Este documento resume los principales hallazgos de un estudio clínico sobre el fármaco empagliflozin, un inhibidor del cotransportador SGLT2, y sus efectos en la función renal en pacientes con diabetes tipo 2. El estudio encontró que empagliflozin redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad renal o empeoramiento de la nefropatía, la duplicación de la creatinina sérica y el inicio de terapia de reemplazo renal, en comparación con el placebo. Esto sugiere que empagliflozin

1. HOSPITAL REGIONAL LAMBAYEQUE
SERVICIO DE NEFROLOGIA
ARTICULOS DE REVISION
GUSTAVO DIAZ NUÑEZ
Residente de Nefrología
HRL - UNPRG

2. ARTICULO DE
REVISION

3. Semergen. 2014;40(Supl 2): 34 - 40

4. GUSTAVO DIAZ NUÑEZ
Residente de Nefrología
HRL - UNPRG
Aportaciones de los SGLT-2 y nuevos fármacos en
investigación ”
ARTICULO DE
REVISION

5. INTRODUCCION
 En el año 2009, DeFronzo habló del “octeto ominoso”, en el que se refería a la existencia de distintas
vías y órganos relacionados con la fisiopatología de la diabetes Mellitus tipo 2 (DM2).
 Haciendo referencia no solo a los mecanismos más clásicos, como el aumento de producción hepática
de glucosa por parte del hígado, la disminución de la captación de glucosa por músculo y tejido
adiposo, el aumento de la lipólisis y la alteración de la secreción de insulina por parte de la célula beta
pancreática.
 Añadió otros órganos y mecanismos que parecen tener también un papel relevante en la alteración
hidrocarbonada como son el riñón por aumento de la reabsorción de glucosa, el intestino delgado por
la disminución del efecto incretina, las células alfa por el aumento de la producción de glucagón y la
disfunción de los neurotransmisores cerebrales.
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6. OCTETO
OMINOSO
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7. Papel del riñón en el metabolismo de la glucosa
 Durante muchos años se ha considerado el riñón como un órgano simplemente de eliminación y un órgano
regulador de la sal y del equilibrio iónico. Actualmente se ha reconocido que juega un papel importante
como regulador del metabolismo glucémico de 2 formas.
GLUCONEOGENESIS REABSORCION GLUCOSA EN ELTCP
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8. Gluconeogénesis
 una vía metabólica que permite la biosíntesis de glucosa a partir
de precursores no glucídicos, lo que posibilita obtener glucosa en
estados metabólicos como el ayuno.
 Durante los períodos de hipoglucemia grave que se produzcan en condiciones de insuficiencia
hepática, el riñón puede proporcionar glucosa a la sangre a través de la gluconeogénesis renal.
 Aunque es difícil de determinar se ha calculado que la contribución renal a la liberación total de la
glucosa en el organismo en ayunas es, aproximadamente, del 20%.
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9. Filtración y
reabsorción de glucosa
 Debemos considerar que en un adulto sano se produce cada día una filtración a través del glomérulo renal
de aproximadamente 180 g de glucosa.
 En circunstancias normales se absorbe prácticamente toda esta cantidad y menos de un 1% se excreta
por la orina.
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10.  Una vez filtrada la glucosa al túbulo renal es reabsorbida desde los túbulos a los capilares
peritubulares por la acción de los cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT), que incluyen una
gran variedad de proteínas de membrana que actúan en el transporte de glucosa, aminoácidos,
vitaminas e iones , y que son los responsables del transporte activo de glucosa a través de la
membrana apical de muchos tejidos.
 Los SGLT median el transporte de la glucosa frente a un gradiente de concentración por medio del
cotransporte con el sodio.
Filtración y
reabsorción de glucosa
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11.  En el túbulo contorneado proximal hay 2 cotransportadores de glucosa ligados a la vía del sodio (el
SGLT2 y el SGLT1).
Filtración y
reabsorción de glucosa
transportador SGLT1
 baja capacidad y alta afinidad se expresa principalmente en el tracto
gastrointestinal, aunque también lo podemos encontrar en el
segmento 3 (distal) del túbulo contorneado proximal renal
transportador SGLT2
 de alta capacidad y baja afinidad se expresa principalmente en el
riñón, en los segmentos 2 y 3
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12. Mecanismo de acción de SGLT2. En la cara luminal del segmento S1 del túbulo proximal, la absorción de sodio crea un
gradiente de energía, que permite la absorción de glucosa a través de SGLT2 (cotransportador sodio-glucosa tipo 2).
Al otro lado de la célula, el sodio es transportado a través de la membrana basal al capilar sanguíneo por la bomba sodio-
potasio mediada por ATPasa. Este fenómeno crea a su vez otro gradiente de energía que permite que la glucosa sea
transportada al flujo capilar a través del transportador de glucosa GLUT2

13. Semergen. 2014;40(Supl 2): 34 - 40
DIFERENCIAS ENTRE
TRANSPORTADORES

14. DIFERENCIAS ENTRE
TRANSPORTADORES
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15. REABSORCION
TUBULAR DE GLUCOSA

16.  Cuando la glucemia sanguínea es > 180 mg/dl, aproximadamente (“umbral renal de la glucosa”), son incapaces de
reabsorber toda la glucosa filtrada y se produce la eliminación por la orina.
 Se ha observado que si se inhibe la reabsorción tubular de glucosa mediante el bloqueo de los transportadores
SGLT2, la curva de reabsorción-excreción se desplaza y se excreta glucosa por la orina, incluso con valores de
glucemia < 180 mg/dl.
En las personas con DM2 la expresión de SGLT2 está aumentada, lo que conlleva una
mayor reabsorción renal de glucosa, con efectos adversos, dado que contribuye a
mantener la hiperglucemia.
Filtración y
reabsorción de glucosa
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17. DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y EL TRANSPORTADOR
SGLT2
La diabetes Mellitus tipo 2 se asocia con incremento de la expresión y actividad de SGLT2.
 En un estudio16 realizado para analizar el transportador SGLT2 se utilizaron células epiteliales tubulares
proximales humanas exfoliadas (HEPTC) que se obtuvieron de muestras de orina.
 Se aislaron HEPTC de individuos sanos y de pacientes diabéticos, y fueron cultivadas en un ambiente
hiperglucémico.
También se observó una mayor captación de glucosa en las
HEPTC de pacientes diabéticos que en individuos sin diabetes.

18. Comparación de transportadores
tubulares de glucosa en diabéticos
y no diabéticos. Comparación de la
expresión de SGLT2 y GLUT2, y la
captación de metil-.-D [U14C]-
glucopiranosido (AMG) en células
epiteliales tubulares proximales
humanas exfoliadas (HEPTC) de
individuos sanos y de pacientes
diabéticos.
DIFERENCIAS ENTRE
TRANSPORTADORES

19. INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR SGLT2 PARA EL
TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2
 Los inhibidores selectivos de SGLT2 actúan exclusivamente sobre el riñón. Este efecto se traduce en
una mayor excreción renal de glucosa y un balance energético negativo.
 En 1835, químicos franceses aislaron una sustancia, la florizina, no fue hasta 50 años después de su
descubrimiento que se encontró que altas dosis de florizina causaban glucosuria.
 Entre 1980 y 1990 se identifica el transportador SGLT2, y se comienza a perfilar la inhibición de este transportador
como tratamiento de la diabetes.
 En primer lugar, porque la absorción intestinal es muy pobre, y en segundo, porque no es un inhibidor selectivo de
SGLT2, ya que también es capaz de inhibir SGLT1, causando en la mayoría de los casos diarrea osmótica.
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20.  Actualmente se han desarrollado fármacos análogos de florizina que son selectivos para SGLT2 y con
una mejor absorción intestinal.
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21. Eficacia
 Según un metaanálisis recientemente publicado que incluye 45 estudios de comparación con placebo (11.232 personas)
y 13 con comparadores activos (6 con metformina, 5 con sitagliptina y 2 con sulfonilureas que engloban a un total de
5.175 personas).
 Los fármacos inhibidores de SGLT2 comparados con placebo reducen la hemoglobina glucosilada (HbA1c) un –0,66%.
 Dapagliflozina, el primer inhibidor de SGLT2 comercializado y el que dispone de mayor número de estudios publicados
hasta el momento, mostró a dosis de 10 mg/día en ensayos en fase 3 de 24 semanas de duración, un descenso de la
HbA1c, tanto en monoterapia como en terapia combinada con metformina, glimepirida, pioglitazona o insulina, que varió
desde –0,82 a –0,97%, comparado con –0,13 a –0,42% con placebo.
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22. Semergen. 2014;40(Supl 2): 34 - 40

23. Efectos sobre el peso corporal
 Debido a la excreción de glucosa por la orina, calorías no utilizadas, este grupo farmacológico puede
inducir a largo plazo pérdida acumulativa de calorías, lo que se traduciría en descenso de peso.
 Por lo tanto, además de disminuir la HbA1c, la terapia con inhibidores de SGLT2 añade beneficios como
la bajada de peso.
 En el metaanálisis anteriormente comentado se reporta una pérdida de peso con el uso de inhibidores de
SGLT2 comparados con otros antidiabéticos orales, que es del orden de –1,8 kg.
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24. Efectos sobre la presión arterial
 Por su mecanismo y su efecto diurético, la inhibición de SGLT2 podría conducir a una pérdida
neta de sodio, con lo que podría disminuir la presión arterial.
 Así, en el metaanálisis de Vasilakou et al se encontró una disminución de la presión arterial
sistólica de –4,45 mmHg con el uso de fármacos inhibidores de SGLT2.
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25. Efectos secundarios
 Al ser la inhibición de SGLT2 completamente independiente de la secreción de insulina, el riesgo de
hipoglucemia es bajo.
 Un aumento de volumen de la orina que oscila entre 200 y 600 ml por día, los signos clínicos de depleción
de volumen, como la taquicardia y la hipotensión ortostática, son infrecuentes.
 Clínicamente, los efectos indeseados más frecuentemente encontrados con el uso de los inhibidores de
SGLT2 son las infecciones genitourinarias (vulvovaginitis, balanitis, infecciones genitales y del tracto
urinario).
 Los inhibidores de SGLT2 podrían no ser efectivos en personas con insuficiencia renal debido a la
reducción de la tasa de filtrado glomerular(filtrado glomerular estimado < 60 ml/min/1,73 m).
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26. ARTICULO DE
REVISION

27.  La diabetes confiere un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y renales adversos . En el ensayo
RESULTADO EMPA - REG , empagliflozin , un inhibidor del cotransportador 2 de sodio -glucosa ,
reduce el riesgo de eventos cardiovasculares adversos en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de
eventos cardiovasculares . Quisimos determinar los efectos a largo plazo de empagliflozin renales , un
análisis que era un componente especificado de antemano el resultado de microvascular secundaria de
ese juicio.

28.  Se asignó aleatoriamente a los pacientes con diabetes tipo 2 y una tasa estimada de filtración
glomerular de al menos 30 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal para recibir ya sea
empagliflozin ( a una dosis de 10 mg o 25 mg ) o placebo una vez al día . los resultados renales pre-
especificados incluyen incidente o nefropatía empeoramiento ( progresión a macroalbuminuria ,
duplicación de la creatinina sérica , el inicio de la terapia de reemplazo renal o muerte por enfermedad
renal) y la albuminuria incidentes .
METODO

29. RESULTADOS

30.  Incidente o empeoramiento de la nefropatía ocurrió en 525 de los 4124 pacientes (12,7% ) en el grupo
empagliflozin y en 388 de 2.061 ( 18,8 % ) en el grupo placebo ( razón de riesgo en el grupo empagliflozin ,
0,61 ; intervalo de confianza del 95 % , 0,53 a la 0,70; P < 0,001 ) .
 Duplicación de la creatinina sérica ocurrió en el 70 de 4645 pacientes (1,5% ) en el grupo empagliflozin y
en 60 de 2323 ( 2,6 % ) en el grupo placebo , una reducción significativa del riesgo relativo del 44% .
DISCUSION

31.  La terapia de reemplazo renal se inició en 13 de 4687 pacientes ( 0,3 %) en el grupo empagliflozin y en 14
de 2333 pacientes ( 0,6 %) en el grupo placebo , lo que representa un riesgo relativo 55 % menor en el
grupo empagliflozin .
 No hubo diferencia significativa entre el grupo de la tasa de la albuminuria incidentes .
 El perfil de efectos adversos de empagliflozin en pacientes con insuficiencia renal al inicio del estudio fue
similar a la reportada en la población general juicio
DISCUSION

32.  En pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular, empagliflozin se asoció con una
progresión más lenta de la enfermedad renal y menores tasas de eventos renales clínicamente
relevantes que el placebo cuando se añade a la atención estándar .
CONCLUSION:

33. GRACIAS…