1. Leucemia Granulocítica Crónica
Grupo 9CM55
Equipo 2
Instituto Politécnico Nacional
Hospital General de México
Dr. Eduardo Liceaga
Escuela Superior de Medicina
Hematología

2. Leucemia Granulocítica Crónica
Introducción.
Leucemia Mielocítica Crónica (LGC)
Síndrome mieloproliferativo maligno
crónico
Alteración clonal de la célula progenitora
mieloide.
1 caso por cada 100, 000 habitantes
7-15% de todas las leucemias de la edad
adulta.
Participación importante en la genética
poblacional
•Asiáticos
•Latinoamérica
•Razas mestizas indígenas
Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

3. Leucemia Granulocítica Crónica
Introducción.Nuestro medio (México)
Leucemia crónica que predomina.
Comparado con la linfocítica crónica relación de 5:1.
Mayor frecuencia se ve en la 5ª década de la vida
Hay variantes muy raras en la infancia y la adolescencia
Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

4. Leucemia Granulocítica Crónica
Fisiopatología.
Sello que caracteriza translocación cromosomas 9 y
22
Cromosoma Philadelphia (Ph1).
Translocación [t(9;22)(q34;q11)]
Entre los oncogenes :
1. ver (breakpoint cluster región) en el brazo largo del
cromosoma 22
2. abl (gen de Abelson en el virus de la leucemia
murina) situado en el cromosoma largo del 9
Produciéndose proteína híbrida (Bcr-abl)
Elevada actividad de tirosina cinasa
Falla en la apoptosis y una activación del crecimiento
celular.
Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

5. Leucemia Granulocítica Crónica
Fisiopatología.
Cromosoma 9 aumenta de tamaño en su brazo
largo .
El cromosoma 22 (Ph1) lo disminuye.
Proteína Abl aumenta su función
Mayor activación de la UFC-G
Aumentan los granulocitos jóvenes en la MO
Clonas en el bazo, hígado y otros órganos
hematopoyéticos
Leucocitosis e infiltraciones características de la
enfermedad.
Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

6. Leucemia Granulocítica Crónica
Fisiopatología.
Punto de rompimiento en el cromosoma 9 es en la
región de ̴200kb dentro del primer intron del gen c-
abl.
Caso del cromosoma 22 se han descrito tres sitios
principales de rompimiento
Menor.
El intron se encuentra entre los exones e2 y e3
de gen bcr.
Se presenta en la Leucemia Aguda Linfocítica
(LAL).
Se presenta en la LGC en crisis blástica.
Se asocia a un mal pronóstico.
Mayor.
Localizado en las inmediaciones de los exones
b2 y b3.
Se presenta en paciente con LGC en fase
crónica
Micro.
En el DNA que se localiza en la región 3’ al exón
e19.
Se ha asociado a casos raros de LGC neutrofílica.
Otra variante e6a2 han reportado cuatro casos
pronóstico adverso. Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

7. Leucemia Granulocítica Crónica
Fisiopatología.
Algunas variantes dentro del rearreglos mayor de bcr-abl, la b3a2 y la b2a2.
La primera se ha asociado con un peor pronóstico, y se ha encontrado en la población
mexicana en pacientes jóvenes y con leucocitos muy altos.
La variante b2a2 se asocia con una fase crónica más corta.
Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

8. Leucemia Granulocítica Crónica
Fisiopatología.
Mecanismos de la proteína Bcr-abl no se han dilucidado del todo
Activa la proteína transductora de señales.
Induce transcripción que se ha denominado STAT5
Enzima que activa la expresión de la proteina Bl-X(L)
Efecto final sobreexpresión de la proteína B1-X(L) mayor sobrevivencia de células moleculares
Bcr-abl también activa la proliferación celular a través de la vías Ras-MAP cinasas, de la Fosfatidilinositol-3’
cinasa, e hipotéticamente de c-Myc.
La Bcr-abl interactúa con la proteína hemo-oxigenasa I enzima inducible por el estrés cataliza la degradación
del grupo hemo
Interfiere con la adhesión celular a través de proteínas de adhesión focal y de la citomatriz de actina
Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

9. Leucemia Granulocítica Crónica
Fisiopatología.
Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

10. Leucemia Granulocítica Crónica
Fisiopatología.
La LGC tiene una evolución natural de aproximadamente 5 años y durante este periodo se han descrito 3
etapas bien definidas.
•Fase crónica:
1.Duración aproximada de 3-5 años.
2. > 80% de los casos se encuentran en esta fase al inicio de la enfermedad.
•Fase de aceleración.
1. Duración aproximada de 6 meses a 1 año.
2. 15% de los casos se encuentran en esta fase al inicio de la enfermedad.
•Fase Blástica.
1. Es la transformación a una leucemia aguda la que curiosamente puede ser mieloide o linfoide.
2. Dura no más de 6 meses.
3. < 5% de los casos se encuentran en esta fase al inicio de la enfermedad.
Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

12. Esta fase sobreviene a los 3-5 años
 Resistencia a la terapia paliativa
 Viceromegalias mas prominentes
 Infiltración en sitios poco comunes (sarcomas
granulociticos)
 Fiebre y diaforesis continuas sin foco infeccioso
 Ataque al estado general

13. Biometría Hemática
 Leucocitosis no responde a medicamentos
 Formas jovenes de granulocitos
 Blastos mieloides > 10%
 Basofilos > 10 % (tanto en sangre como en MO)
 TMO los resultados a 5 años son del 20%
 Algunos responden a imatinib

14. Crisis Blastica de la LGC
 Fase de la LGC que se transforma en leucemia aguda,
clínicamente se encuentran:
 Anemia severa
 Hemorragias
 Dolores óseos
 Infecciones

15. BH y MO
 Hb < 8 g/dL
 Trombocitopenia <20x10 9/L
 Leucocitosis no tan alta
 Blastos >20%
 Basofilos 10-20%
 Por citoquimica e inmunofenotipo el 70% son de origen
mieloblastico y un 20-30% linfoblasticas.

16. Flujograma de las 3 fases de la LGC
(evolución natural)
ESPLENOMEGALIA
Leucocitosis >100 x 10 9/L
Granulocitos jovenes 30%
Fosfatasa Alcalina en
granulocitos: disminuida
Cromosoma pH1
PCR proteína BCR/ABL
LGC FASE CRONICA
3-5 años
Basofilia 10%
Blastos en MO >10%
Aumento en sintomatologia
LGC FASE ACELERADA
6 meses a 1 años
Anemia , hemorragias,
infecciones
Basofilos >10%, blastos MO
>20%
infiltraciones diversas
LGC EN CRISIS BLASTICA
< 6 meses

18.  Entidad muy rara, el paciente solo presenta
leucocitosis a expensas de neutrofilos.
 Se presenta en > 60 años
 La enfermedad es fatal en un periodo de 2-3 años.

19. Cuadro clínico incidioso
 Debilidad
 Anorexia
 Perdida de peso
 Dolor abdominal
 Ocasionalmente hemorragias
 Hepatoesplenomegalia
 Artritis gotosa (solo se presenta en algunos pacientes)

20. Biometría Hemática
 Normal o con anemia moderada
 Plaquetas normales o discretamente bajas
 Leucocitos entre 25-50x10 9/L rara vez mas altos
 Neutrofilos 90-95% (20-50% bandas y el resto
segmentados).
 Ocasionalmente algunos metamielocitos y mielocitos
no hay blastos.

21. MEDULA OSEA
 Hay hiperplasia a expensa de tejido granulocitico 10:1,
la mayoria formas adultas, pocas jovenes y algunos
blastos
 La serie eritroide disminuida y los megacariocitos
normales.
 Ph negativo

22. Otra pruebas
 Por biologia molecular se ha encontrado el
rompimiento micro en el DNA que se localiza en la
region 3´ del exon e19.
 Los niveles de B12, de acido urico y de DHL se
encuentran aumentadas

23. Tratamiento
 Busulfan (alquilante)
 Hidroxiurea (inhibe síntesis de DNA)
 Como paliativos reduciendo la cuenta leucocitaria y el
bazo transitoriamente.

24. Fase crónica
 La evolución natural del padecimiento, una vez que se
detecta en forma clínica, tiene una duración de
aproximadamente 3 a 4 años. La enfermedad al inicio se
mantiene estable y responde en forma adecuada y rápida
al tratamiento (fase crónica).

25. Diagnóstico
• Se basa principalmente en los hallazgos de la
citometría hemática
• Leucocitosis
• Aumento de plaquetas
• Proliferación de formas jóvenes de la serie mieloide

26. Diagnóstico
• gen quimérico BCR/ABL
• determinación del Cr Ph 1

28. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
 El diagnostico de los síndromes
linfoproliferativos con expresión
leucémica se basa
fundamentalmente, en el estudio
integrado de la morfología de las
células leucémicas y de su
inmunofenotipo.
 El paciente cursa con importante
leucocitosis y una significativa
esplenomegalia.

29.  Cuando la leucocitosis es moderada es importante
hacer el diagnostico diferencial de LMC con otros
síndromes mieloproliferativos, con:
- leucocitos reactivos
- infecciones,
- corticoterapia
- tumores metastásicos en médula ósea
- estados de shock
- hemolisis o hemorragias agudas
- reacción medular de agranulocitosis.

30.  Los datos útiles para hacer el diagnostico
diferencial de LMC con otras patologías
son:
- el análisis de biopsia ósea
- el hallazgo del cromosoma PH
- el análisis de la fosfatasa alcalina
granulocitica
- historia clínica
 La biopsia ósea sirve para valorar el grado
de expansión medular por los elementos
mieloides, habiendo reducción
considerable de las lagunas grasas.

31.  La leucemia prolinfocitica cursa con leucocitosis extremas
(por lo general, superiores a 100 X 109/L) con abundantes
prolinfocitos (> 55%) en sangre periferica y
esplenomegalia.
 los prolinfocitos poseen Smlg intensa, y son FMC7 y CD79b
positivos y CD23 negativos.
 Se halla un cromosoma marcador 14q+ (14q32)
 La tricoleucemia tambien puede plantear problemas de
diagnostico diferencial, sobre todo en su forma variante,

32.  En el llamado linfoma esplénico de células vellosas (linfoma
de la zona marginal del bazo) lo mas llamativo es la
esplenomegalia, moderada leucocitosis con linfocitos, que
recuerdan los de la tricoleucemia
 El linfoma de celulas del manto leucemizado, ya que en el
los linfocitos son CD5+, al igual que los de la LLC. Sin
embargo, el linfoma de células del manto suele ser CD23- y
tiene una alteración cromosómica característica, la t(11; 14)
 En los linfomas linfoplasmocitoides puede observarse una
moderada leucocitosis, con células linfoplasmocitarias; en
el suero existe un componente monoclonal IgM
(macroglobulinemia de Waldenstrom).

33. PRONÓSTICO
 El curso clínico es muy variable. La
mediana de supervivencia es de 8-10
años.
 Mientras algunos pacientes fallecen
pocos meses después del diagnóstico,
otros no ven modificada su esperanza de
vida.
 De forma excepcional (1% de casos)
puede asistirse a la remisión
≪espontanea≫ de la enfermedad, a veces
después de que el enfermo haya sufrido
una infección viral.

34.  El valor de otros datos, como edad, sexo, fenotipo
linfocitario, tasa de LDH, beta-2-microglobulina y
timidina-cinasa serica o concentraciones séricas de
CD22 o CD23; de todos ellos, los más importantes son
la tasa de beta-2-microglobulina y timidina-cinasa
séricas.
 Por otra parte, las formas con mutaciones somáticas de
los genes lgVH tienen mejor pronostico que aquellas
en las que dichos genes no se hallan mutados.

36. TRATAMIENTO El principal objetivo en el
tratamiento de la LGC es lograr la
remisión hematológica y
citogenética; es decir, desaparecer
toda evidencia de la enfermedad y
lograr obtener una biometría
hemática normal (remisión
hematológica), y finalmente lograr
que el cromosoma Filadelfia no sea
detectable.

37.  El interferón-α (IFN-alfa) fue el primer tratamiento
médico efectivo para la leucemia mieloide crónica que
redujo e, incluso, eliminó el cromosoma Ph.

38.  Imatinib
 Es el fármaco de primera
línea en el tratamiento, es un
inhibidor de la tirosin-cinasa.
 La administración de este
fármaco a dosis de 400
mg/día induce una respuesta
inmunológica en el 97% de
los pacientes acompañada de
una respuesta citogenética
del 85%

39.  Dasatinib
 Es un inhibidor tirosin serin –
kinasa se utiliza en pacientes
refractarios al imatinib o que
presentan una intolerancia al
imatinib
 La respuesta es de un 57% a
aquellos refractarios (incluso
aquellos en fase blástica)

40.  Quimioterapia
 El tratamiento clásico de la LLC consiste en
clorambucilo administrado por vía oral en dosis
de 6-8 mg/dia, o de forma intermitente (0,4-0,8
mg/kg cada 15 o 30 dias)
 El clorambucilo se ha visto reemplazado en estos
últimos años por los análogos de las purinas
(fludarabina, 2-desoxicoformicina (2-DCF) y 2-
clorodesoxiadenosina (2-CDA).
 La fludarabina es el agente que se utiliza con
mayor frecuencia, en dosis de 25 mg/m2/dia,
durante 5 dias, cada 4 semanas, si se administra
de forma intravenosa, y a razón de 40 mg/m2 si
es por vía oral.

41.  Esplenectomía: Puede ser útil para aliviar los síntomas
debidos a una esplenomegalia de gran tamaño
(hiperesplenismo, molestias mecánicas).
 Inmunoterapia (Campath 1H): es un anticuerpo
monoclonal dirigido contra el antígeno CD52, presente
en linfocitos y monocitos ha mostrado eficaz en el
tratamiento de la LLC.

42.  http://www.revistasmedicasmexicanas.com.mx/downl
oad/hematologia/2011/OCTUBRE-
DICIEMBRE/Hematologia%204.7%20TRATAMIENTO
.pdf
 http://med.unne.edu.ar/revista/revista174/4_174.pdf