Prevalencia de alergia alimentaria. Tendencia a la persistencia. Complicaciones de la evitación. Desensibilización. Tolerancia. Anergia clonal. Mecanismos de la inmunoterpia por alimentos. Vías de administración. Indicaciones. Inmunoterapia con leche, maní, huevo. Prevención primaria

1. Inmunoterapia en Alergia a Alimentos:
¿realidad o utopía?
Dr. Martín Bozzola
Sección de Alergia Pediátrica
Hospital Británico de Buenos Aires
Novedades en la prevención y tratamiento de las enfermedades alérgicas
37º CONGRESO ARGENTINO DE PEDIATRÍA
29 de septiembre al 2 de octubre de 2015

2. Historia Natural de la APLV en Argentina
Inicio
Resolución
No
Resolución
106 Pacientes
50 masculinos
56 femeninos
5,36 m IgE Dep
5,39 m No IgE Dep
IgE Mediadas
N=55
No IgE Mediadas
N=51
21,2 m
25,6 m
Anafilaxia OR: 8
Masculino OR: 1.78
≈ 85%
ANAFILAXIA
15%
Inician a los 4 m
DESENCADENANTES
Bozzola, CM, et al, 2015
Prevención Terciaria

3. Situación Actual de la Alergia Alimentaria
• Prevalencia de alergia alimentaria
• Tendencia a la persistencia
• Complicaciones de la evitación
• Posibilidad de reacciones generalizadas y
sistémicas
• Trastornos en rutinas nutricionales y sociales
• Búsqueda de terapias seguras y efectivas

4. Opciones Terapéuticas Actuales
• Riesgos importantes por seguir con evitación
– Reacciones generalizadas y graves
• Desensibilización
– Agotamiento de respuesta
– No constituye un tratamiento definitivo
• Tolerancia
– Inducción de aparición de Th reguladores
– Anergia y/o deleción de clones reactivos
específicos

5. Mecanismos Potenciales de la Inmunoterapia
J Clin Invest. 2014 May 1; 124(5): 1880–1886.

6. Mecanismos Posibles
 No respuesta inmunológica
Transitoria: Requiere de una exposición continua al
alergeno para mantener el efecto
DESENSIBILIZACIÓN
Permanente: El efecto se mantiene más allá del consumo
regular o esporádico del alimento
TOLERANCIA

7. Estudios Recientes
J Clin Invest. 2014 May 1; 124(5): 1880–1886.

8. Estado Actual de la Investigación

9. Inmunoterapia con alimentos
• Selección del paciente
– Edad del paciente
– IgE dependiente
– Anafilaxia
• Vía de administración
– ITSC
– ITO
– Percutánea
• Selección del protocolo
– Rush
– Incrementos lentos
progresivos
• Inclusión de
inmunomoduladores
– Omalizumab
– Interferón gamma
Mousallem T, et al. Clin Exp Immunol 2011; 167:26-31
Objetivos
Al menos que el paciente logre consumir una mínima porción sin
riesgos

10. Vías de Administración
 Epicutánea
 Muy segura
 Costosa
 Requiere confirmación
 Subcutánea
 Altísimos riesgos
 Se desaconseja
 Sublingual
 Solo posible con pequeñas cantidades
 Evita el paso gástrico
 Aprovecha a las CD generadoras de tolerancia
 Oral
 Volúmenes grandes

11. Inmunoterapia con Alimentos
Nowak-Wergrzyn, Clin Exp Allergy 2014;45:368

13. Estudios más importantes de ITO con
leche de vaca
Estudio Dosis final N Edad (años) Duración FI/FM Resultado
Cambios
inmunológicos
Efectos
secundarios
Patriarca y cols
2003
120 ml/Controles 29/16 3-55 FI 4-6 m 19/29 (64%) DT
Tras 18 m:↓IgE,
↑IgG4
51% RL
Meglio y cols
2004
200 ml 21 5-10 FI 180 d
15/21 (71,4%)
TT, 3/21 TP. A
los
4 a 8 m =
Tras 6 m: ↓SPT,
IgE=
13/21 (61,9%)
3/21 (14,3%) RM
Staden 2007 RCT 250 ml/Controles 25/20 <1-12
FI 70 d a 12 m
FM 9 m
9/25 (36%) TT ↓ IgE 21/25 RL
Longo y cols
2008 RCT
150 ml/Controles 30/30 5-17
FI 12 m (rush 10
días)
27/30 (90%)
11 DT, 16 DP
↓ IgE
30/30 RL,
14/30 RM
Skripak y cols
2008 RCT, DCPC
2540-8140
mg/Controles
13/7 6-17
FI 8-16 s FM 13 s
a 6-8 m
12/13 (92%) DT ↑ IgG4, IgE=
45,4% RL, 2/13
(15%) RS
Martorell y cols
2011 RCT
200 ml/Controles 30/30 2-3 FI 17 s FM 12 m 27/30 (90%) DT ↓ IgE ↓ SPT
67% SC, 9% GI,
50% SR, 37% SA
Keet y cols 2012
RT
Comb. SL (7 mg),
SL/ITO (1 g),
SL/ITO (2 g)
10/10/10 6-17
SL 58 s,SL/ ITO
76 s
SL 1 (10%) SL/ITO
1g (30%), 2 g
(50%) DT
↑ IgG4 en todos,
↓IgE en ITO
SL (29%), ITO
(23%) más
severas en ITO
Pajno y cols 2013
RCT, DCPC
200 ml/Controles 15/15 4-13 FI 4 m FM 12 m 10/15 (76%) DT ↑ IgG4, IgE= 5/15 (33%)
M A Guzmán M. y cols. Alergia e intolerancia alimentaria 2015.
MOIT Cochrane Library 2012. Nowak-Wegrzyn, Clin Exp Allergy 2015.
WAO Journal 2014.
Gentileza Dra. ME Gervasoni

14. ITO Leche de Vaca (todos los niños)
Yeung Joanne P, et al. 2013 No.8 Cochrane Library
Brozek JL et al. Clin Exp Allergy 2012;42:363

15. ITO leche de vaca > 4 años
Yeung Joanne P, et al. 2013 No.8 Cochrane Library
Brozek JL et al. Clin Exp Allergy 2012;42:363

16. ITO leche de vaca - sin anafilaxia
Yeung Joanne P, et al. 2013 No.8 Cochrane Library
Brozek JL et al. Clin Exp Allergy 2012;42:363

17. ITO leche de vaca – desensibilización
parcial
Yeung Joanne P, et al. 2013 No.8 Cochrane Library
Brozek JL et al. Clin Exp Allergy 2012;42:363

18. Inmunoterapia según tolerancia previa
Martorell Catalayud. J Invest Allergol Clin Immunol 2014;24:298

19. Experiencia ITO Leche - HB
Alimento Diagnóstico Edad Tolerancia Reacciones Alcanza 200 ml
1 Leche Urticaria 4 Perdida No Si
2 Leche Anafilaxia 5 Completa No Si
3 Leche Asma 6 Perdida Si Si
4 Leche Anafilaxia 6 Completa Si Si
5 Leche Anafilaxia 5 Perdida Si Si
6 Leche Anafilaxia 5 Completa Si Si
7 Leche Anafilaxia 4 Completa Si Si
8 Leche Anafilaxia 5 Completa No Si
9 Leche Asma 6 Completa No Si
10 Leche Anafilaxia 6 Parcial No No
11 Leche Anafilaxia 6 Perdida Si Si
12 Leche Urticaria 4 Completa Si Si
13 Leche Anafilaxia 3 Completa Si Si
14 Leche Anafilaxia 7 Completa No Si
15 Leche Urticaria 9 Completa No Si
16 Leche Asma 4 Completa No Si
17 Leche Urticaria 4 Completa No Si

20. Resultados Resumidos
Variable Resultados
Total de Pacientes 17
Edad Promedio 5 años
Diagnóstico
Urticaria
Asma
Anafilaxia
4 pacientes
3 pacientes
10 pacientes
Alcanzan los 200 ml 15/17 pacientes
Reacciones Intratratamiento 9/17 pacientes
Tolerancia:
Completa
Parcial
Perdida
12/17 pacientes
1/17 pacientes
4/17 pacientes

23. ITO con huevo
• Segura en pacientes sin anafilaxia
• Objetivo 300 mg/día protegen contra ingesta
accidental (OF: 2000 mg en 10 meses)
• Según IgE específica de 2 Ku/l se puede realizar
– < 2 KU/l desencadenante para ver tolerancia
– 2 KU/l esquema de incremento hasta 3600 mg/día
• Disminución significativa de IgE específica e
incremento de IgG4
• Incremento no significativo de IL-10 y TGF-beta
Mousallem T, et al. Clin Exp Immunol 2011; 167:26-31
Burks AW, et al. N Engl J Med 2012;367:233-143

24. Estudios más relevantes de ITO con huevo
Estudio Dosis final N Edad (años) Duración FI/FM Resultado
Cambios
inmunológicos
Efectos
secundarios
Patriarca y
cols 2003
6 g/Controles 15/16 3-55 FI 4-6 m 64% DT
Tras 18 m:↓IgE,
↑IgG4
51% RL
Buchanan y
cols 2007
300 mg 7 1-7 FI 4-16 s FM 24 m
4/7 DT, 2/4
(29%) TT
↑ IgG4, IgE= 7/7 RL
Staden 2007
RCT
2,8 g prot de
huevo/Contro
les
25/20 <1-12
FI 70 d a 12 m FM
9 m
9/25 (36%)
TT
↓ IgE 21/25 RL
Burks y cols
2012 RCT,
DCPC
2 g clara
sólida/Control
es
40/15 5-11 FI 10 m FM 22 m
30/40 (75%)
DT, 11/40
(28%) TT
↑ IgG4, ↓ SPT 75% RL
Caminiti y
cols 2015 RCT,
DCPC
3,7 g clara de
huevo
17/14 FI 4 m
16/17 DT,
29% TT
RL GI
M A Guzmán M. y cols. Alergia e intolerancia alimentaria 2015.
Nowak-Wegrzyn, Clin Exp Allergy 2015. WAO Journal 2014.
Gentileza Dra. ME Gervasoni

25. Inmunoterapia con maní

26. ITO con maní
• Hasta 2009 los reportes han sido aislados
• Es una hipersensibilidad que tiende a persistir
• En algunos estudios se busca una dosis de
mantenimiento de 300 - 800 mg por 4 a 22 meses
• Desencadenante: 27/29 toleraron 3-9 g (16 maníes)
• Disminución de IgE específica y aumento de IgG4
• Incremento de IL-10, IL-5, IFN-g, TNF-a en 6-12 m
• Aumento de T-reguladores FoxP3
• Efectos adversos relacionados con Intercurrencias,
ejercicio, estómago vacío, asma no controlada
Mousallem T, et al. Clin Exp Immunol 2011; 167:26-31

27. Estudios más destacados de ITO con maní
Estudio Dosis final N
Edad
(años)
Duración FI/FM Resultado
Cambios
inmunológicos
Efectos
secundarios
Jones y cols
2009
300 mg
proteína de
maní
7 1-7 FI 4-16 s FM 24 m 4/7, 2/4 DT (29%)↑ IgG4, IgE= 7/7 RL
Blumchen y
cols 2010
125-500 mg
proteína de
maní
23 3-14 FI rush 1 s, FM 8 s 14/23 (60%) DT ↑ IgG4, IgE =
FI 7,9%, FM
2,6% RL
Varshney y
cols 2011 RCT
DCPC
4000 mg
proteína de
maní
19/9 1-16 48 s 16/19 (84%) DT
↑IgG4, ↓IL-5 e IL-
13, ↓SPT, IgE =
FI 9/19 (47%)
AE 2 con
adren. FM
1,2% AE sin
adren
Vickery y cols
2013
4000 mg
proteína de
maní
24 1-16 FI 8 m FM 5 años
12/24 (50%) TT,
12/24 (50%) TP
IgG4 =, ↓ SPT,
↓IgE Ara h1 &Ara
h2
1° estudio de
falta de rta
luego de 1
mes
Anagnostou y
cols 2014 RCT
800 mg
proteína de
maní
49/50 7-16 FI 2 s FM 24 s
84-91% DT. T no
def
↓ SPT 81% RL, 1%RM
M A Guzmán M. y cols. Alergia e intolerancia alimentaria 2015.
Nowak-Wegrzyn, Clin Ex Allergy 2015. WAO Journal 2014.
Gentileza Dra. ME Gervasoni

28. Inmunoterapia en Maní
• Suprime la actividad de células efectoras,
aunque a veces transitoriamente
• Existen mecanismos que verían entre
individuos y no se correlacionan con los
resultados
• Quizás sea la explicación de la supresión
transitoria

29. Prevención Primaria en Maní
• Uso precoz de maní (4-11 meses)
• Con o sin sensibilización
• Compararon con la simple evitación
• Desarrollo
– 13% en los que evitaron
– 1.9% en el grupo activo
• Abre una puerta hacia la prevención primaria
LEAP Study. NEJM 2015;372:803-13

30. Gentileza Dra. ME Gervasoni

31. GUÍA DE AA Y ANAFILAXIA DE EAACI
• La IT específica con alimentos es un
tratamiento inmunomodulador prometedor,
pero está asociada a riesgo de reacciones
como la anafilaxia.
• No se recomienda como uso clínico de rutina.
• Nivel de Evidencia III, Grado de
recomendación C.
Muraro A et al. Allergy 2014.
Gentileza Dra. ME Gervasoni

32. Conclusiones
• Conocimiento de la historia natural de la alergia alimentaria
es esencial para elegir la mejor estrategia terapéutica
• No esxiten mayores evidencias de aplicabilidad de prevención
primaria en alergia alimentaria (solo hipoalergénicas en alto
riesgo y LEAP Study en maní)
• La posibilidad de evitación del alimento ofensor es a la fecha
la estrategia de tratamiento aceptada universalmente
• El tratamiento desensibilizante está demostrando efectividad
en la resolución del problema, aunque aún no está avalado
por las normas internacionales para su uso clínico de rutina