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Queratitis micotica-manejo
- 2. Introducción Filamentosos Septados No septados Levaduras Trauma vegetal Medicamentos tópicos Lentes de contacto Enfermedades de superficie ocular
- 3. Fatores Predisponentes Abuso de Corticoides Trasplantes corneales Previos Lentes de Contacto Inmunosupresión Sistémica Diabetes Mellitus Componente Laboral: Agricultores/Jardineros
- 4. QUERATITIS
- 5. QUERATITIS POR CANDIDA INFILTRADO BLACO AMARRILLENTO Muy SUPURATIVO Síntomas: D+F Sensación arenilla Secreción Acuosa/Mucopurulenta
- 8. Respuesta inmune frente a infecciones fúngicas Adherencia de coniodioforas Unión a dectina-1 de macrófagos ICAM-1, CXC en estroma EROS
- 9. Métodos de detección Tinción Gram KOH Giemsa Blanco calcofluor Cultivo PCR Genotipificación Microscopía confocal Test de susceptibilidad anti fúngica Smartphone images
- 10. Manejo clínico QP: • Queratitis profunda severa • Adelgazamiento corneal severo • Perforaciones inminentes • Amenaza en limbo
- 11. Avances en manejo médico Posaconazol: ergoterol • suspensión 200 mg, 4 veces al día. Tópico es 10mg/0.1ml y 4mg/0.1ml Ecocandinas 1-3 glucano Nano partículas de liberación sostenida / Tat2 Péptidos antimicrobianos: defensina alfa y beta
- 12. Avances en el manejo quirúrgico VCZ intraestromal ATB intracameral PACK-CXL TFD con rosa de bengala
- 13. TÓPICO Y MEDIDAS GENERALES Medidad Generales Eliminación del Epitelio Antifungcos Tópicos intervalo cada 1 horas por 2 días y mantener por 12 semanas Candida: Anfotericina 0.15% Econazol al 1% Filamentosas: Natamicina 5% Econazol al 1% Voriconazol al 1% o 2% Ciloplejia
- 14. SISTÉMICO Sistémicos/Perforaciones/ Endoftalmitis Voriconozol 400mg 12 horas/día y 200mg cada 12horas Itraconazol 200mg una vez al día, bajando a 100mg diarios Anticolagenosa: Tetraciclinas 100 mg Doxiciclina cada 12 horas
- 15. Bibliografía
- 16. Muchas gracias
Notas del editor
- Masculino de 60 años, prodedente de Barahona, de profesión agricultor, con AMC de HTA, acude con cuadro clínico para el momento de 1 semana de evolucion, de dolor ocular punzante, SCE, lagrimeo en OD, negando trauma. A la valoración oftalmológica se aprecia una AVSC OD mm6p (.) nm, y OS 20/40(.) nm A la BMC: OD con costras abundantes, secreciones mucosas, inyección mixta, ulcera corneal a nivel de cornea nasal superior, en ese momento 3*3 mm, y haze corneal. Se hace el dx de ulcera bacteriana y se instaura tx empírico de : moxifloxacino alternado horario con gentamicina fortificada, vitamina C 1 gr c/24, refresh liquigel c/1 hr , ibuprofeno 600 v.o. y cita en 24 hrs
- Se valora en los primeros 3 días, observando cuadro clínico estático y mal uso del tratamiento por parte del px. En el tratamiento se agregan doxiciclina 100 c/12hrs v.o., tp c/12 hrs. Ulcera continua 3*3 Se describe con bordes regulares, no plumosos. Durante evaluaciones posteriores, con 6 dias de tx, la AV baja a CD3mts, se agrega eliptic c/12hrs. En vista a no haber respuesta positiva al tx y disminución AV, se replantea el dx a vs micotica, en bmc: depósitos pigmentados vs retroqueraticos. Luego de evaluación por cornea se acenta el dx de micotica, se instaura tx con miconazina, zymar, itraconazol 100 mg c/12 hrs v.o y paracetamol. En BMC se valora además de la ulcera, presencia de placa endotelial e hipopion grado 2. Posterior a uso adecuado de tx (cuyo énfasis se hace en cada consulta) se aprecia membrana inflamatoria, presencia de descematocele en ulcera. Se agrega oculten 250 mg c/6 hrs v.o.
- A medida que transcurre el tiempo, con un adecuado uso de tx según indicación, se observa enfriamiento del cuadro inflamatorio en cámara anterior, disminución de la inyección mixta, epitelizacion de la ulcera y descemetocele, por lo que por orden del depto. De cornea se están espaciando los medicamentos
- Es una de las principales causas de ceguera corneal, especialmente en países del trópico y subtropico. Su diagnostico tardío y la escases de efectividad del tratamiento antifungico son los factores principales del pobre pronostico. La queratitis micotica es aproximadamente 1-44% de los casos de queratitis microbiana, dependiendo de la localización geográfica. Los generos que comúnmente causan infección corneal son: Fusarium, Aspergillus, Curvularia, Bipolaris y Candida. Los organismos comúnmente implicados incluye a las especies: Aspergillus, Fusarium, Candida, Curvularia y Penicillium. La mayoría de estas especies son saprofitas. Invaden corneas traumatizadas o imunologicamente comprometidas. Dentro de las medicaciones antifunficas actualmente disponibles tienen sus limitaciones, como pobre biodisponibilidad y limitada penetración ocular, especialmente en casos de lesiones profundas. Estos factores, especialmente en casos de queratitis fúngica severa, justifica la lenta resolcuion de las infecciones fúngicas, con la mayoría de los casos requiriendo una queratoplastia penetrante terapéutica. Los factores de riesgo mas comunes para queratitis fúngica son: Trauma con material vegetal u objetos contaminados con tierra: este factor no ha cambiado mucho en países en via de desarrollo. Lentes de contacto, con sus soluciones para sumergir o limpieza: se ha convertido en un factor importante en países desarrollados. Las enfermedades de superficie ocular, es el tercer factor de riesgo mas importante, siendo las levaduras, los microorganismos mas aislados en estos casos.
- Factores predisponentes Entre los factores predisponentes habituales se encuentran la enfermedad crónica de la superficie ocular, el uso prolongado de corticoides tópicos (a menudo en casos de trasplante corneal previo), el porte de lentes de contacto, la inmunosupresión sistémica y la diabetes. La queratitis filamentosa puede asociarse a traumatismos, a menudo relativamente banales, en los que intervengan materia vegetal o herramientas de agricultura o jardinería.
- Los hongos son un grupo de microorganismos que tienen paredes rígidas y un núcleo bien definido con múltiples cromosomas que contienen ADN y ARN. La queratitis fúngica (o micótica) es pocofrecuente en países templados, pero representa una causa destacada de pérdida de visión en países tropicales y subdesarrollados. Aunque a menudo evoluciona de modo larvado, la queratitis micótica puede originar una reacción inflamatoria intensa, complicada frecuentemente con perforación, y tiene a menudo mal pronóstico. Hay dos tipos principales de hongos que pueden causar queratitis: • Las levaduras (p. ej., género Candida), microorganismos unicelulares ovoideos que se reproducen por gemación, son responsables de la mayoría de los casos de queratitis fúngica en climas templados. • Hongos filamentosos (p. ej., géneros Fusarium y Aspergillus), microorganismos pluricelulares que emiten proyecciones tubulares llamadas «hifas». Son los patógenos más frecuentes en climas tropicales, aunque no son raros en regiones menos cálidas; la queratitis a menudo sigue una evolución agresiva. Imagen 1 es fusarium y 3 aspergillus y la mitad es candida
- El diagnóstico, a menudo, es tardío, a menos que se tenga un alto índice de sospecha, considerándose inicialmente una infección bacteriana. Los signos clínicos no sirven para distinguir claramente entre las infecciones bacterianas y las micóticas; algunos de ellos, como los infiltrados satélite (v. más adelante), pueden ser causados por otros microorganismos. • Síntomas. Comienzo gradual de dolor, sensación de arenilla, fotofobia, visión borrosa y secreción acuosa o mucopurulenta. • Queratitis candidiásica ○ Es típico un infiltrado blanco-amarillento muy supurativo (fig. 6.10A).
- • Queratitis filamentosa Infiltrado estromal gris o blanco-amarillento con bordes desflecados mal definidos (fig. 6.10B). Infiltración progresiva, a menudo con lesiones satélite (figs. 6.10C y D). Pueden formarse ramificaciones plumosas o un infiltrado en anillo (fig. 6.10E). Puede progresar con rapidez hacia la necrosis y el adelgazamiento corneal. Puede producirse penetración a través de la membrana de Descemet intacta que dé lugar a una endoftalmitis sin perforación evidente. • La presencia de defecto epitelial no es invariable, y este a veceses pequeño. • Otros hallazgos serían uveítis anterior, hipopión, placa endotelial, aumento de la PIO, escleritis y endoftalmitis estéril o infecciosa.
- Una ulcera corneal se presenta típicamente como una lesión seca, elevada, con bordes plumosos o festoneados, presencia de lesiones satélites e hipopion. Anillo de Wessleys: infiltración a estroma
- En contraste con las infecciones fúngicas sistémicas, que ocurre primariamente en individuos inmunodeprimidos, las queratitis fúngicas ocurren en individuos inmunocompetentes y aquí yace una diferencia en la respuesta inmune. Tanto la inmunidad innata como la adaptativa juega un papel importante en el tejido corneal afectado tanto en etapas tempranas como tardia de la QF. Varios factores han sido implicados en la respuesta del huésped como los polimorfismos de los genes asociados a Dectina-1/CARD9, receptores toll like (TLR), sobreregulacion de indoleamina 2,3- dioxigenasa, producción de linfopoyetina timica estromal en las cels cornales epiteliales. Expresion de IL 8,6 y 1 beta. La probable secuencia de eventos de las reacciones inmunes incluyen: ahdesion de coniodioforas que contienen multiples conidias en la cornea luego de cualquier trauma al ojo Germinacion de la conidia en la cornea, Recultndo en la muda de la capa hidrofóbica de la conidia y exposición de la pare de betalucanos en la superficie que se une a la dectina-1 e los macrófagos residentes de la cornea Dectina -1 activa a las células vecinas para producir C-X-C motif ligando (CXCL) quimosinas y sobreregulacion de las moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1) expresadas en las cels vasculares endoteliales de los vasos periféricos el aumento del ICAM-1 y CXC quimiocinas median el reclutamiento de neutrófilos en el estroma corneal. La activación de Dectin-1 y TLR4 en neutrófilos por el betaglucano y residuos de manosil en hifas que están el la cornea resultan en producción de especies reactivas de oxigeno y muerte de los hongos. Es posible que focalizando estos receptores durante una infección corneal pueda minimizarse el daño por respuesta del huésped y eliminar de forma efectiva los hongos. Cuando el hongo a entrado a la cornea se replica y causa daño tisular. Pueden penetrar al estroma e incluso hasta la membrana de decement intacta. Si llegan a penetrar mas allá del segmento anterior o hasta esclera la erradicación se vuelve mas difícil de controlar.
- Los mas sencillos incluyen la tinción de raspado con Gram, KOH (hidróxido de potasio) al 10%, algodón lactofenol azul, Giemsa, blanco calcofluor. KOH, es uno de los mas frecuentes realizados bajo microscopia directa para la detección de hongos, por su rapidez y bajo costo. tiene una sensibilidad de 61-94% y especificidad de 91-97%. El agar dextrosa Sabouraud, es un medio de cultivo muy utilizado para aislar hongos PCR (reacción en cadena de polimerasa) Tiene la tasa de detección positiva mas alta, especialmente en casos de cultivo o raspado negativo. Dentro de sus ventajas esta en que necesita una muestra pequeña, y que es rápida. Solo toma de 4-8 hrs, mientras que un cultivo toma en promedio 2-7 dias. La mayor limitación es en su costo y que por lo tanto no esta tan disponible. Ademas que la extracción de artefactos y amplificación de DNA no patogénico puede llevar a un sobrediagnostico. Por lo que el PCR como método único de diagnostico de rutina no es recomendado. Es útil en situaciones como detectar el ADN de un raspado para iniciar el tx temprano. Genotificacion: Los métodos de secuenciación de ADN son empleados para identificación rápida de especies de un organismo. Aunque genotificar puede ayudar a explicar la presentación variable y respuesta al tx de un mismo genero entre diferentes pacientes. Se ha demostrado que dentro de un mismo genero, diferentes especies pueden tener una respuesta mejor o pobre a un medicamento en particular, lo que influye en el pronostico. Al momento la genotificacion se realiza solamente en casos seleccionado y por algunos laboratorios. Microscopia confocal La microscopia confocal en vivo utiliza una serie de agujeritos para crear una sección optica de la cornea. Genera imágenes desde la cornea con una resolución de 1 micra, que es los suficiente para arrojar imágenes instantáneas de organismos que son un poco mas largos que una micra, como los quistes de acantamoeba y las hifas de hongos. Las hifas de aspergillus miden 5-10 micras en diiametro con septas y se ramifican dicotómicamente (a un angulo de 45 grados), mientras que las hifas de la especie fusarium típicamente se ramifican a un angulo de 90 grados. Los elementos hiperreflectivos visto en la microscopia deben ser diferenciados de los nervio epiteliales de la cornea basal, que tienen un patrón de ramificación mas recular. Los nervios estromales, son mas grandes en diámetro (25-50 micras). Tanto el aspergillus como el fusarium tienen hifas de 200-400 micras. Las levaduras como candidas, tiene yemas ovales que pueden desarrollar pseudohifas, son 10-40 micras de largo y 5-10 micras de ancho. La sensibilidad es de 80-94%, algunos estudios le atribuyen una sensibilidad parecida o hasta superior a los cultivos. Las ventajas: es un estudio invivo no invasivo , con detección temprana de elementos fúngicos, monitorizacion y guía del tratamient y determinación de la profundidad de la infección. Test de susceptibilidad antifungica. A diferencia de la queratitis bacteriana, los tests de susceptibilidad no son frecuentemente usados en QF. Dentro de algunos resultados de estudios de los mismos hay que destacar el MUTT (mycotic ulcer topical treatment trial) el cual arrojo que la NTM es mejor que el VCZ. Imagenologia digital basada en celulares inteligentes Agarwal y otros, han reportado el uso de imágenes digitales basadas en teléfonos para el diagnostico y seguimiento de las queratitis. Las muestras obtenidas por raspado corneal convencional son teñidas y usando un teléfono con un magnificador con luz de diodo integrada se toman multiples fotografías de secciones que se ven en el cel y se magnifican.
- El manejo de la queratitis micotica involucra principalmente que antifungico usar y en que via. Si se puede realizar la sensibilidad in vitro, fuera lo ideal. En la mayoría de los casos, la clinica es suficiente para determinar si esta respondiendo al tratamiento o si la qx esta indicada. Clinicamente la NTM es la droga de elección. Si no hay mejora o hay empeoramiento luego de 2 semanas, se puede sustituir por AMB 0.15% tópica (en c/ de candida o aspergillus) El clínico siempre debe determinar la duración del tx en cada caso basado en respuesta clinica y experiencia. Tratamiento con antifungicos sistémicos se recomienda en : queratitis profunda severa, escleritis, endoftalmitis, y posterior a queratoplastia penetrante. Valorar el desbridamiento epitelial para facilitar la penetración de antifungico Queratoplastia penetrante: indicada cuando falla el tx clínico, como en queratitis avanzada, adelgazamiento corneal severo, para perforaciones inminentes, queratitis que amenazan el limbo.
- *- 3La NTM es el tratamiento de elección en la keratitis filamentosa especialmente por especies de fusarium, como arrojo los resultados del MUTT 1. Dentro de los últimos medicamentos están: Posaconazol: es un nuevo triazol, de estructura sintetica, análogo al itraconazol. El mecanismo de acción involucra bloquear la síntesis de ergoteril de la pared celular fúngica. Tanto in vivo como in vitro tiene un amplio espectro de actividad contra la mayoría de especies de candida, criptococos neoformans, aspergillus, zygomycetes y hongos endémicos. Se ha evaluado su efectividad frente a la queratitis fúngica por fusarium que es resitente a otros antifungicos. Su uso puede ser tanto sistémico solo como en combinación con suspensión tópica. Dosis: suspensión 200 mg, 4 veces al dia o 400 mg diario 2 veces al dia vía oral. Topico es 10mg/0.1ml y 4mg/0.1ml con aplicación horaria. Puede resultar en rápida resolución de la infección en casos complejos sin toxicidad significativa, por lo que se podría asumir que puede emplearse en casos con resistencia significativa a terapia tradicional. Ecocandinas: actúan inhibiendo la síntesis de 1,3-d- glucano, que lleva a lisis celular por aumento de la permeabilidad de la pared celular. Las ecocandinas disponibles actualmente son caspofungina, micafungina y anidulafungina. Nano-partículas para la liberación sostenida de antifungicos: los péptidos penetrantes celulares son secuencias peptídicas cortas capaces de transportar moléculas a través de la membrana celular. Se utilizan para aumentan la internalización intra y extracelular de varias biomoléculas incluyendo plasmidos, ADN, ARNsi, oligonucleótido, péptidos de acido nucleico, péptidos, proteínas y liposomas. los estudios experimentales usando cultivos de epitelio corneales han reportado aumentar la penetrabilidad de la NTM cusando el carier CPP, también llamado Tat-dimer (Tat2), llevando a un aumento de la solubilidad de la droga en medio acuoso con aumento de la penetrabilidad celular. La formación del complejo CPP-NTM es clínicamente significativo ya que elimina el mayor factor detrás del pobre pronostico de las QF , que es la pobre biodisponibilidad de los agentes antifungicos. Peptidos antimicrobianos: tienen un significativo potencial a nivel ocular. Ejemplos como péptidos pequeños como defensina alfa y beta, LL-37, alfa 37- amino acido péptido derivado de la proteina catiónica antimicrobiana (CAP) 18, y proteínas como lisozima, lactoferrina, lactoferrina B y mucinas. Estas actúan a través de diferentes mecanismos como la formación de poros en las membranas bacterianas, resultando en muerte celular, previniendo uniones, bloqueando entradas o ambos, quelando hierro y la digestio de bacteria y hongos por la lisozima. Ejemplo: la aplicación de IKIK2- NH2 y IRIK-2-NH2 puede ser soluble en agua, mas estable y menos costosa. ventajas: habilidad de matar a un amplio espectro de microorganismos incluyendo hongos multiresistentes, bajo riesgo de resistencia, sinergia con anitbioticos convencionales, facilidad de síntesis. Su mayor limitación sin embargo es la poca experimentación en humanos., aunado a la posible destrucción de estos péptidos por enzimas hidrolíticas en las lagrimas o secretadas por microorganismos.
- Voriconazol intraestromal El VCZ es un triazol, estructuralmente asociado al fluconazol pero con un grupo fluoropirimidina en lugar del grupo triazol en la mitad. Inhibe la enzima 14-alfa-laosterol demetilasa, llevando a bajos niveles de ergosterol, los cuales son esenciales para componer la pared celular fúngica. Tiene un amplio espectro contra especies como candida, fusarium y aspergillus. Cuenta con varias rutas de administración, que incluye oral, topical, intracameral, e intraestromal. Intraestrimal, se emplea como droga de deposito, cerca del área ulcerada, a una dosis de 50 microgramos/0.1ml en 5 dosis divididas, desde donde la droga es lentamente liberada hacia el sitio de infección. Ha probado ser efectiva en manejo de infecciones en interfaces lamelares de inicio tardío luego de strip de descemet. Algunos elementos a tener en cuenta: al realizar cualquier intervención en una cornea normal en presencia de queratitis, puede llevar a un nuevo foco de infección, hay un riesgo de entrada inadvertida a cámara anterior durante el procedimiento. Anfotericina B intracameral La AMB es la primera línea de tratamiento para queratitis por candida, y es usado en el manejo de QF en regiones donde la NTM no esta disponible. La AMB es también activa contra la especie de aspergillus, pero poco efectiva contra fusarium. Esta indicada cuando el tratamiento medico con antifungicos tópicos y sistémicos ha fallado, especialmente en casos con micosis profundas, placas endoteliales y presencia de hipopion y/o inflamacion en la cámara anterior. La concentración inyectada va de 5-10 microgramos/0.1ml. cross-linking de colágeno (riboflavina con irradiación ultravioleta) Para distinguir el uso de CXL para el tratamiento de Qinfecciosa vs queratocono, se le llama “cromoforo fotoactivado por queratitis infecciosa” (PACK-CXL), en estos casos tiene un efecto antifungico directo, interrumpe el proceso de melting cornea y evita la realización de una queratoplastia de emergencia. Tiene actividad antifungica contra patógenos como C.albicans, Fusarium, A. fumigatus. Sus resultados son contradictorios, algunos de que no agregra ventaja sobre el tx convencional, otros que previene el melting corneal, otras de que puede desarrolar perforación. La seguridad del CXL es de preocupación, ya que la luz UV-A puede dañar las estructuras oculares. Complicaciones post-CXL son la limbitis transitoria, aumento del tamaño del hipopion, etc. TFD con rosa de bengala PDT implica la activación de fotosensibilizadores utilizando luz de diferentes longitudes de onda. El fotosensibilizador es excitado por la luz y reacciona con ROS generadoras de oxígeno, que, a su vez, reaccionan con varios componentes intracelulares para causar la muerte celular.
- Tratamiento La mejoría puede ser lenta en comparación con las infecciones bacterianas. • Las medidas generales son similares a las de la queratitis bacteriana, aunque suele requerirse ingreso hospitalario. • La eliminación del epitelio sobre la lesión favorece la penetración de los antifúngicos. También puede ser útil retirar regularmente el moco y el tejido necrótico con una espátula. • Los antifúngicos tópicos se empezarán a administrar cada hora durante 2 días, reduciendo luego la frecuencia según evolucione el cuadro. Como la mayoría de los antifúngicos son solo fungistáticos, el tratamiento debe mantenerse un mínimo de 12 semanas. ○ La infección por Candida se trata con anfotericina B al 0,15% o econazol al 1%; otras alternativas serían natamicina al 5%, fluconazol al 2%, clotrimazol al 1% y voriconazol al 1% o 2%. ○ Las queratitis filamentosas se tratan con natamicina al 5% o econazol al 1%; otras alternativas serían anfotericina B al 0,15%, miconazol al 1% y voriconazol al 1% o 2%. ○ Existen otros fármacos disponibles. Además, puede valorarse usar un antibiótico de amplio espectro para tratar o prevenir la coinfección bacteriana. • Cicloplejía igual que en la queratitis bacteriana. • En casos graves puede usarse fluconazol subconjuntival. • Pueden administrarse antifúngicos sistémicos en casos graves, si las lesiones están cerca del limbo y cuando se sospeche endoftalmitis. Las opciones serían voriconazol (400 mg cada 12 h, 1 día, y luego 200 mg cada 12 h), itraconazol (200 mg una vez al día, bajando a 100 mg diarios) o fluconazol (200 mg cada 12 h). Las tetraciclinas (p. ej., doxiciclina, 100 mg cada 12 h) pueden ser útiles cuando hay adelgazamiento significativo porque poseen un efecto anticolagenasa. • Debe vigilarse la PIO. • La perforación –real o inminente– se trata igual que en la queratitis bacteriana. • La queratectomía superficial puede ser útil para reducir el tamaño de la lesión. • La queratoplastia terapéutica (penetrante o laminar anterior profunda) se planteará cuando el tratamiento médico sea ineficaz o en caso de perforación. • El lavado de cámara anterior con inyección intracameral de antifúngico puede ser una opción en casos refractarios en los que el infiltrado corneal esté estable pero haya exudación endotelial progresiva.
- Pueden administrarse antifúngicos sistémicos en casos graves, si las lesiones están cerca del limbo y cuando se sospeche endoftalmitis. Las opciones serían voriconazol (400 mg cada 12 h, 1 día, y luego 200 mg cada 12 h), itraconazol (200 mg una vez al día, bajando a 100 mg diarios) o fluconazol (200 mg cada 12 h). Las tetraciclinas (p. ej., doxiciclina, 100 mg cada 12 h) pueden ser útiles cuando hay adelgazamiento significativo porque poseen un efecto anticolagenasa.