐Hirschhorn syndrome." Am  J Med Genet A 152A(4): 1028‐1032. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20358621  Maas, N. M., G. Van Buggenhout, et al. (2008). "Genotype‐phenotype correlation in 21 patients with Wolf‐ Hirschhorn syndrome using high resolution array comparative genome hybridisation (CGH)." J Med  Genet 45(2): 71‐80. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17873117  Rauch, A., S. Schellmoser, et al. (2001). "First known microdeletion within the Wolf‐Hirschhorn syndrome  critical region refines genotype‐phenotype correlation." Am J Med Genet 99(4): 338‐342. Enlace:  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Guía del Síndrome de Wolf-Hirschhorn

  • 1.
    EL SÍNDROME DEWOLF-HIRSCHHORN Guía básica para padres y profesionales de la salud Asociación Española del Síndrome de Wolf-Hirschhorn Madrid, 2012
  • 2.
  • 3.
      ‐PRÓLOGO .................................................................................................... 4      ‐CARACTERÍSTICAS  FÍSICAS  EXTERNAS  ASOCIADAS  AL  SÍNDROME  DE  WOLF HIRSCHHORN .................................................................................... 5      ‐EL  SÍNDROME  DE  WOLF‐HIRSCHHORN  ES  UNA  ENFERMEDAD  GENÉTICA ...................................................................................................... 6    ‐Cromosomas y cariotipo ........................................................................ 6    ‐Diagnóstico  molecular  del  WHS.  Detección  de  la  deleción  en  el  cromosoma 4 ........................................................................................... 9      ‐PROBABILIDAD  DE  TENER  OTRO  HIJO  CON  SÍNDROME  DE  WOLF‐ HIRSCHHORN ............................................................................................... 13      ‐SEVERIDAD DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN Y PRONÓSTICO 14    ‐DETECCIÓN DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN ........................... 15      ‐COMPLICACIONES ASOCIADAS AL WHS ................................................... 17    ‐Retraso en el crecimiento y dificultades para la alimentación ...........  8  1 ‐Alteraciones del aparato digestivo  .....................................................  21  . ‐Crisis convulsivas .................................................................................  22  ‐Defectos cardíacos ...............................................................................  24  ‐Problemas renales y genitourinarios ..................................................  25  ‐Problemas esqueléticos y ortopédicos  ...............................................  27  . ‐Hipotonía‐tono muscular reducido ....................................................  28  ‐Deficiencias inmunes y susceptibilidad a infecciones .......................  28  ‐Problemas de audición ........................................................................  29  ‐Reacciones adversas a la vacunación ..................................................  29  ‐Problemas oftalmológicos ...................................................................  30  ‐Discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo ...........................  30  ‐Educación especial ...............................................................................  31    ‐CONSIDERACIONES FINALES ...................................................................  32    ‐APÉNDICE: BIBLIOGRAFÍA ESPECIALIZADA ...........................................  35        3   
  • 4.
    PRÓLOGO  El  síndrome  de Wolf‐Hirschhorn  (síndrome  de  Wolf,  síndrome  4p,  WHS)  designa  el  conjunto de características patológicas que presentan los individuos con una  alteración  genética poco frecuente, causada por la pérdida de material genético del brazo corto del  cromosoma 4. Cuando los padres, o incluso algunos médicos, escuchan este diagnóstico,  sobre un síndrome del que probablemente nunca antes han oído hablar, se les plantean  numerosas  dudas  y  preguntas.  La  información  disponible  con  respecto  al  síndrome  de  Wolf‐Hirschhorn  (WHS)  está  restringida  fundamentalmente  a  revistas  biomédicas  altamente  especializadas  en  inglés  o,  en  un  tono  más  divulgativo,  a  páginas  web  de  asociaciones  de  familiares  de  pacientes  con  WHS  que  no  se  encuentran  tampoco  disponibles  en  español.  El  presente  texto,  preparado  por  miembros  de  la  Asociación  Española del Síndrome de Wolf‐Hirschhorn (AESWH), pretende cubrir ese vacío y servir  de guía informativa para las familias de niños con WHS, sobre todo para aquellas que se  enfrentan por primera vez a este diagnóstico. También pretender servir de primer punto  de introducción al WHS para aquellos profesionales de la salud que lo desconozcan. Para  ello,  hemos  incluido  al  final  del  texto  un  listado  exhaustivo  con  las  referencias  de  los  artículos  más  relevantes  de  la  bibliografía  biomédica  especializada.  Con  el  fin  de  no  lastrar  el  carácter  eminentemente  didáctico  del  texto,  no  hemos  incluido  las  citas  a  dichas referencias en el mismo, pero las hemos agrupado en bloques temáticos en la lista  bibliográfica  final  para  facilitar  su  búsqueda  por  los  profesionales  de  la  salud  que  estuviesen  interesados  en  un  determinado  aspecto  de  las  patologías  asociadas  con  el  WHS.     Dado el carácter fundamentalmente informativo y técnico del texto, y los muchos  problemas  de  salud  que  pueden  presentar  los  pacientes  con  WHS,  esta  guía  puede  en  ocasiones parecer fría y a veces un tanto descorazonadora. Nada más lejos de la realidad.  Si  bien  es  cierto  que  al  principio  el  diagnóstico  nos  asusta  y  que,  como  cualquier  otra  discapacidad,  nos  obliga  a  replantearnos  totalmente  nuestra  vida,  todos  los  que  hemos  tenido la fortuna de conocer, querer y cuidar a pacientes con WHS, sabemos que no hay  experiencia  más  enriquecedora  que  compartir  nuestra  vida  con  ellos  y  que  ellos,  con  nuestra ayuda y cariño, pueden vivir muchos años (30, 40… ¿quién puede saber lo que la  vida nos tiene a cada uno reservado?) de una vida feliz en la que, con sus problemas y a  pesar de ellos, puedan llegar a desarrollar todo su potencial y alcanzar metas que, con los  diagnósticos  médicos  que  tuvieron  al  nacer,  jamás  habríamos  soñado.  Los  que  hemos  tratado,  de  una  manera  u  otra,  con  niños  con  WHS  sabemos  que  ellos  tienen  ese  potencial  y  que  es  nuestra  obligación  y,  al  mismo  tiempo,  nuestra  mayor  alegría,  ayudarles a desarrollarlo. Esta guía pretende ayudaros con la parte más dura de lo que el  WHS implica. Para entender la otra parte, lo maravilloso que es vivir con nuestros niños  y la enorme suerte que tenemos de poder compartir nuestra vida con ellos, os animamos  a que leáis las historias de los padres en la web de la Asociación (http://www.aes‐wolf‐ hirschhorn.es/?page_id=226).      4   
  • 5.
    CARACTERÍSTICAS  FÍSICAS  EXTERNAS ASOCIADAS  AL  SÍNDROME  DE  WOLF HIRSCHHORN    Al igual que los niños con síndrome de Down poseen unas características físicas  comunes  a  todos  ellos,  los  niños  con  WHS  presentan  también  una  fisionomía  característica,  que  hace  que  todos  ellos  se  parezcan  en  cierta  medida.  De  forma  general, los rasgos faciales más definitorios, presentes prácticamente en todos los  afectados por el WHS (y también en la mayoría de los pacientes del síndrome de  Pitt‐Rogers‐Danks, una forma más leve y menos frecuente, que hoy se considera  englobada dentro del WHS) son la cara con forma de “casco de guerrero griego”  con la parte superior de la nariz y zona del entrecejo anchas, los ojos separados, el  labio superior estrecho, la mandíbula inferior pequeña y las comisuras de la boca  curvadas hacia abajo. A continuación se muestra una lista detallada de todas las  características  físicas  externas  que  se  han  descrito  como  asociadas  al  síndrome,  aunque es importante indicar que no todos los afectados tienen todas ellas, y que  algunas de ellas dependen del grado de severidad del síndrome:    ∙ Baja estatura  ∙ Microcefalia (pequeño perímetro craneal) y/o asimetría del cráneo  ∙ Nariz grande o en “pico de loro”  ∙  Cara  con  forma  de  “casco  de  guerrero  griego”:  glabela  prominente  (es  decir,  parte superior de la nariz y zona del entrecejo anchas)  ∙ Hemangiomas (zonas más vascularizadas de la piel, como verrugas rojas, a veces  abarcan extensiones grandes y se enrojecen más con el calor o el llanto. A veces  se ven sólo como áreas enrojecidas de la piel)  ∙ Orejas implantadas más abajo de lo habitual  ∙ Foseta preauricular (orificio o cavidad situada delante  de la oreja)  ∙ Excrecencias cutáneas en las orejas (como “costras”)  ∙ Orejas poco desarrolladas  ∙ Orejas prominentes  ∙ Hipertelorismo (ojos muy separados)  ∙ Estrabismo  ∙ Ptosis palpebral (párpados superiores “caídos”)  ∙  Microftalmia  (ojos  más  pequeños  de  lo  que  debieran  ser,  generalmente  un  ojo  menor que el otro)  ∙  Coloboma  en  la  pupila  (la  pupila  en  vez  de  ser  redonda,  presenta  defectos  de  forma)  ∙  Fisura  palpebral  oblicua  y  pliegue  epicántico  (párpados  similares  a  los  de  las  personas con síndrome de Down y las personas de razas asiáticas)  ∙ Arco superciliar muy arqueado (cejas muy arqueadas)  5   
  • 6.
    ∙  Conducto  lacrimal obstruido  (las  lágrimas  no  drenan  desde  los  ojos  hasta  el  interior de la nariz).  ∙ Filtrum labial corto (es el surco que hay entre en centro del labio superior y la  nariz).  Esto  implica  que  el  labio  superior  es  corto  y  los  dientes  superiores  son  visibles.  ∙ Labio leporino frecuente  ∙ Paladar hendido  ∙ Comisuras de la boca inclinadas hacia abajo.  ∙ Dentición muy retardada  ∙ Dentición incompleta, dientes deformes o fusionados  ∙ Micrognatia (mandíbula inferior pequeña, poco mentón o barbilla).  ∙ Huellas digitales poco marcadas  ∙ Huellas digitales con dos “remolinos”  ∙ Pliegue en la palma de la mano de forma transversal  ∙ Uñas muy curvadas  ∙ Clinodactilia (dedos curvados, “torcidos” en el plano de la mano)  ∙ Dedos afilados y largos  ∙ Pulgares alargados  ∙ Hoyuelos en los hombros y los codos  ∙ Hoyuelos sacrales  ∙ Tronco alargado  ∙ Brazos y piernas delgados  ∙ Malformaciones en los dedos de los pies  ∙ Pies deformados  ∙ Pubertad precoz  ∙ Hipotonía (tono muscular reducido)  ∙ Defectos en los órganos genitales externos (p.ej., hipospadias: en los varones, la  uretra no desemboca en la punta del pene, sino por debajo del mismo).    EL  SÍNDROME  DE  WOLF‐HIRSCHHORN  ES  UNA  ENFERMEDAD  GENÉTICA    Antes  de  poder  profundizar  en  temas  como  el  diagnóstico,  el  pronóstico,  o  las  probabilidades de tener más hijos que padezcan el WHS, tenemos que entender  cuál  es  la  causa  de  la  enfermedad.  Para  ello,  a  su  vez,  tendremos  que  hacer  previamente un breve repaso de algunos conceptos de genética.     Cromosomas y cariotipo    Los seres vivos estamos formados por millones de células. Dentro de las células,  en  el  núcleo,  se  encuentra  el  ADN  (Ácido  DesoxirriboNucleico),  en  el  que  está  6   
  • 7.
    toda  la  información  genética. El ADN es  una  molécula  larga  y  espiral  que  contiene  los  genes  que,  a  modo  de  libro  de  instruccio‐ nes,  tienen  toda  la  información  para  que  nuestro  cuerpo  sea  como  es.  Los  cromosomas  son  como  pequeños  carretes  de  hilo  formados  por  el  enrollado  de  todos  los  genes  que  están  en  cada  célula  (Figura  1),  y  son  distinguibles  unos  de  otros  al  micros‐ copio  mediante  el  uso  de  determina‐ dos  colorantes,  que  les  dan  una    apariencia  de  ban‐ Figura  1.  Organización  del  ADN  en  cromosomas.  La  hebra  de  das  o  franjas  ca‐ ADN  se  va  empaquetando  progresivamente  en  una  estructura  compacta,  racterísticas  (Figura  2).  El  conjunto  de  todos  los  cromosomas  de  un  individuo  es  lo  que  se  denomina  cariotipo.  El  ser  humano tiene un total de 46 cromosomas: 22 autosomas (no relacionados con el  sexo  del  individuo)  por  duplicado  y  2  cromosomas  sexuales.  El  sexo  femenino  tiene 2 copias del cromosoma X, y el sexo masculino 1 copia del cromosoma X y  una  del  cromosoma  Y.  Prácticamente  toda  la  información  contenida  en  los  cromosomas  es  necesaria  para  el  correcto  desarrollo  y  funcionamiento  del  organismo, y cualquier alteración de dicha información (por defecto, por exceso,  o  por  alteración  de  la  secuencia  del  ADN)  causa  daños  en  el  organismo,  de  diferente gravedad según el número y la importancia de los genes afectados. De  hecho, la mayor parte de las alteraciones cromosómicas son mortales para el feto  en  etapas  muy  tempranas,  y  son  responsables  de  muchas  de  las  interrupciones  espontáneas del embarazo.  7   
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      Figura 2. Cariotipo humano normal. A) Foto de los  23 pares de cromosomas humanos  con sus  bandas características. B) Esquema de los cromosomas.    Los  cromosomas  son,  por  tanto,  el  resultado  del  “empaquetamiento”  del  ADN  del  individuo,  y  están  formados  por  una  parte  superior  y  una  inferior  (“brazos”) separados por el centro por un estrechamiento (centrómero). El brazo  más corto del cromosoma se conoce como “p” y el más largo como “q” (Figuras 1 y  2).  En  los  niños  con  WHS  se  ha  perdido  (en  lenguaje  especializado,  8   
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    “delecionado”, ver Figura 3) una sección (cerca del extremo) del brazo corto “p”  del cromosoma 4,  y con ella la información contenida  en los genes que estaban  localizados en esa parte del cromosoma. De las dos copias del cromosoma 4, una  es normal  y  la  otra  presenta  la  deleción,  con  lo  cual,  de  esa  parte  de  ese  cromosoma, faltan en la célula la mitad de los genes, ya que sólo existen los del  cromosoma 4 normal. De aquí que el Síndrome de Wolf‐Hirschhorn se conozca  también como síndrome 4p‐.    Diagnóstico  molecular  del  WHS.  Detección  de  la  deleción  en  el  cromosoma 4    El diagnóstico del WHS es inicialmente sugerido por la fisionomía característica  de  los  pacientes,  asociada  con  el  retraso  en  el  crecimiento  y  psicomotor,  y  la  presencia de convulsiones. La confirmación del diagnóstico sólo puede efectuarse  verificando la existencia de pérdida de material genético en el cromosoma 4, en  concreto en la región que se conoce como región crítica del WHS (WHSCR, en la  zona conocida como 4p16.3, identificada porque es la región mínima común que  falta en la gran mayoría de los pacientes con WHS). Actualmente se dispone de  diversos test genéticos que permiten a los genetistas detectar específicamente un  gen  de  interés.  También  es  posible  obtener  una  imagen  amplificada  de  los  cromosomas  dentro  de  la  célula  y  ordenarlos.  La  imagen  de  los  cromosomas,  conocida  como  cariotipo,  puede  entonces  ser  estudiada  más  en  detalle.  Cada  individuo  tiene  un  cariotipo  único  (Figura  2A),  que  refleja  su  dotación  cromosómica.  Una  vez  realizado  el  cariotipo  del  niño,  el  médico    puede  detectar si en el brazo corto (p) de una  de  las  copias  del  cromosoma  4  existe  algún  fragmento  que  falta.  Los  primeros  estudios  que  se  realizan  son  los  conocidos  como  de  “bandeado  citogenético”,  en  los  cuales  los  cromosomas  se  tiñen  con  un  compuesto  que  hace  que  aparezcan    bandas  características  para  cada  Figura  3.  Esquema  de  una  deleción  o  cromosoma (ver Figura 2), con lo cual  pérdida de material de un cromosoma.  se  pueden  identificar  los  fragmentos  que  se  han  perdido.  El  tamaño  del  9   
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      Figura  4.  Esquema  de  la  técnica  del  FISH  (Hibridación  Fluorescente  In  Situ).  A)  Una  molécula  de  ADN  puede  ser  reconocida  por  otra  que  tenga  su  misma  secuencia  de  forma  complementaria. De esta manera, utilizando una sonda artificial con una secuencia definida podemos  identificar si esa secuencia está presente o ausente de los cromosomas de un individuo. Si a esa sonda se  le añade un compuesto que genere fluorescencia, podremos ver dónde se encuentra esa secuencia en los  cromosomas. B) Esquema de la sonda FISH utilizada para diagnosticar el WHS. La sonda representada  en rojo está diseñada para reconocer la región 4p16 del cromosoma 4 humano. En un paciente con WHS  esa secuencia está ausente en uno de los dos cromosomas 4. En la foto de la derecha, se han marcado  los dos cromosomas 4 con una sonda verde, y se puede ver como uno de ellos sí tiene la región 4p16 (en  rojo)  siendo,  por  tanto,  normal,  mientras  que  el  cromosoma  responsable  del  WHS  carece  de  dicha  región.  10   
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    fragmento que se pierde en  el  WHS  es  muy  variable,  pudiendo  llegar  a  ser  del  50%  del  brazo  “p”  en  algunos  casos,  o  ser  en  otras  ocasiones  tan  corto  que  no  es  identificable  con  este  método  rutinario  de  análisis,  de  tal  forma  que  sólo  aproximadamente  un  50‐60% de las deleciones se  pueden  identificar  con  este  sistema.  Así,  en  ocasiones  puede  ser  que  el  cariotipo  inicialmente  no  indique  ninguna  alteración,  pero  que  las  características  del  niño  hagan  pensar  lo  contrario.  En  esta  situación  el  médico  puede  realizar  otro  tipo  de  test,  conocido  como  FISH  (hibridación  Figura 5. Translocaciones cromosómicas balanceadas  y  su  transmisión  a  la  descendencia.  Ver  explicación  fluorescente  in  situ).  Con  detallada en el texto.  esta técnica, que usa sondas  fluorescentes  específicas  que  reconocen  determinadas  regiones  de  los  cromosomas,  es  posible  detectar  pérdidas  de  material  de  muy  pequeño  tamaño,  que  han  pasado  desapercibidas  con los estudios estándar del cariotipo. El FISH permite identificar correctamente  el WHS en más del 95% de los casos. En la Figura 4 se explica cómo funciona el  FISH  y  cómo  se  utiliza  para  diagnosticar  el  WHS.  Hoy  en  día  existen  otros  métodos  aún  más  sofisticados  que  permiten  determinar  con  gran  precisión  las  zonas concretas del genoma afectadas y el número y tipo de genes que se pierden  en  cada  paciente.  Esto  se  consigue  mediante  técnicas  como  el  CGH‐array  (hibridación  genómica  comparativa  en  matriz)  que  permiten  determinar  las  pérdidas (y ganancias, si las hubiese) de material genético de forma muy precisa y  con muy pequeñas cantidades de material. Esto es importante porque, aunque el  55% de los pacientes con WHS tienen lo que se llama una “deleción pura” (o sea,  la  deleción  es  la  única  anomalía  que  tienen  en  su  genoma),  el  resto  tienen  alteraciones más complejas, como un cromosoma 4 en anillo (“ring‐chromosome  4”) o, más frecuentemente (40‐45% de los casos) una translocación cromosómica  no balanceada.   11   
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      En  una  translocación  cromosómica,  hay  un  intercambio  de  material  genético  entre  dos  cromosomas  (Figura  5A).  Se  dice  que  una  translocación  es  “balanceada”  cuando  no  hay  pérdida  de  material,  es  decir,  toda  la  información  genética  sigue  intacta,  solamente  cambia  de  sitio.  Una  persona  con  una  translocación  balanceada  está  totalmente  sana.  Sin  embargo,  al  generarse  las  células  reproductoras  o  gametos  (óvulos  o  espermatozoides)  se  produce  una  reducción  del  número  de  cromo‐ somas  a  la  mitad,  de  manera  que  cada  gameto  sólo  recibe  una  copia  de  cada  tipo  de  cromosoma  (para  que  al  unirse  el  óvulo  y  el  espermatozoide  haya  de  nuevo  dos  copias  de  cada  uno)  (Figura  5B).  Si  el  gameto  recibe  las  dos  copias  normales,  o  las  copias  de  la  trans‐ locación balanceada, de  nuevo  toda  la  informa‐ ción  estará  en  cantida‐ des  correctas  y  el  embrión será normal. Si  el  gameto  recibe  una  copia  con  la  trans‐ locación  y  otra  normal,    la  información  genética  no  será  correcta:  habrá  Figura  6.  Ejemplo  de  translocación  cromosómica  balanceada  en  un  progenitor  (panel  superior)  que  se  una  falta  de  material  transmite de forma no balanceada al descendiente (panel  genético  (haploidía  o  inferior)  causando  el  WHS.  Ver  explicación  detallada  en  hemizigosis)  y  en  su  el texto principal.  lugar  habrá  un  exceso  de otro material (triploidía). Un ejemplo de este caso se describe en la Figura 6: el  progenitor  tiene  una  translocación  balanceada  entre  el  cromosoma  4  y  el  1.  El  descendiente recibe de este progenitor el cromosoma 4 defectuoso (al que le falta  un  extremo  y  que,  en  su  lugar,  tiene  un  fragmento  del  cromosoma  1)  y  un  cromosoma 1 normal. Así, el descendiente tiene WHS (pues sólo tiene una copia  12   
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    de  la  información del  extremo  del  cromosoma  4)  y  además  tiene  tres  copias  (trisomía) del extremo del cromosoma 1. Esto es frecuente en este tipo de casos y,  dado  que  las  trisomías  también  están  asociadas  con  muchos  problemas  de  desarrollo y malformaciones, los síndromes de este tipo presentan, en general, un  peor  pronóstico  que  los  casos  con  una  deleción  pura.  En  este  aspecto  la  nueva  tecnología  de  CGH‐arrays  ha  permitido  una  caracterización  más  precisa  de  las  alteraciones,  pues  hay  casos  en  los  cuáles  éstas  son  demasiado  pequeñas  como  para  apreciarlas  con  técnicas  basadas  en  microscopía.  Así,  hasta  hace  poco  se  pensaba que las translocaciones no balanceadas representaban sólo un 15% de los  casos  de  WHS,  y  los  últimos  estudios  hechos  usando  CGH‐arrays  sugieren  que  este porcentaje llega hasta el 40‐45%.       Otra  forma  poco  frecuente  en  la  que  también  pueden  presentarse  las  anomalías  cromosómicas  es  lo  que  se  denomina  “en  mosaico”,  porque  no  todas  las  células  del  individuo  tienen  las  mismas  alteraciones  genéticas,  y  pueden  coexistir  dentro  del  mismo  individuo  células  de  dos  tipos,  con  cromosomas  defectuosos  y  también  con  cromosomas  normales.  En  este  caso  las  manifestaciones del síndrome no son generalmente tan severas.      Los  adelantos  tecnológicos,  la  generalización  de  los  métodos  de  diagnóstico  avanzados  y  la  mejora  en  los  cuidados  médicos  explican  el  número  creciente de casos diagnosticados, no debido a un aumento de la incidencia sino  a que hoy el WHS se diagnostica más fácilmente que hace años, cuando es muy  posible  que  haya  habido  niños  que  padecían  el  WHS  pero  que  no  fueron  diagnosticados.      Finalmente,  un  aspecto  que  es  importante comentar  es  que  no  está  claro  qué  es  lo  que  provoca  la  deleción  del  cromosoma.  Por  lo  que  se  sabe  hasta  el  momento, el  hecho de que ocurra la deleción no está relacionado con aspectos  que podamos controlar, es decir, no hay relación entre el modo de vida, efectos  externos  (humo,  alcohol,  drogas,  estrés...),  mala  salud  de  los  progenitores,  etc.,  con  la  probabilidad    de  que  ocurra  la  deleción  4p.  Por  eso  los  padres  no  deben  pensar que es culpa suya que su hijo tenga el WHS.    PROBABILIDAD  DE  TENER  OTRO  HIJO  CON  SÍNDROME  DE  WOLF‐ HIRSCHHORN    Como hemos visto, hay dos grandes mecanismos por los cuales se puede producir  el WHS. Si la deleción del niño afectado del síndrome es “de novo” (es decir, NO  es  hereditaria  como  consecuencia  de  una  translocación  balanceada  de  un  progenitor),  entonces  la  probabilidad  de  tener  otro  niño  afectado  es  muy  baja   13   
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    (como las del haber tenido el primero, aproximadamente de 1/20.000 a 1/50.000),  pues la deleción tendría que volver a producirse “desde cero” y eso es altamente  improbable.  Sin  embargo, en  el  caso  de  que  se  deba  a  la  presencia  de  una  translocación balanceada en uno de los padres, entonces la probabilidad es muy  alta.  Efectivamente,  como  ya  hemos  comentado  (ver  Figura  5)  la  mitad  de  los  gametos  que  se  generan  lleva  una  distribución  de  cromosomas  “defectuosa”,  de  forma  que  los  embriones  que  se  generen  con  esos  gametos  tendrán  anomalías.  Los porcentajes exactos varían con cada paciente, pero en cualquier caso el riesgo  es  muy  alto  y  es  aconsejable  pedir  consejo  a  un  genetista,  realizar  estudios  de  genética molecular detallados tanto de los hijos afectados como, si fuese preciso,  de  los  padres,  y  considerar  opciones  alternativas,  si  existen,  y  en  función  de  los  criterios  éticos  de  los  padres  (diagnóstico  preimplantacional,  inseminación  artificial con semen u óvulos de donante, etc.).    SEVERIDAD DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN Y PRONÓSTICO    El  WHS  es  lo  que  se  denomina  un  “síndrome  de  deleción  de  genes  contiguos”,  dado que la pérdida de material genético del cromosoma 4 conlleva la pérdida de  todos  los  genes  (dispuestos  en  secuencia  unos  a  continuación  de  otros)  que  se  encuentran en esa zona. La falta de esa copia de esos genes (pues existe otra copia  intacta en el cromosoma 4 normal) es lo que causa el síndrome. Estudios en los  que  se  comparan  las  deleciones  en  varios  pacientes  han  permitido  definir  unas  regiones  “mínimas”,  ausentes  en  todos  los  pacientes,  y  que  se  consideran  las  regiones  críticas  del  síndrome  (WHSCR),  de  las  que  se  han  definido  dos  (WHSCR‐1  y  WHSCR‐2)  que  comprenden  un  pequeño  grupo  de  genes.  Actualmente hay numerosos estudios que intentan definir las funciones precisas  de dichos genes para comprender cómo la falta de una copia de los mismos puede  causar los defectos en el desarrollo y la fisiología que se observan en los pacientes  con  WHS.  Un  aspecto  muy  importante,  y  aún  controvertido,  es  la  relación  que  existe entre la cantidad de los genes que se pierden (y su identidad) y la gravedad  del  síndrome.  En  general  parece  bastante  demostrado  que,  cuanto  mayor  es  la  cantidad de información genética que se pierde, más severa es la patología y peor  es  el  pronóstico.  Sin  embargo,  hay  otros  aspectos  que  condicionan  esta  asociación. Por un lado, la identidad de los genes implicados. Así, parece que la  pérdida  de  una  copia  del  gen  WHSC1  es  la  principal  responsable  de  las  malformaciones  faciales  que  confieren  el  aspecto  característico  del  síndrome,  o  que la falta de una copia del gen LETM1 causa las convulsiones que presentan la  mayor parte de los afectados, o que la pérdida del gen MSX1 es la causante de las  alteraciones en la dentición. Otro condicionante de la gravedad es si se trata de  una deleción pura, o es el resultado de una translocación no balanceada. En este  último  caso,  además  de  la  pérdida  de  la  región  en  4p,  existe  una  copia  extra  14   
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    (trisomía) de material de otro cromosoma, y esto suele, incluso por sí sólo, causar  patologías que se suman a las producidas por la falta del 4p. Finalmente, el resto  de  los  genes del  individuo  también  condicionan  la  gravedad  del  fenotipo  de  forma imposible de determinar y, al igual que no hay dos personas sanas iguales,  tampoco  hay  dos  pacientes  con  WHS  iguales,  aunque  el  material  genético  que  hayan perdido sea muy parecido.      Por  todo  lo  anteriormente  expuesto,  hablar  de  pronósticos  es  difícil  y  arriesgado.  Los  estudios  estadísticos  más  recientes  (Shannon  y  colaboradores,  2001), usando como punto de partida a un total de 159 pacientes muestran que los  dos  primeros  años  de  vida  son  los  más  críticos,  con  una  mortalidad  que  oscila  entre  el  17%  y  el  21%,  generalmente  asociada  a  las  convulsiones,  a  la  susceptibilidad  frente  a  infecciones  respiratorias  o  a  malformaciones  graves  (corazón, riñones). Los pacientes con deleciones más largas (que lleguen hasta la  región  p15.2  del  cromosoma  4)  tienen  5,7  veces  más  probabilidades  de  fallecer  que  los  pacientes  con  deleciones  más  cortas  (riesgos  de  mortalidad  del  51,5%  frente al 9,7%, respectivamente). Una vez superado el umbral de los dos años, la  esperanza de vida es de al menos 34 años o más para los pacientes con deleciones  de  novo  y  de  18  o  más  para  pacientes  con  translocaciones.  De  hecho,  estos  números  son  estimados,  pues  la  mayor  parte  de  los  pacientes  vivos  son  más  jóvenes  de  esa  edad,  con  lo  que  las  esperanzas  de  vida  serán  con  seguridad  bastante más altas. Así, con los datos actuales, es bastante claro que, excepto un  20% de casos más graves, la mayor parte de los pacientes con WHS pueden, con  los  cuidados  médicos  necesarios  (especialmente  durante  su  primera  infancia)  vivir una larga vida. Esto, junto con el hecho de que, como veremos, los afectados  presentan un lento pero constante desarrollo cognitivo y psicomotor, debe ser el  principal  aspecto  que  tengamos  en  cuenta  al  escuchar  por  primera  vez  el  diagnóstico “síndrome de Wolf‐Hirschhorn”.    DETECCIÓN DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN    Cuando se habla de síndrome nos estamos refiriendo a un conjunto de signos y  síntomas que están asociados a una condición o enfermedad determinada. Es la  combinación  de  estos  signos  lo  que  permite  definir  un  determinado  síndrome.  Algunos  de  estos  signos  del  WHS,  como  un  retraso  en  el  crecimiento  o  un  perímetro  craneal  reducido,  un  mayor  grosor  del  pliegue  de  la  nuca,  etc.  son  identificables  en  la  etapa  prenatal  con  los  análisis  rutinarios  (ecografías),  y  pueden dar una pista de que algo anormal ocurre. Es frecuente que, si el médico  detecta alguno de estos signos, aconseje hacer un diagnóstico prenatal, mediante  punción del vello coriónico (si el embarazo está en semanas 10‐12; esta prueba se  hace  generalmente  de  manera  ambulatoria),  o  amniocentesis  o  punción  del  15   
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    cordón  umbilical  (en semanas  15  a  18  o  más)  para  realizar  un  estudio  de  los  cromosomas del feto (cariotipo) con las metodologías que ya hemos descrito. Con  las  nuevas  técnicas  de  ecografía  en  3D,  incluso  se  puede,  en  algunos  casos,  identificar las principales características faciales del WHS en el feto, aunque esto  no  tiene  valor  diagnóstico.  Una  detección  precoz  puede,  no  solo  ayudar  a  los  padres a preparase para la nueva situación, buscando información y apoyo en las  asociaciones  existentes,  sino  también  al  equipo  médico  que  realice  un  seguimiento  detallado  del  embarazo  (con  el  fin  de  detectar  otras  posibles  alteraciones  en  diversos  órganos).  En  algunas  ocasiones,  dado  el  retraso  de  crecimiento, se opta por adelantar la llegada del bebé, decidiendo a veces realizar  una cesárea con el fin de evitar sufrimiento fetal, y de tener todo preparado para  afrontar posibles problemas que ocurran al nacer (acceso a la UCI infantil, etc.).  En  general,  el  signo  más  claro  de  los  asociados  con  el  WHS  que  se  detecta  mediante  las  ecografías,  es  el  retraso  en  el  crecimiento.  En  un  determinado  momento se aprecia que el feto no gana peso ni longitud y sigue viable, pero no  crece. Esto puede ya poner en la  pista de un defecto, aunque hay otros muchos  síndromes,  también  raros,  que  pueden  producir  problemas  parecidos.  La  prevalencia (presencia en la población) del WHS se calcula en alrededor de 1 en  50.000  nacimientos,  pero  probablemente  es  superior,  pues  muchos  casos  es  posible que queden sin diagnosticar. Lo que sí es claro que afecta más a niñas que  a niños, en una relación de 2 a 1.      Cuando  no  se  detecta  el  síndrome  antes  del  parto,  es  posible  que  en  el  nacimiento el médico detecte en el bebé características físicas peculiares: cabeza  pequeña, frente muy grande, los ojos muy separados, orejas insertadas más bajo  de  lo  habitual…  o  también  puede  ocurrir  que  detecten  defectos  en  algunos  órganos,  como  los  riñones,  los  genitales,  el  corazón,  etc.  El  hecho  de  que  estén  presentes  varias  de  estas  características  puede  hacer  al  médico  pensar  en  la  posibilidad de que exista un síndrome asociado, y sugerir una posible alteración  cromosómica.  En  este  caso  es  posible  que  se  decida  realizar  un  estudio  de  cariotipo  del  bebé,  que  indicará  si  tiene  o  no  el  síndrome.  En  caso  positivo  el  médico  puede  sugerir  hacer  el  análisis  del  cariotipo  de  los  padres,  para  saber  si  alguno de ellos, sin estar afectado, puede tener en sus cromosomas la alteración  genética que ha trasmitido a su hijo, o si por el contrario la alteración ha ocurrido  “de  novo”  y  no  ha  sido  heredada.  En  algunos  casos,  dado  el  desconocimiento  generalizado de este síndrome, se puede tardar años en diagnosticarlo como tal.  En  este  aspecto  es  fundamental  el  papel  de  las  asociaciones,  de  los  padres  y  médicos en general para hacer que, si bien está catalogado como una enfermedad  rara,  el  WHS  no  sea  un  desconocido  en  el  ámbito  médico.  Un  mayor  conocimiento  ayudará    a  un  mejor  tratamiento  de  los  pacientes,  integrando  los  diversos  aspectos  en  los  que  se  necesite  atención  (controles  médicos,  16   
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    estimulación  precoz,  logopedia, fisioterapia,  etc.)  y  a  mejorar  así  la  calidad  de  vida de los afectados.    COMPLICACIONES ASOCIADAS AL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN    Algunas  de  las  características  físicas  asociadas  al  síndrome  no  tienen  mayor  efecto en la vida del niño, pero hay una serie de ellas que influyen en numerosos  aspectos.  Algunos  de  los  niños  presentan  complicaciones  que  pueden  poner  en  peligro  su  vida.  La  descripción  del  síndrome  refleja  todas  las  características  asociadas al mismo, pero no tienen por qué presentarse todas, y depende de cada  individuo  la  severidad  de  las  mismas,  sin  tener  que  estar  presentes  todos  los  síntomas clínicos en todos los niños.     TABLA I  Hallazgos Clínicos  Frecuencia  (% de pacientes afectados)  Rasgos faciales característicos    Retraso en el crecimiento (pre y/o postnatal)    Discapacidad intelectual    Hipotonía (bajo tono muscular)  >75%  Poca masa muscular  Convulsiones y/o anomalías en el electroencefalograma  Malformaciones en el sistema nervioso central  Problemas de alimentación  Problemas de sueño  Cambios en la piel (hemangiomas, piel seca)    Alteraciones del esqueleto    Asimetría craneal y/o facial    Ptosis (párpados caídos)  50%‐75%  Dentición anormal  Deficiencias en anticuerpos  Defectos de audición    Malformaciones cardiacas    Defectos en los ojos y/o el nervio óptico    Labio leporino / Paladar hendido    Malformaciones genitourinarias  25%‐50%  Malformaciones en el cerebro  Movimientos  estereotípicos  (repetitivos:  “lavado  de  manos”, rodar de cabeza)  Anomalías en:    ‐ Hígado    ‐ Vejiga    ‐ Intestino    ‐ Diafragma  <25%  ‐ Esófago  ‐ Pulmones  ‐ Aorta    17   
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    La  Tabla  I, traducida  del  artículo  dedicado  al  WHS  en  la  revista  GeneReviews  [Internet],  (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1183/) resume la frecuencia  de  los  principales  hallazgos  clínicos  asociados  al  síndrome,  que  a  continuación  detallamos pormenorizadamente.     Retraso en el crecimiento y dificultades para la alimentación    El retraso en el crecimiento puede ser el resultado de muchos factores que están  presentes en un niño con WHS. Cada vez más se considera que es un problema  directamente ligado al desarrollo: los niños con WHS crecen despacio, incluso en  ausencia  de  problemas  de  alimentación  y  recibiendo  un  aporte  calórico  adecuado.  A  veces,  el  problema  puede  no  ser  patente  al  principio,  pero  suele  aparecer  con  el  tiempo,  porque  el  niño  pierde  peso,  tiene  dificultad  para  engordar, o ambas cosas. En general, sin embargo, es un problema que aparece ya  en  el  desarrollo  embrionario  y  se  mantiene  durante  toda  la  vida.  Como  hemos  dicho, el hecho que los niños frecuentemente rechacen la comida no es el único  factor responsable del retraso en el crecimiento. De hecho, en niños alimentados  con  sonda,  bien  nasogástrica,  bien  sonda  PEG  (gastrostomía  endoscópica  percutánea),  la  administración  directa  de  los  nutrientes  no  suele  resolver  el  problema de crecimiento, aunque garantice, en general, una correcta hidratación  y nutrición (al menos básica) del paciente. Cualquiera que sea la causa, una mala  nutrición puede llegar a dar lugar a problemas clínicos. El grado de retraso en el  crecimiento  es  muy  variable,  y  en  casos  muy  graves  puede  poner  en  peligro  la  vida, especialmente cuando el niño tiene que hacer frente a situaciones de riesgo  (enfermedades, cirugía, etc.).      Es  muy  importante  recordar,  por  tanto,  que  todos  los  niños  con  WHS  tienen  una  estatura  baja  (inherente  al  síndrome,  que  provoca  que  sean  más  pequeños  que  los  niños  de  su  edad  no  afectados)  y  que  la  "dificultad  de  crecimiento” en los niños con WHS no se debe confundir con su “baja estatura”.  La  dificultad  de  crecimiento  requiere  tratamiento  médico,  mientras  que  la  baja  estatura es sólo una característica asociada al síndrome. La pregunta que hay que  hacerse, por tanto, es si la edad y la altura del niño están en concordancia con las  tablas.  Para  esto  existen  tablas  de  crecimiento  específicamente  elaboradas  para  niños  con  WHS,  que  se  muestran  en  la  Figura  7  (tomadas  de  Antonius  y  colaboradores,  2008).  Incluso  en  este  caso,  debe  recordarse  que  todos  los  niños  con  WHS  son  distintos  entre  sí  (más  distintos  entre  sí  de  lo  que  lo  son  las  personas  sanas,  dado  que  las  personas  sanas  tienen  todas  la  misma  cantidad  de  material  genético,  y  éste  puede  variar  mucho  de  unos  pacientes  con  WHS  a  otros), y esto se traduce en grandes diferencias en todos los aspectos.    18   
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      Algunos niños con el WHS nacen con labio leporino y/o alteraciones en el  paladar  que  les  dificultan  la  succión  de  modo  habitual.  Aunque  la  cirugía  es  la  mejor  opción,  a  veces  no  es  posible  o  tiene  que  ser  pospuesta.  En  ese  caso,  es  posible  utilizar  biberones  especiales  como  son  los  biberones  Haberman,  diseñados para niños con discapacidad de succión, en los que la tetina no se llena  de  aire  y  se  favorece  la  acción  de  la  lengua  en  lugar  de    un  reflejo  de  succión  fuerte. El flujo de leche es moderado y si el bebé deja de succionar, el diseño de la  botella permite a los padres controlar el flujo de leche. Este tipo de biberones está  comercializado por la compañía Medela.    Figura 7. Curvas de crecimiento de estatura frente a la edad, para niños con WHS.  Tomado de Antonius y colaboradores, 2008.      En  otras  ocasiones,  simplemente  los  niños  rechazan  ser  alimentados  por  vía  oral,  por  motivos  no  determinados.  Si  el  niño  no  puede  alimentarse  de  un  modo  adecuado  por  vía  oral,  ya  sea  por  problemas  en  el  paladar,  succión  inadecuada,  poca  coordinación  en  los  movimientos  de  la  deglución  (con  el  consiguiente  riesgo  de  aspiración  de  la  leche,  que  llegaría  a  los  pulmones)  o  rechazo  a  la  alimentación,  puede  ser  necesario  y  conveniente  recurrir    a  la  alimentación  con  una  sonda.  Una  opción  temporal  es  el  uso  de  una  sonda  nasogástrica,  un  pequeño  tubo  que  se  inserta  por  la  nariz  ó  boca  y  que  llega  la  estómago ó al intestino delgado. El tubo se deja fijo y cada vez que se alimenta al  niño se debe comprobar que está en correcta posición, para evitar riesgos de que  el  alimento  desemboque  en  el  lugar  equivocado.  En  el  hospital  enseñarán  a  los  padres cómo alimentar al niño vía sonda, siendo importante mantener un ritmo  19   
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    determinado (no se debe suministrar todo el alimento de una vez, sino con cierto  intervalo).  Algunos  niños son  alimentados  con  sonda  hasta  que  son  los  suficientemente  mayores  como  para  iniciar  otra  vía  de  alimentación.  En  otros  casos,  cuando  la  única  opción  para  la  alimentación  resulta  ser  a  través  de  una  sonda, se puede realizar una operación para poner una sonda más duradera y que  no interfiera tanto con la actividad diaria como la nasogástrica. Para ello se suele  recurrir a una gastrostomía (sonda PEG: gastrostomía endoscópica percutánea) o  duodenostomía. En estos casos se inserta la sonda a través de un pequeño orificio  en  el  abdomen  del  niño,  que  desemboca  directamente  en  el  estómago  o  en  el  duodeno.  La  cirugía  es  muy  sencilla  y  requiere  sólo  un  par  de  días  de  hospitalización.  Aunque  al  principio  puede  resultar  extraño,  los  niños  se  acostumbran a ser alimentados con la sonda, y a llevar una vida normal sin que el  hecho de tener el tubo les afecte más de lo necesario (teniendo en cuenta además  que la movilidad de los niños con WHS suele estar bastante reducida). Entre las  ventajas de la sonda gástrica frente a la nasogástrica  está el hecho de que se evita  el  riesgo  de  que  el  tubo  se  mueva  hacia  los  pulmones,  es  más  higiénica,  menos  molesta para el niño y desde el punto de vista estético no tiene porque ser visible  desde  el  exterior,  más  que  cuando  hay  que  alimentar  al  niño.  Requiere  una  higiene  diaria,  pero  no  exagerada,  y  puede  durar  varios  años.  De  hecho,  en  aproximadamente  un  50%  de  los  pacientes  con  WHS  acaba  teniendo  que  implantarse una sonda PEG y, en general, es muy bien valorada por los padres y  cuidadores  porque  repercute  muy  positivamente  en  la  salud  del  niño  y  en  su  calidad de vida.       En  algunos  casos,  el  retraso en  el  crecimiento  puede  ser  consecuencia  de  enfermedades  cardíacas,  que  provocan  un  aumento  de  las  necesidades  calóricas  del  niño.  En  estos  casos  después  de  la  cirugía  para  corregir  la  alteración  en  el  corazón  (que  normalmente  hay  que  realizar  de  todas  formas,  por  motivos  obvios), el niño puede mejorar su capacidad de ganar peso.      Otra  causa  frecuente  de  retraso  en  el  crecimiento  son  los  vómitos  persistentes. Los vómitos pueden ser debidos al reflujo gastroesofágico (GER). El  reflujo se produce (entre otras causas) generalmente cuando el esfínter que cierra  la parte inferior del esófago no funciona bien, y hay una subida de contenido del  estómago  de  vuelta  hacia  el  esófago.  El  vómito  es  una  consecuencia,  pero  no  siempre ocurre; en muchas ocasiones el reflujo existe pero no es fácil de detectar  en un bebé. El contenido ácido del estómago daña el tejido del esófago, y también  pude  provocar  irritaciones  en  la  garganta.  El  reflujo  es  común  en  la  infancia  en  niños  por  lo  demás  sanos  y  no  supone  un  problema  serio,  pero  en  niños  con  el  WHS,  si  se  mantiene  en  el  tiempo,  puede  provocar  neumonía  y  otras  enfermedades  respiratorias  además  de  nutricionales.  Para  controlar  el  reflujo  se  20   
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    puede recurrir a utilizar alimentos más espesos y determinadas posturas mientras  se alimenta al niño (posición supina, con la cabeza elevada unos 30 grados). En el  hospital pueden realizar una prueba para saber si el niño presenta reflujo, que se  basa en el hecho de medir la acidez a lo largo del esófago (pHmetría) después de  comer,  durante  un período  de  varias  horas.  Para  ello  se  insertará  por  la  nariz  y  hasta  el  estómago  una  sonda  (parecido  a  lo  que  hemos  descrito  como  sonda  nasogástrica), conectada a un sensor que permite medir los valores de acidez a lo  largo  de  su  recorrido,  que  quedarán  guardados  en  un  dispositivo  portátil.    En  casos  extremos  de  reflujo  (persistencia  más  allá  de  los  15  meses,  aparición  de  neumonía  o  sangrado  gástrico)  se  debe  considerar  la  cirugía  como  opción  para  solucionar  el  problema.  Para  algunos  médicos,  cuando  el  niño  con  reflujo  presenta  también  daño  cerebral,  la  cirugía  es  la  mejor  opción,  puesto  que  consideran  que  el  riesgo  de  aspiración  en  estos  casos  es  mayor.  La  técnica  utilizada  se  conoce  como  funduplicatura  de  Nissen‐Hill  y,  dicho  de  forma  muy  simplificada, consiste en un replegamiento del estómago. Esta, en contraposición  a  la  implantación  de  una  sonda  PEG,  sí  es  una  cirugía  de  mayor  envergadura  y  por  ello  hay  médicos  que  consideran  esta  operación  como  la  última  opción.  En  cualquier  caso,  llegados  a  este  punto,  es  conveniente  que,  antes  de  decidir,  los  padres  tengan  más  de  una  opinión  médica,  y  resulta  aconsejable  el  hablar  con  otros padres de niños que ya se han sometido a la operación.      En general, por tanto, los niños con WHS tienden a crecer a una velocidad  más lenta de lo habitual. Lo ideal es controlar que la altura/peso del niño están  en  buena  relación,  asegurándose  de  que  les  estamos  dando  una  nutrición  adecuada  para  mantenerse  sanos.  Por  último,  hay  que  tener  también  en  cuenta  que la actividad de estos niños suele ser bastante reducida con respecto a la de los  niños o afectados (menor tono muscular, hipotonía…), y por ello es posible que la  cantidad total de aporte calórico necesario sea menor, puesto que no consumen  tanta  energía.  En  cualquier  caso,  es  muy  importante  contar  con  la  ayuda  de  un  experto  en  nutrición  que  nos  aconseje  sobre  la  alimentación  del  niño,  así  como  también  es  muy  importante que dicho  experto  entienda  las  particularidades  del  WHS para adaptar sus conocimientos a este síndrome tan poco frecuente.    Alteraciones del aparato digestivo    En  la  boca,  aparte  de  la  presencia  ocasional  del  labio  leporino  o  el  paladar  hendido, la alteración más frecuente que se encuentra en los pacientes con WHS  (más  del  50%  de  los  individuos)  son  anomalías  en  la  dentición.  Muy  frecuentemente los dientes salen con bastante retraso, o no salen todos, y tienen  posiciones y formas fuera de lo normal.    21   
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      En  el  resto  del  aparato  digestivo,  desde  el  punto  de  vista  funcional  los  principales  problemas  son  el  reflujo  gastroesofágico,  como  ya  hemos  mencionado,  o  el  estreñimiento,  debido  en  general  a  problemas  mecánicos  derivados  del  bajo  tono  muscular,  y  corregible  mediante  laxantes  o  un  incremento de la fibra. Otro problema menos frecuente puede ser la malrotación  intestinal,  que  sucede  cuando  el  intestino  no  tiene  todas  las  curvas  que  debe  tener,  o  las  tiene  de  forma  anómala  que  interfiere  con  su  función.  Esto  puede  resolverse mediante cirugía en casos graves.    Crisis convulsivas    Las  convulsiones  son  uno  de  los  mayores  y  más  frecuentes  problemas  que  presentan los niños con WHS y son, en general, una de los signos definitorios del  síndrome. Casi todos los niños antes de cumplir los 4 años, han tenido algún tipo  de crisis. Las convulsiones pueden variar desde “ligeras” (crisis de ausencia, “petit  mal”),  a  más  severas  (tónico‐clónicas,  “grand  mal”).  Comienzan  y  acaban  de  modo espontáneo y tienden a ser recurrentes y durar unos 15 minutos. La fiebre  es  el  desencadenante  más  frecuente  de  las  convulsiones.  Las  crisis  convulsivas  están  relacionadas:  i)  con  el  hecho  de  que  el  electroencefalograma  de  los  pacientes con WHS presenta un patrón anormal en un 90% de los casos y ii) con  el hecho de que la mayor parte de los afectados presenta defectos estructurales y  anatómicos  serios  que  afectan  al  sistema  nervioso  central,  especialmente  al  cerebro.  Estas  malformaciones  se  detectan  generalmente  mediante  estudios  de  resonancia magnética nuclear, y se encuentran de forma consistente en más del  80% de las personas con WHS.      El  tipo  más  frecuente  de  convulsiones  son  las  conocidas  como  tónico‐ clónicas  (grand  mal).  Esta  crisis  tiene  tres  fases:  el  primer  momento,  la  fase  tónica, se caracteriza por una rigidez generalizada del cuerpo con los brazos y las  piernas extendidas; en ocasiones los niños emiten un grito, y también se pierde el  control  de  esfínteres.  En  la  segunda  fase,  conocida  como  fase  clónica,  el  niño  comienza  a  tener  las  convulsiones.  Esta  fase  puede  durar  desde  unos  segundos  hasta varios minutos y luego se detiene abruptamente. Finalmente, en la tercera  fase,  llamada  post‐crítica,  el  niño  está  muy  cansado  y  probablemente  se  quede  dormido.  Si  el  niño  sufre  por  primera  vez  una  crisis  tónico‐clónica  es  muy   importante recibir atención médica urgente. Una fiebre alta o fiebre que aparece  de repente puede favorecer que se desencadene una crisis. La crisis incontrolada  puede  desembocar  en  un  “estado  epiléptico”  en  el  que  ocurre  una  única  convulsión,  prolongada  y  sin  control.  Una  crisis  prolongada  puede  suponer  un  gran riesgo, ya que puede ocasionar un paro respiratorio y otras complicaciones  graves. Estas crisis provocan, en general, retrasos en la evolución y el desarrollo  22   
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    cognitivo de los niños, y es frecuente que pierdan aptitudes o capacidades que ya  habían  desarrollado.  Por eso  su  control  mediante  la  medicación  es  tan  importante.      Una  crisis  mioclónica  consiste  en  la  pérdida  breve  del  control  sobre  una  parte  del  cuerpo,  y  suele  aparecer  y  desaparecer  de  modo  súbito.  Durante  estas  crisis, los niños tienen espasmos musculares. Es importante decirle al médico si  se detectan signos en el niño como: contener la respiración, si el niño ha perdido  el  contacto  con  el  medio  que  le  rodea,  o  si  realiza  movimientos  inusuales  o  contracciones repetitivas de algún músculo. Todos estos signos pueden indicar la  presencia de una crisis.      Otro tipo de crisis menos peligroso, y a veces difíciles de detectar, son las  crisis  de  ausencia,  también  conocidas  como  “petit  mal”.  Durante  una  crisis  de  ausencia el niño deja de hacer cualquier actividad y, en ocasiones, fija la mirada  en  un  punto  durante  unos  segundos  antes  de  volver  a  ser  consciente  de  la  realidad que le rodea. Las crisis de ausencia no son particularmente graves en sí  mismas  pero,  aunque  no  con  carácter  de  urgencia  como  las  anteriores,  sí  es  necesario comentárselo al médico del niño. Este tipo de crisis  pueden interferir  con  la  capacidad  del  niño  para  responder  a  los  estímulos  de  las  personas  y  el  medio que les rodea.      Tras  haber  sufrido  una  crisis  tónico‐clónica,  puede  comenzarse  un  tratamiento  para  controlar  las  convulsiones.  No  obstante,  si  se  sospecha  que  la  crisis  ha  sido  desencadenada  por  una  fiebre  alta  puede  decidirse  no  prescribir  ningún  tratamiento,  aunque  dada  la  mayor  susceptibilidad  de  los  niños  con  WHS, es importante de cualquier modo evaluar los beneficios potenciales frente  a  los  riesgos  de  establecer  un  tratamiento  farmacológico.  Por  ello,  es  necesario  que  siempre  que  se  realice  un  tratamiento  farmacológico  se  lleve  a  cabo  un  seguimiento  periódico  por  parte  del  personal  médico  (neurólogo),  que  incluya  determinación de los niveles en sangre de los medicamentos,  así como observar  cómo afecta la medicación a la actitud de niño (somnolencia...). En la actualidad  existen diversos fármacos que se utilizan en el tratamiento de las convulsiones, lo  que  permite  probar  cuál  es  más  adecuado  para  nuestro  niño.  Los  padres  deben  consultar  al  neurólogo  cómo  actuar  en  caso  de  crisis,  ya  que  en  ocasiones  es  posible  administrar medicamentos al inicio de la crisis, para prevenir o detener el  estado epiléptico. Generalmente se recomienda empezar con el tratamiento con  valproato tras la primera convulsión. En general, las ausencias se controlan bien  con valproato sólo o en combinación con etosuccimida. Las convulsiones clónicas  o  tónico‐clónicas  se  controlan  con  bezodiacepinas.  Una  aproximación  que  algunos  padres  utilizan  para  el  tratamiento  de  las  convulsiones  es  la  dieta  23   
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    cetogénica. Ésta es una dieta rica en grasas y pobre en carbohidratos que, dicho  de forma sencilla, altera el metabolismo global del organismo y, en un tercio de  los  casos,  tiene efectos  claramente  beneficiosos  para  el  control  de  las  convulsiones.  La  dieta  tiene  la  ventaja  de  que  permite  reducir  los  niveles  de  medicación, lo cual es especialmente importante en aquellos niños que necesitan  dosis  altas  que  interfieren  con  su  actividad  y  con  su  desarrollo.  Sin  embargo,  debemos aclarar que la dieta cetogénica es un procedimiento complejo y con sus  propios  riesgos  (deshidratación,  hipoglucemia)  que,  aunque  puede  ser  muy  beneficiosa, nunca debe iniciarse si no es bajo estrecha supervisión médica.      En  general,  y  aunque  las  convulsiones  pueden  ser  difíciles  de  controlar  durante los primeros años, si se tratan correctamente, tienden a desaparecer con  la  edad  en  la  mayor  parte  de  los  pacientes  con  WHS.  Otro  aspecto  que  frecuentemente  está  alterado  en  los  niños  con  WHS  es  el  sueño,  que  es  en  general  escaso  y  superficial,  habiéndose  llegado  a  describir  casos  de  pacientes  adolescentes  que  han  pasado  hasta  cuatro  días  sin  dormir.  En  general,  sin  embargo, el problema no es tan grave y también mejora con el crecimiento.      Defectos cardíacos    Más de un  50% de los niños con  WHS presenta algún defecto cardíaco, aunque  en la mayor parte de los casos no son complejos y suele ser posible su reparación  mediante cirugía. Algunos de las malformaciones más comunes son defectos del  tabique  auricular,  estenosis  pulmonar,  comunicación  interventricular,  ductus  arterioso persistente o dextrocardia:    ‐ Defectos del tabique auricular: en este caso lo que ocurre es que el tabique  que separa las dos aurículas presenta un agujero, de modo que se produce  una  mezcla  anormal  de  la  sangre  (oxigenada  y  no  oxigenada),  lo  que  dificulta que el corazón bombee suficiente sangre oxigenada a los tejidos del  cuerpo.  Un  ruido  anormal  del  corazón  se  asocia  casi  siempre  con  este  defecto.    ‐ Estenosis pulmonar: es una malformación en la cual hay un estrechamien‐ to  anormal  de  la  válvula  entre  el  ventrículo  derecho  y  la  arteria  pulmonar  que va a los pulmones, dificultando la llegada de la sangre a los mismos.    ‐  Defectos  del  tabique  ventricular:  de  modo  similar  a  los  defectos  del  tabique auricular, lo que ocurre es la presencia de un agujero en el tabique  que separa ambos ventrículos, lo que impide al corazón bombear la sangre  24   
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    adecuadamente.  De  nuevo este  defecto  se  asocia  a  un  ruido  característico  del corazón.    ‐  Ductus  arterioso  persistente.  Cuando  el  bebé  está  dentro  del  útero  de  la  madre, sus pulmones no realizan el intercambio de oxígeno porque éste se  recibe  a  través  de  la  placenta,  desde  de  su  madre.  Debido  a  que  los  pulmones  del  bebé  en  el  útero  obviamente  no  reciben  oxígeno,  no  es  necesario  enviar  sangre  a  que  se  oxigene  hasta  los  mismos.  El  ductus  arterioso es un vaso sanguíneo, presente en todos los bebés mientras están  dentro del útero, que permite que la sangre pase por alto el recorrido hacia  los pulmones, ya que hace que la sangre circule de la arteria pulmonar a la  aorta. Una vez que el bebé nace y se corta el cordón umbilical, los pulmones  ya  reciben  oxígeno,  y  se  expanden,  sus  vasos  sanguíneos  se  relajan  para  recibir  más  flujo  sanguíneo  y  el  ductus  arterioso  suele  cerrarse  en  las  primeras  horas  de  vida  del  bebé.  Sin  embargo,  algunas  veces  el  ductus  arterioso no se cierra por sí solo y a esto se lo conoce como ductus arterioso  persistente  (PDA).  La  presencia  del  PDA  hace  que  la  sangre  no  fluya  correctamente  y,  según  el  tamaño  del  ductus,  puede  provocar  graves  complicaciones  circulatorias  y  de  oxigenación.  Algunos  niños  nacen  con  PDA y luego éste se cierra, mientras que en otros casos puede ser necesaria  la cirugía para cerrar el conducto.     ‐  Dextrocardia:  el  corazón  está  desplazado  hacia  el  hemitórax  derecho  (en  lugar de en el izquierdo, su posición normal).       El  pronóstico  para  un  niño  con  defectos  cardíacos  se  relaciona  con  la  severidad del defecto, el éxito del tratamiento y el tiempo que se tarda en aplicar  el  mismo.  La  cirugía puede  ser  completamente  curativa,  pero  el que  se  pueda  o  no realizar depende mucho del estado general del bebé (por ejemplo, su peso). En  algunos casos donde el defecto grave no se puede tratar puede producir la muerte  poco después de nacer pero en muchos casos, sin embargo, el defecto no es grave,  y es posible la cirugía.    Problemas renales y genitourinarios    Los niños con WHS pueden presentar problemas renales en un 30% de los casos:  en  algunos  casos  los  niños  pueden  nacen  con  un  solo  riñón.  Esto,  siempre  y  cuando  ese  único  riñón  esté  funcionando  correctamente,  no  supone  un  problema.  La  evaluación  de  la  función  renal  se  suele  hacer  mayoritariamente,  además  de  mediante  análisis  de  orina,  midiendo  los  niveles  de  creatinina  en  sangre. De forme muy sencilla, la creatinina es un producto del metabolismo de  25   
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    los  músculos,  y se  elimina  por  la  orina.  Si  el  riñón  no  funciona  bien,  las  concentraciones de creatinina son mayores de lo que debieran ser. Sin embargo,  hay otros aspectos además de la función renal que pueden hacer variar los valores  de  creatinina  (la  dieta,  por  ejemplo,  o  la  actividad  física).  La  presencia  de  malformaciones  renales  es  una  de  las  primeras  características  que  se  puede  observar  mediante  ecografía  en  el  desarrollo  embrionario.  En  los  casos  de  displasia  renal,  uno  o  los  dos  riñones  presentan  un  tamaño  pequeño  o  un  desarrollo  anormal  (riñones  multiquísticos,  o  poliquísticos).  En  estos  casos  los  riñones  pueden  funcionar  de  modo  aparentemente  normal  sin  detectarse  la  enfermedad  hasta  que  el  sistema  renal  ya  no  es  capaz  de  filtrar  correctamente.  Por  ello,  cuando  un  niño  nace  con  displasia  renal  no  es  fácil  predecir  hasta  cuando  los  riñones  funcionaran  bien,  y  cuando  se  presentará  la  insuficiencia  renal. La falta de los dos riñones es desafortunadamente letal pero, como hemos  dicho, muy frecuentemente hay un riñón funcional.       Otro  problema  genitourinario  es  el  reflujo  vesicoureteral:  consiste  en  el  retroceso  de  orina  desde  la  vejiga  hacia  arriba  por  uno  o  los  dos  uréteres,  hacia  los riñones, en vez de ser expulsada al exterior. El reflujo en los niños con WHS  suele deberse a alguna malformación en algún lugar del tracto urinario. El grado  de  reflujo  puede  variar  mucho,  y  cuanto  mayor  es,  mayor  es  también  la  posibilidad de que exista un daño renal, ya que el reflujo es causa de infecciones  urinarias  frecuentes,  y  se  suele  diagnosticar después  de  que el  niño  haya  tenido  una infección del tracto urinario. En los primeros años, una diferencia de tamaño  entre  los  dos  riñones  es  a  menudo  un  síntoma  de  reflujo.  Un  aumento  en  la  presión  en  los  riñones,  debido  a  la  retención  de  orina,  puede  provocar  una  enfermedad  renal  crónica.  Es  frecuente  que  se  tarde  demasiado  tiempo  en  detectar  la  existencia  de  reflujo,  y  por  ello,  puede  ocurrir  que  ya  se  haya  producido  un  daño  renal,  antes  de  que  aparezcan  los  síntomas.  Por  ello,  la  función  y  la  anatomía  renal  es  un  aspecto  importante  a  controlar  pronto  en  la  vida de los pacientes con WHS      El tratamiento del reflujo depende de la edad del niño en el momento de  su  aparición,  la  duración  del  problema,  y  el  número  y  la  severidad  de  las  infecciones del tracto urinario que el niño haya presentado. Casi todos los niños  con reflujo se recuperan completamente sin complicaciones. En general se realiza  un  tratamiento  profiláctico  con  administración  continuada  de  antibióticos  para  prevenir  infecciones.  En  otras  ocasiones:  si  la  infección  no  cede  tras  el  uso  de  antibióticos,  si  el  reflujo  es  muy  grave,  si  el  riñón  no  se  desarrolla  adecuadamente,  o,  finalmente,  si  el  reflujo  persiste  incluso  después  de  la  pubertad, se recurre a la cirugía.     26   
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      Otro problema que a veces se presenta es la acidosis tubular renal, debida  a que el riñón no es capaz de reabsorber el bicarbonato, lo que provoca un exceso  de  retención  de  ácido  en  los  riñones.  Este  problema  se  trata  mediante  la  administración de bicarbonato de sodio o sustancia similar.    En el tracto genital también pueden presentarse anomalías:    ‐ En el caso de los varones son frecuentes las hipospadias. Éstas consisten en  que la uretra del niño (el conducto que sale de la vejiga ya hacia el exterior)  se abre en la parte inferior del pene o en el escroto, en vez de en la punta del  pene.  A  menudo,  la  hipospadia  está  asociada  con  anomalías  renales.  Si  el  niño  no  puede  orinar  normalmente  puede  ser  necesaria  la  cirugía,  para  cambiar  la  posición  de  la  abertura  de  la  uretra  en  la  punta  del  pene.  La  cirugía se suele realizar con un año de edad.     ‐ En la criptorquidia, los testículos no han descendido bien al escroto, y el  niño  puede  tener  más  riesgo  de  desarrollar  una  hernia.  En  ocasiones  los  testículos  descienden  espontáneamente  durante  el  primer  año  de  vida,  sin  necesitar tratamiento.    ‐  En  las  niñas,  puede  ocurrir  que  el  útero  o  los  ovarios  están  ausentes,  así  como malformaciones en los genitales externos.    Problemas esqueléticos y ortopédicos    Algunos  niños  con  WHS  nacen  con  deformidades  de  los  huesos,  músculos  y  articulaciones, como por ejemplo pie equinovaro o alteraciones de la cadera:    ‐  Pie  equinovaro:  también  conocido  como  pie  zambo,  es  causado  por  un  desarrollo anormal de los tejidos blandos del pie que causa una contorsión  del pie hacia afuera y hacia abajo o hacia arriba. El diagnóstico temprano y  tratamiento  inmediato  después  del  nacimiento  son  esenciales  para  la  corrección  de  las  deformidades.  Cuando  el  tratamiento  se  retrasa,  puede  necesitar terapia intensiva, y más adelante el uso de calzado especial. Si el  pie no responde bien a este tratamiento, la cirugía es una opción.    ‐  Luxación  congénita  de  cadera:  ocurre  cuando  el  extremo  superior  del  fémur,  con  forma  de  bola,  no  se  encuentra  dentro  de  la  cavidad  de  la  articulación  de  la  cadera.  Con  un  tratamiento  apropiado,  la  cadera  puede  volver  a    su  posición  normal,  pero  esto  está  muy  ligado  a  la  movilidad  27   
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    general  del  individuo y  a  su  tono  muscular.  En  estadios  tardíos  puede  requerir una corrección quirúrgica.    ‐ Escoliosis. Muy frecuente en los niños con WHS debido a que su bajo tono  muscular  no  les  permite  mantenerse  erguidos.  La  escoliosis  es  una  curvatura  lateral  de  la  columna  vertebral  por  lo  general  en  la  forma  de  la  letra  "s”.  El  tratamiento  pasa  por  mantener  una  posición  correcta,  uso  de  sillas especiales o corsés; en otras ocasiones hay que recurrir a la cirugía.      ‐  Cifosis:  consiste  en  una  curvatura  excesiva  de  la  columna  vertebral  de  lo  que provoca una joroba. Como con la escoliosis, el tratamiento consiste en  mantener  una  posición  correcta,  el    uso  de  corsé  y  en  ocasiones  hay  que  recurrir a la cirugía.     Hipotonía‐tono muscular reducido    Los niños con WHS a menudo sufren de bajo tono muscular en diferentes grados.  El bajo tono muscular no sólo afecta a la capacidad del niño para sentarse, estar  de pie o caminar, sino  también a acciones que un bebé desarrolla mucho antes  como son succionar, tragar o llorar. Así, el bajo tono muscular puede ser una de  las causas subyacentes a los problemas alimentarios. La hipotonía puede provocar  también  estreñimiento,  por  lo  cual  algunos  niños  necesitan  una  dieta  rica  en  fibra, o la administración de laxantes o supositorios.      La  terapia  física  y  rehabilitación  ya  en  los  primeros  meses  de  vida  son  fundamentales para mejorar el tono muscular, y ayudar al niño a desarrollar todo  su  potencial.  Estos  ejercicios  son  sencillos  de  hacer  y  el  fisioterapeuta  nos  enseñará cómo mover al bebé para ayudarle a mejorar su tono muscular.    Deficiencias inmunes y susceptibilidad a infecciones      Los niños con WHS tienen con frecuencia problemas inmunes, debidos a  la  incapacidad  para  producir  determinados  tipos  de  anticuerpos  (inmunoglobulinas),  un  problema  que  está  presente  en  el  69%  de  los  pacientes  estudiados. Generalmente, por ellos, son más propensos a infecciones de las vías  respiratorias,  lo  cual  es  particularmente  importante  durante  la  infancia.  En  algunos casos puede ser necesaria la hospitalización, y requerir tratamiento con  oxígeno, aspiración de secreciones, etc.       Muchos niños presentan los canales auditivos cerrados, o más estrechos de  lo  habitual,  lo  que  puede  afectar  la  capacidad  auditiva  y  aumentar  el  riesgo  de  28   
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    infecciones  crónicas  del oído.  De  modo  preventivo  contra  infecciones  del  oído  medio, en ocasiones se recurre al tratamiento con dosis bajas de  antibióticos. En  casos  de    infecciones  recurrentes  y  graves,  los  médicos  pueden  recomendar  la  realización  de  una  miringotomía.  Esta  intervención  consiste  en  realizar  una  pequeña  incisión  en  el  tímpano  para  la  aplicación  de  un  pequeño  tubo,  que  permite  el  drenaje  eficiente  del  oído  medio  y  prevenir  así  la  reacumulación  de  líquido y la recurrencia de infecciones del oído medio.      Cuando  los  niños  son  un  poco  más  mayores,  y  tienen  más  fuerza,  la  tos  puede ayudar a superar  infecciones respiratorias crónicas y también auditivas.    Problemas de audición    Aparecen  con  una  frecuencia  de  alrededor  del  40%  de  los  casos.  En  muchas  ocasiones  están  complicados  por  las  frecuentes  otitis  debidas  a  los  problemas  inmunes,  pero  además  pueden  existir  malformaciones  de  base,  que  frecuentemente  afectan  a  los  huesecillos  del  oído  medio  y  a  los  tímpanos,  causando  lo  que  se  denominan  problemas  de  audición  de  tipo  conductivo.  Esto  quiere  decir  que  el  sonido  que  entra  en  el  oído  externo  no  es  transmitido  correctamente al oído interno, con lo cual no estimula las terminales nerviosas, y  no  hay  audición.  Por  suerte,  la  eficiencia  de  transmisión  se  puede  medir  sin  necesidad  de  respuesta  por  parte  del  paciente,  utilizando  una  audiometría  que  dura apenas 10‐15 minutos.    Reacciones adversas a la vacunación    Se  han  descrito  en  algunos  casos  reacciones  adversas,  del  tipo  de  crisis  convulsivas,    poco  después  de  la  administración  de  vacunas  infantiles  (difteria,  tosferina,  tétanos)  niños  con  WHS.  Algunos  médicos  no  administran  vacunas  contra  difteria  y  tétanos  en  niños  que  tienen  riesgo  de  sufrir  epilepsia,  aunque  nunca hayan tenido ningún ataque antes. Por otra parte, las vacunas suponen una  herramienta  importante  de  lucha  contra  las  infecciones  en  niños  que  son  especialmente proclives a padecerlas. Es de gran importancia evaluar las posibles  ventajas  de  las  vacunaciones  frente  a  los  posibles  riesgos  que  estas  pueden  desencadenar.  En  algunos  casos,  por  ejemplo,  puede  recurrirse  a  otros  tratamientos como puede ser la administración de anticuerpos específicos, como  por ejemplo y dada la mayor susceptibilidad a infecciones del tracto respiratorio,  el tratamiento con  anticuerpos contra el virus respiratorio sincitial. En cualquier  caso,  las  vacunaciones  en  niños  con  WHS  son  algo  que  tiene  que  evaluarse  de  manera muy personalizada, y en función de los potenciales riesgos de exposición  del paciente.  29   
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    Problemas oftalmológicos    Los  problemas  oculares son  muy  frecuentes  en  los  niños  con  WHS.  A  veces  pueden ser simplemente problemas de graduación (frecuentemente miopía), pero  suelen ser en muchos casos malformaciones, como:    ‐ Microftalmia: ojo anormalmente pequeño.  ‐  Coloboma:  un  agujero  o  defecto  en  alguna  de  las  estructuras  del  ojo,  frecuentemente  en  la  pupila,  que  se  ve  como  un  ojo  de  cerradura,  pero  también en capas internas del ojo.  ‐ Atrofia del nervio óptico: generalmente conlleva ceguera del ojo afectado.  ‐  Obstrucción  del  conducto  nasolacrimal:  el  conducto  del  lado  interno  del  ojo  por  el  que  las  lágrimas  desembocan  en  el  interior  de  la  nariz  está  obstruido  de  nacimiento.  Debido  a  esto,  el  ojo  aparece  “lloroso”  pues  las  lágrimas  rebosan.  Además,  el  conducto  obstruido  es  causa  de  frecuentes  infecciones oculares. Este defecto es reparable con una cirugía muy sencilla,  pero que requiere anestesia.      En cualquier caso, una evaluación oftalmológica completa es parte esencial  de  los  exámenes  médicos  en  cuanto  sea  posible,  incluso  a  los  niños  que  en  principio no presentan problemas. Existen varios tipos de tests que no implican la  participación del paciente y que permiten determinar, de forma aproximada, cual  es la capacidad visual de los niños, desde bastante pequeños.    Discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo    Todos  los  niños  con  WHS  presentan  un  retraso  en  el  desarrollo  intelectual  y  psicomotor,  de  mayor  o  menor  grado.  Se  ha  calculado  que  el  grado  de  discapacidad intelectual es moderado en un 10% de los casos, medio en un 25%, y  profundo en un 65% de los individuos. Así, un porcentaje relativamente elevado  de los afectados tiene capacidad para comunicarse y hacerse entender a un nivel  básico, si bien el uso del lenguaje está limitado a una minoría.       Como hemos indicado antes, el grado de discapacidad está correlacionado  en cierta medida con el tamaño de la deleción dentro del cromosoma 4 y con la  región  donde  ésta  ocurre.  Sin  embargo,  a  pesar  de  los  avances  diagnósticos,  ninguna técnica es capaz de indicar cuál será el grado de retraso de los afectados.  Por  eso  es  fundamental  no  dejarse  llevar  por  comentarios  como:  “...nunca  va  a  poder  interaccionar  debido  al  retraso  mental  y  motor  que  posee”,  ya  que  solo  dándoles todas las oportunidades llegaremos a saber todo lo que estos niños son  capaces  de  alcanzar,  y  de  trasmitir.  Además,  ellos  (a  su  propio  ritmo)  muestran  30   
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    un  progreso  constante, de  manera  que,  a  los  12  años  de  edad,  el  45%  de  los  pacientes  puede  caminar,  bien  independientemente  (25%)  o  con  apoyo  (20%).  Igualmente,  un  30%  de  los  afectados  adquieren  con  el  tiempo  una  cierta  autonomía  en  su  alimentación,  a  la  hora  de  vestirse  y  desvestirse,  o  en  la  realización de tareas sencillas.      Es  lógico  que  nadie  quiera  oír  hablar  de  discapacidad  intelectual  (o  términos similares) cuando hablan de su hijo, pero debemos pensar en ello como  meras “palabras” para una evaluación, en función de unas pautas establecidas de  habilidades que los niños son o no son capaces de hacer.  En la práctica, si todo  ello sirve para tener acceso a determinadas ayudas y tratamientos que mejoren el  tratamiento y la calidad de vida de nuestros niños,  debemos aprender a ignorar  esas  “etiquetas”,  y  ser  nosotros  los  que  valoremos  cómo  de  capaces  son,  sus  progresos y logros día a día, sin necesidad de compararles con nadie más que con  ellos mismos.      Algunos niños no hablan pero se hacen entender perfectamente con risas,  sonidos,  gestos,  movimientos;  algunos  no  son  capaces  de  caminar,  pero  nos  acompañan  siempre  allá  donde  estemos;  algunos  necesitan  de  nuestra  ayuda  constante para todas las actividades diarias y aún así somos nosotros los que no  sabemos  hacer  nada  si  ellos  no  están.    Y  todos  son  auténticos  luchadores  que  desde  sus  primeros  días  de  vida  nos  brindan  un  amor  que  solo  alguien  tan  especial como ellos es capaz de dar.    Educación especial  Desde  los  primeros  meses  de  vida,  es  importante  que  el  niño  tenga  terapias  de  estimulación precoz, que se basan en estimular los sentidos (oído, tacto, vista…),  para  mejorar,  entre  otros,  los  problemas  de  bajo  tono  muscular,  la  interacción  con  el  entorno,  etc.  La  estimulación  precoz  puede  realizarse  en  centros  especializados,  donde  los  fisioterapeutas  nos  indicarán  qué  ejercicios  hacer  en  casa  de  modo  habitual,  qué  posturas  pueden  beneficiarle,  que  juegos  pueden  estimular  su  vista,  oído…  Hay  diferentes  tipos  de  terapias  para  la  estimulación  (hidroterapia,  musicoterapia,  terapia  con  caballos  y  otros  animales,  incluso  con  delfines y leones marinos…) que pretenden mejorar la interacción del niño con el  entorno  y  con  su  propio  cuerpo.  Al  mismo  tiempo,  el  niño  tiene  que  estar  integrado  en  la  rutina  de  la  vida  familiar  y  tener  sus  ciclos  de  actividad,  estimulación,  descanso,  etc.  A  pesar  de  su  falta  de  movilidad,  hay  que  intentar  que  su  vida  sea  tan  plena  como  nos  sea  posible  proporcionarle,  sin  juzgar  de  antemano sus posibilidades para disfrutar lo que la vida (SU vida) le ofrece.    31   
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      Para conocer los servicios y ayudas disponibles es recomendable preguntar  en el hospital, y en las asociaciones (AESWH, FEDER).      CONSIDERACIONES FINALES    Los niños con WHS deben tener muchos controles que velen por su salud y por  su  correcto  desarrollo,  y  cada  niño  debe  de  ser  evaluado  individualmente,  para  poder  decidir  qué  tratamiento  es  más  adecuado  o  cómo  proceder  en  cada  caso.  Nunca se debe permitir que por el hecho de  que en la bibliografía se diga que la  supervivencia  es  baja,  que  son  poco  reactivos,  etc.,  los  médicos  dejen  de  poner  todos sus esfuerzos para atenderles del mejor modo posible. Tampoco debemos  en ningún momento dejar de preguntar al médico sobre el diagnóstico de nuestro  hijo,  puesto  que  nosotros  somos  sus  padres  y  debemos  estar  perfectamente  informados  de  todo,  y  entender  qué  es  lo  que  le  ocurre,  qué  posibles  modos  de  tratamiento hay y como pueden afectar los mismos a nuestros niños.     Dados  los  graves  problemas  de  salud  que  pueden  tener  los  niños  con  el  WHS, los padres a menudo tienen que enfrentarse a la difícil situación de decidir  cuestiones  que  no  suelen  plantearse  con  un  niño  no  afectado.    Es  muy  posible  durante  la  vida  de  nuestros  hijos  tengamos  que  decidir  si  queremos  que  se  sometan a complicadas operaciones quirúrgicas que requieran anestesia general y  que  intrínsecamente  supongan  un  riesgo  para  la  vida  del  niño,  o  que  tengamos  que  decidir  si  queremos  suministrarles  determinados  tratamientos  con  medicamentos que pueden tener importantes efectos secundarios, etc. Debemos  evaluar  detenidamente  los  pros‐  y  contras‐,  siempre  pensando,  como  cualquier  padre,  en  lo  que  es  mejor  para  nuestro  hijo,  pidiendo  consejo  a  diferentes  médicos si es preciso, hablando con otras familias… A veces una incomodidad de  una intervención quirúrgica puede suponer un gran incremento en su calidad de  vida  (por  ejemplo,  una  gastrostomía).  Otras  veces  los  beneficios  son  más  dudosos, o la intervención se puede posponer a una edad más avanzada      Si conocimos el diagnóstico sobre el síndrome de WH antes de que naciese  nuestro  hijo,    es  posible  que  ya  nos  hayamos  planteado  anteriormente  la  difícil  pregunta sobre si seguir adelante o no. Quizá en algún momento tengamos que  afrontar  de  nuevo  esta  dura  situación  de  decidir  sobre  la  vida  y  la  muerte  de  nuestro  hijo,  y  dentro  de  lo  imposible  que  resulta  algo  semejante,  aún  así,  debemos  de  intentar  estar  preparados  para  ello.  Si  ese  momento  llega,  hay  que  tener  presente  que  cada  niño  es  único  y  diferente.  Los  niños  deben  tener  la  posibilidad de recibir toda la atención rutinaria que se presta a cualquier niño, sin  que el hecho de su retraso en el desarrollo físico/psíquico suponga, a priori, una  diferencia en el modo de actuar. En general, si los beneficios de la cirugía superan  32   
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    los  riesgos,  se debería  intentar  seguir  adelante,  pero  puede  ocurrir  que  dado  el  estado  de  salud,  las  posibilidades  de  éxito  sean  pocas,  y  un  procedimiento  “rutinario”  se  convierta  en  algo  de  gran  riesgo.  Es  posible  que  tras  superar  un  episodio grave (crisis…) el estado general del niño varíe y requiera un tratamiento  diferente al anterior, que tendrá que ser de nuevo y como siempre, adaptado para  cada caso. Cada niño es diferente, cada familia, cada entorno y situación también  y cada caso requiere una evaluación individualizada, sin olvidar nunca el esfuerzo  que nuestros hijos hacen por estar con nosotros, día a día, desde el principio.      33   
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    APÉNDICE:  BIBLIOGRAFÍA ESPECIALIZADA, MÉDICA Y CIENTÍFICA, SOBRE EL SÍNDROME  DE WOLF‐HIRSCHHORN  Se presentan 99 citas que comprenden la bibliografía más relevante y reciente sobre el  WHS, agrupadas en una estructura similar a la utilizada en la Guía.    Revisiones y aspectos generales sobre el WHS. Características físicas.    Battaglia, A. and J. C. Carey (1998). "Wolf‐Hirschhorn syndrome and Pitt‐Rogers‐Danks syndrome." Am J  Med Genet 75(5): 541. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9489803  Battaglia, A. and J. C. Carey (1999). "Health supervision and anticipatory guidance of individuals with Wolf‐ Hirschhorn syndrome." Am J Med Genet 89(2): 111‐115. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10559766  Battaglia, A. and J. C. Carey (2008). "Wolf‐Hirschhorn syndrome and the 4p‐related syndromes." Am J Med  Genet C Semin Med Genet 148C(4): 241‐243. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18932222  Battaglia, A., J. C. Carey, et al. (1999). "Natural history of Wolf‐Hirschhorn syndrome: experience with 15  cases." Pediatrics 103(4 Pt 1): 830‐836. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10103318  Battaglia, A., J. C. Carey, et al. (1993). "Wolf‐Hirschhorn Syndrome." Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301362  Battaglia, A., J. C. Carey, et al. (2000). "Wolf‐Hirschhorn syndrome (WHS): a history in pictures." Clin  Dysmorphol 9(1): 25‐30. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10649793  Battaglia, A., J. C. Carey, et al. (2001). "Wolf‐Hirschhorn (4p‐) syndrome." Adv Pediatr 48: 75‐113. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11480768  Battaglia, A., T. Filippi, et al. (2008). "Update on the clinical features and natural history of Wolf‐Hirschhorn  (4p‐) syndrome: experience with 87 patients and recommendations for routine health supervision."  Am J Med Genet C Semin Med Genet 148C(4): 246‐251. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18932224  Battaglia, A., S. South, et al. (2011). "Clinical utility gene card for: Wolf‐Hirschhorn (4p‐) syndrome." Eur J  Hum Genet 19(4). Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21150881  Bergemann, A. D., F. Cole, et al. (2005). "The etiology of Wolf‐Hirschhorn syndrome." Trends Genet 21(3):  188‐195. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15734578  Clemens, M., J. T. Martsolf, et al. (1996). "Pitt‐Rogers‐Danks syndrome: the result of a 4p microdeletion." Am  J Med Genet 66(1): 95‐100. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8957524  Hammond, P., F. Hannes, et al. (2012). "Fine‐grained facial phenotype‐genotype analysis in Wolf‐Hirschhorn  syndrome." Eur J Hum Genet 20(1): 33‐40. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21792232  Hirschhorn, K. (2008). "A short history of the initial discovery of the Wolf‐Hirschhorn syndrome." Am J Med  Genet C Semin Med Genet 148C(4): 244‐245. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18932223  Sase, M., K. Hasegawa, et al. (2005). "Ultrasonographic findings of facial dysmorphism in Wolf‐Hirschhorn  syndrome." Am J Perinatol 22(2): 99‐102. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15731989  Shannon, N. L., E. L. Maltby, et al. (2001). "An epidemiological study of Wolf‐Hirschhorn syndrome: life  expectancy and cause of mortality." J Med Genet 38(10): 674‐679. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11584045  Shanske, A. L., N. Yachelevich, et al. (2010). "Wolf‐Hirschhorn syndrome and ectrodactyly: New findings and  a review of the literature." Am J Med Genet A 152A(1): 203‐208. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20034099      Citogenética, genética molecular y diagnóstico. Correlación genotipo‐fenotipo.  (véase también la sección  “Casos clínicos”)    Beaujard, M. P., J. M. Jouannic, et al. (2005). "Prenatal detection of a de novo terminal inverted duplication  4p in a fetus with the Wolf‐Hirschhorn syndrome phenotype." Prenat Diagn 25(6): 451‐455. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15966060  Cyr, A. B., M. Nimmakayalu, et al. (2011). "A novel 4p16.3 microduplication distal to WHSC1 and WHSC2  characterized by oligonucleotide array with new phenotypic features." Am J Med Genet A 155A(9):  2224‐2228. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21815251  Chen, C. P., C. Y. Hsu, et al. (2004). "Prenatal diagnosis of de novo pure partial monosomy 4p (4p15.1‐‐>pter)  in a growth‐restricted fetus with a Greek warrior helmet face and unilateral facial cleft on three‐ dimensional ultrasound." Prenat Diagn 24(11): 934‐936. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15565589  34   
  • 35.
    Iwanowski, P. S., B. Panasiuk, et al. (2011). "Wolf‐Hirschhorn syndrome due to pure and translocation forms  of monosomy 4p16.1 ‐‐> pter." Am J Med Genet A 155A(8): 1833‐1847. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21744486  Izumi, K., H. Okuno, et al. (2010). "Interstitial microdeletion of 4p16.3: contribution of WHSC1  haploinsufficiency to the pathogenesis of developmental delay in Wolf‐Hirschhorn syndrome." Am  J Med Genet A 152A(4): 1028‐1032. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20358621  Maas, N. M., G. Van Buggenhout, et al. (2008). "Genotype‐phenotype correlation in 21 patients with Wolf‐ Hirschhorn syndrome using high resolution array comparative genome hybridisation (CGH)." J Med  Genet 45(2): 71‐80. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17873117  Rauch, A., S. Schellmoser, et al. (2001). "First known microdeletion within the Wolf‐Hirschhorn syndrome  critical region refines genotype‐phenotype correlation." Am J Med Genet 99(4): 338‐342. Enlace:  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Hirschhorn syndrome: analysis of 13 patients with a de novo deletion." Eur J Hum Genet 8(7): 519‐ 526. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10909852  Wieczorek, D., M. Krause, et al. (2000). "Unexpected high frequency of de novo unbalanced translocations in  patients with Wolf‐Hirschhorn syndrome (WHS)." J Med Genet 37(10): 798‐804. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11183188  Wright, T. J., D. O. Ricke, et al. (1997). "A transcript map of the newly defined 165 kb Wolf‐Hirschhorn  syndrome critical region." Hum Mol Genet 6(2): 317‐324. Enlace:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9063753  Zollino, M., R. Bova, et al. (1996). "From Pitt‐Rogers‐Danks syndrome to Wolf‐Hirschhorn syndrome and  back?" Am J Med Genet 66(1): 113‐115. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8957527  Zollino, M., C. Di Stefano, et al. (2000). "Genotype‐phenotype correlations and clinical diagnostic criteria in  Wolf‐Hirschhorn syndrome." Am J Med Genet 94(3): 254‐261. Enlace:  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