Datos sobre efectividad de inmunoterapia oral y epicutánea en alergia alimentaria

1. Inmunoterapia en alergia
alimentaria:
Oral y epicutánea
• Edwin Daniel Maldonado Domínguez
• R2 Alergia e Inmunología Clínica

2. Medical Director, UNC Allergy & Immunology Clinic
UNC School of Medicine

3. Introducción
Alergia alimentaria mediada
por IgE es un problema de
salud mundial
Incremento en los últimos
20-30 años
Afecta la calidad de vida de
los individuos
Es por eso que surge la
necesidad de un tratamiento
proactivo para la alergia
alimentaria

4. Epidemiología
Australia: prevalencia en 11% y 3.8% de niños de 1 y 14 años respectivamente
tenían alergia al cacahuate, huevo y sésamo
Europa: prevalencia de por vida del 6% para 8 alérgenos alimentarios más
comunes
En EUU: alergias autoinformadas estimaron que el 7.6% de niños tenían alergias
alimentarias, y de estos el 40% presentaban mútiples

5. Aunque una alergia puede ser provocada por prácticamente cualquier
alimento, los "alérgenos principales" responsables de las reacciones más
importantes son:
Principales alimentos alergénicos:
Leche Huevos Cacahuate
Frutos secos Soya Trigo
Pescado Mariscos

6. Enfoque de tratamiento de las
alergias alimentarias
El mejor estudiado ha sido la inmunoterapia específica
con alérgenos alimentarios
Implica la exposición regular al alérgeno
comenzando con una fase de inducción seguda
de una fase de mantenimiento prolongada

7. Los tipos de IT que se han tratado de implementar en
alergia alimentaria son:
Subcutáneo
Ha
demostrado
ser efectiva
(maní), sin
embargo
mayores
efectos
adversos
Oral
El enfoque
mejor
estudiado
hasta el
momento
Sublingual
Posible
alternativa
Epicutáneo
Posible
alternativa,
sobre todo en
cacahuate

8. Comparación entre inmunoterapia oral y epicutánea:
Oral Epicutánea
Ingestión regular de alimentos en
cantidades de mg a gramos
Exposición cutánea a cantidades de
mcg
El alérgeno alimentario se
proporciona en forma de harina
que luego se mezcla en un alimento
vehículo y se ingiere
Alérgeno adherido a un parche
medicinal

9. Ejemplo de esquema de inmunoterapia oral y
epicutáneo al cacahuate

10. Detalles del procedimiento:
Se realiza el diagnóstico de alergia alimentaria con un reto oral a alimentos doble
ciego controlado con placebo
Se recomienda realizar un reto oral previo a la inmunoterapia para determinar el
umbral de reacción inicial
Se recomienda realizar un reto oral al final de la inmunoterapia para evaluar la
desensibilización, que se define como un aumento en el umbral de reacción
Se recomienda un tercer reto después de un periodo de evitación del
tratamiento para evaluar el efecto duradero de la IT

11. Algunos conceptos a tener en cuenta en el reto
oral doble ciego controlado con placebo:
Dosis
desencadenante:
Dosis individual
que da como
resultado los
síntomas y la
terminación del
reto
Dosis consumida
con éxito: dosis
individual más
alta sin síntomas
limitantes
Dosis reactiva
acumulada: la
suma de todas
las dosis hasta la
dosis
desencadenante
Dosis acumulada
tolerada: la suma
de todas las
dosis hasta la
dosis consumida
con éxito

12. Si bien la tolerancia permanente sería el objetivo, no
existen biomarcadores aceptados que designen
tolerancia
Se emplea la “falta de respuesta sostenida” que es
la persistencia de un estado no reactivo con un
reto oral durante un breve periodo sin tratamiento
Remisión: capacidad de un individuo alérgico de
reincorporar los alérgenos alimentarios a la dieta
después del tratamiento

13. • Se han preescrito dosis acumulativas objetivo durante la fase
de inducción de la IT de hasta 500 mg, pero hoy en día se
limitan comúnmente a 6-12 mg.
• Deben realizarse aumentos entre un 25 y 100% de la dosis
previa, de manera semanal a quincenal
• Dosis de mantenimiento: desde pocos mg hasta moles de mg,
y el tratamiento dura de semanas hasta 5 años.

14. ¿Cuál inmunoterapia para alérgenos
alimentarios esta disponible actualmente?
Huevo Leche Cacahuate

15. Inmunoterapia oral
para huevo
Primer reporte en 2007
por Buchanan
7 niños alérgicos al huevo,
edad media de 48 meses
Protocolo consistió en 3
fases

16. De los 7 pacientes sometidos al protocolo de inmunoterapia
oral con huevo:
Todos alcanzaron dosis
de mantenimiento
(proteína de clara de
huevo 300 mg)
Ninguno tuvo síntomas
en las fases de
acumulación o
mantenimiento
Todos presentaron
síntomas durante el
aumento de dosis
inicial
5 de 7 aprobaron un
reto oral doble ciego
con proteína de clara
de huevo (8 g)
posterior al tratamiento
4 de los 5 toleraron
dieta abierta con
huevos revueltos y se
retiraron de la terapia a
los 3-4 meses
2 de estos 4 se
volvieron a someter a
un reto oral doble ciego
sin síntomas

17. 5 centros de EE.UU con 55 niños alérgicos al huevo entre 5 y 11 años
Después de 10 meses con dosis de mantenimiento de proteína de
clara de huevo (2 g) 22 (55%) sujetos con IT toleraron 5 g de clara de
huevo en polvo
La terapia se continuó por otros 10 meses, después de lo cual 30
(75%) pudieron pasar un reto oral con placebo con polvo de clara de
huevo de 10 g
A los 30 pacientes se les indicó que evitaran el huevo por 4-6
semanas, de los cuales 11 (28%) pidieron pasar un nuevo reto oral
(esto se llama falta de respuesta sostenida)
A partir de este estudio el CoFAR (Consorcio para la Investigación de
Alergias Alimentarias) llevó a cabo un estudio multicéntrico:

18. Inmunoterapia oral para
leche
Alergia que persiste en la segunda
década para muchos pacientes
Altera la calidad de vida de los pacientes, conlleva riesgos
nutricionales

19. Protocolo llevado a cabo por Longo y colaboradores en
2007 en Italia:
60 niños alérgicos a la
leche comprobados por
reto oral de 5 a 17 años
Inmunoterapia oral por
1 año vs pacientes con
evitación
Se empleó dosis
graduadas de leche
entera hasta un máximo
de 150 ml
Posteriormente se
agregaron alimentos
con leche para dosis
superiores
Al término 90%
presentaron respuesta
al tratamiento, 36%
toleraron 150 ml y 54%
entre 5 y 150 ml
Del grupo de evitación
ninguno pudo tolerar 5
ml después de 12
meses

20. En 2008 Skipak y colaboradores informaron los resultados
del primer estudio doble ciego controlado con placebo:
20 niños de 6-17 años con alergia a leche comprobada por reto oral se asignaron al azar para recibir IT de
leche en polvo frente a placebo en relación 2:1
Inició con una fase de aumento de dosis inicial de hasta 50 mg, seguido de aumento de la dosis semanal
hasta dosis de mantenimiento de 500 mg
La dosis reactiva acumulada media aumentó de 40 a 5140 mg después de la IT, mientras que el grupo
placebo no demostró cambios
El 35% presentaron síntomas, siendo el prurito faríngeo el más común, y dolor abdominal en el 2%

21. Inmunoterapia oral para
cacahuate
El éxito de la ITO para el
tratamiento de la alergia a la
leche y huevo abrieron la puerta
para investigar tratamientos
para alergia al cacahuate
Es uno de los alérgenos
alimentarios más graves y
persistentes

22. Estudio abierto de dos centros sobre ITO en cacahuate
llevado a cabo por Jones en 2009:
29 niños alérgicos de 1 a 9
años, diagnosticados por
Prick e IgE ESPECÍFICA
Se empleó harina de maní
ligeramente tostada y
parcialmente desgrasada
Fase de aumento de dosis
inicial de hasta 50 mg de
proteína seguida de
aumento de dosis quincenal
La dosis de mantenimiento
fue de 300 mg de proteína
de maní
Después de 4 a 22 meses de
la dosis de mantenimiento,
27/29 (93%) toleraron un
reto oral doble ciego con 3.9
gramos de maní
Se demostró menor
reactividad de basófilos,
aumento de IgG4 y de
células reguladoras FoxP3+

23. En 2011 primer estudio doble ciego controlado por placebo,
por Varshney y colaboradores:
28 niños de 2 a 10 años aleatorizados 2:1 para recibir ITO de harina de maní frente a placebo, considerados
alérgicos con Prick + a maní o IgE específica >15 kU/L
Fase de aumento de dosis inicial de 6 mg para evitar efectos adversos, con dosis de mantenimiento de 4
gramos. 11 meses con fase de aumento de dosis y 1 mes de mantenimiento.
16 pacientes alcanzaron la dosis de mantenimiento, y pasaron a un reto oral doble ciego con 5 gramos de
maní, en comparación con el grupo placebo que toleró solo 280 mg.

24. Otro estudio en Reino Unido:
Niños de 7 a 16 años llamado STOP II, grupo control con
evitación estricta al maní
Duración de 25 semanas. 24 de 39 (62%) sujetos con ITO
completaron un reto oral doble ciego con 1400 mg
Ningún sujeto del grupo control pasó el reto doble ciego.
2da fase del estudio, se invirtieron los papeles y después
de 26 semanas el 54% toleró el reto doble ciego

25. Para ver la capacidad de la ITO de cacahuate para inducir la
desensibilización y su beneficio duradero:
Vickery
continuó el
estudio de
Jones
Dosis de
mantenimiento
de 4 g de maní
por 5 años o
hasta obtener
una IgE
específica <15
kU/L
Se realizó reto
oral doble ciego
con 5 g de
proteína, y los
que pasaron el
reto, se les
restringió el
maní por 1 mes
De 24
pacientes, 12
(31%)
aprobaron el
reto después
de 1 mes de
evitar el maní

26. La compañía Aimmune Therapeutics se fundó con el objetivo de
desarrollar un protucto de ITO estandarizado
Después de un estudio de fase 2 positivo, se inició el estudio
multinacional, aleatorizado y controlado con placebo “Estudio de
inmunoterapia oral para la alérgica al maní de AR101 para la
desensibilización de niños y adultos” (PALISADE)
En 10 países, 496 sujetos de 4 a 17 años se sometieron a tratamiento
con la formulación AR101 con dosis de mantenimiento de 300 mg
por 12 meses donde el 67% pudieron tolerar dosis acumulada de
1044 mg en un reto doble ciego comparado con 4% de placebo

27. Inmunoterapia epicutánea para cacahuate
Primeros informes
publicados en 2009 por
Senti
DBV Technologies desarrolló
el parche de maní Viaskin®
Parche con proteína de
maní adherida
electrostáticamente a la
parte interna del parche
Se coloca en piel intacta,
donde la solubilización del
maní por el sudor y
apertura de pros permite la
transferencia a las células
de Langerhans
Solo se demostraron efectos
adversos locales

28. Estudio fase 2: eficacia y dosis óptima de EPIT
Estudio VIPES: analizó dosis de 50, 100 y 250
mcg en 221 pacientes durante 12 meses: mayor
tasa de respuesta con parche de 250 mcg
Estudio CoFAR analizó dosis de 100 y 250 mcg en
74 pacientes en 5 centros durante 12 meses:
mayor eficacia con parche de 250 mcg

29. Disminución
constante de IgE
específica
Incremento de
IgG4
Disminución de
reacción en
pruebas de Prick
En ambos estudios lo observado fue:
Lo que llevó a la fase 3 denominada PEPITES
Ensayo de 356 pacientes que usaron parche Viaskin de 250 mcg,
después de 12 meses, tasa de respuesta del 35.3% con EPIT frente
al 13.6% con placebo. 8 sujetos presentaron anafilaxia (3.4%)

30. Comparación entre inmunoterapia oral vs
epicutánea para cacahuate

31. Direcciones futuras
Modificaciones
de protocolo
Uso de
biológicos
Probióticos
Múltiples
alérgenos con
ITO
ITE sublingual
Vacunas de
ADN
Tratamientos
con alérgenos
inespecíficos

32. Conclusiones
• Modalidad promertedora para el tratamiento de
alergia alimentaria
• Disponible para leche, huevo y especialmente
cacahuate
• No existe un protocolo estandarizado para
huevo y leche
• No inducen tolerancia permanente

34. ¿Cuáles son los 8 alimentos que se consideran que
ocasionan la mayor prevalencia de alergia alimentaria
de manera global?
A) Leche, huevo cacahuate, kiwi, pescado, mariscos, aguacate, frutos secos,
mariscos
B) Leche, huevo, cacahuate, frutos secos, soya, trigo, pescado, mariscos
C) Leche, huevo, cacahuate, frutos secos, fresa, aguacate, soya, trigo
D) Leche, huevo, cacahuate, pescado, mariscos, fresa, aguacate, frutos secos
Respuesta: B

35. ¿En que consiste la “fase de aumento de dosis inicial”
en un protocolo de inmunoterapia a alimentos?
A) Se ingieren múltiples dosis crecientes de alérgenos alimentarios
durante un periodo de varias horas en un entorno observado
B) La dosis se repite diariamente en el hogar durante 1 a 2 semanas
C) Incremento de la dosis de alérgeno por semana en un 15% de la
dosis previa hasta alcanzar la dosis de mantenimiento
D) Se administra una dosis diaria de alérgeno por varios meses
Respuesta: A

36. ¿Parámetros que se toman en cuenta para valorar la
efectividad de la inmunoterapia para alimentos?
A)Incremento de IgE específica
B) Ausencia de síntomas más de 1 año posterior al término
de la inmunoterapia
C) Incremento de IgG4
D)Disminución de eosinofilia periférica
Respuesta: C

37. Gracias por
su atención