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ConclusionesConclusiones
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Objetivos
 OBSERVACION DE LA REPLICACION DE
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CONTROLADORES DE ELITE
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Material y Métodos
 Análisis de Linfocitos T CD4, tanto activos
como en reposo, luego de haber sido infectados
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RESULTADOS
 Las células de los controladores de élite fueron:
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RESULTADOS
 La concentración del p21 es de 10 a 100 veces
más alta que en otros pacientes.
CONCLUSIONES
 La regulación al alza de p21 probablemente explica la
relativa resistencia de las células CD4 de los contro...
Muchas Gracias por suMuchas Gracias por su
atención!!!atención!!!
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    1. 1. El Enigma de laEl Enigma de la Reconstitución InmuneReconstitución Inmune Dr Jorge O. GalíndezDr Jorge O. Galíndez Servicio de Clínica MédicaServicio de Clínica Médica Hospital Escuela Eva PerónHospital Escuela Eva Perón La visión del ClínicoLa visión del Clínico
    2. 2. AZT ddI ddC d4T 3TC SQV RTV IDV NVP NFV DLV EFV ABC APV LPV/r TDF ENF ATV FTC FPV 0 5 10 15 20 25 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 NúmerodeARVaprobados TPV ZDV ddI ddC d4T 3TC ABC Tenofovir Emtricitabina Nucleoside/Nucleotide RTI Nevirapine Delavirdine Efavirenz Non-nucleoside RTI Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir/rit. Atazanavir Fosamprenavir Tipranavir Protease inhibitors Enfuvirtide Fusion inhibitors DarunavirDarunavir 2007 DRV RGV Integrase Inhibitors Raltegravir
    3. 3. HAARTHAART INTR Zidovudina Stavudina Didanosina Lamivudina Abacavir Tenofovir Emtricitabina INNTR Nevirapina Efavirenz Delaverdina Etravirina IP Indinavir Ritonavir Saquinavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir Fosamprenavir Atazanavir Darunavir Tipranavir Inh. Fusión Enfuvirtide Antag. CCR5 Maraviroc Inh. Integrasa Raltegravir Inh. Maduración Bevirimac
    4. 4. Menor mortalidad Menor morbilidad Menor hospitalización Mejor calidad de vida Beneficios de la TerapiaBeneficios de la Terapia AntirretroviralAntirretroviral
    5. 5. 0 5 10 15 20 25 30 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Meses %depacientesenprogresión JAMA 1998 & CMAJ 1999 Sin terapia Monoterapia Doble terapia Triple terapia Progresión al SIDA/MUERTEProgresión al SIDA/MUERTE
    6. 6. Percentage of Patient-days on HAAR Deaths per 100 Person-Years 0 5 10 15 20 25 30 35 40 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 Deathsper100Person-Years 0 25 50 75 100 PercentageofPatientDaysonHAART DEATHS USE OF HAART Mortality vs. HAART Utilization Palella F. et al, HOPS Study Variación de la mortalidad por SIDAVariación de la mortalidad por SIDA después de la introducción del HAARTdespués de la introducción del HAART MUERTES USO DE HAART 1 2 3
    7. 7. Relación entre la progresión clínica yRelación entre la progresión clínica y los marcadores de laboratoriolos marcadores de laboratorio El desarrollo del SIDA es como la inminente caída de un tren hacia un abismo Carga viral = Velocidad del tren Recuento de CD4 = Distancia hacia el abismo
    8. 8. Evidencias de la Reconstitución Inmune inducidaEvidencias de la Reconstitución Inmune inducida por HAARTpor HAART  Laboratorio:Laboratorio: Aumento actividad linfoproliferativa (4-6 sem). Descenso de Carga Viral (2 sem).  Clínica:Clínica: Mejor resolución de eventos oportunistas.  Epidemiológica:Epidemiológica: Descenso de morbimortalidad.
    9. 9. Datos a tener en cuentaDatos a tener en cuenta  CD4+ en pacientes sin VIH:CD4+ en pacientes sin VIH: VN: 700-1200 cell/UIVN: 700-1200 cell/UI  CD4+ en pacientes VIH sin HAART:CD4+ en pacientes VIH sin HAART: disminución promedio: 4% anual.disminución promedio: 4% anual.  CD4+ en pacientes VIH con HAART:CD4+ en pacientes VIH con HAART: aumento promedio 50 cell/UI durante lasaumento promedio 50 cell/UI durante las primeras dos semanas y posteriormente 50-100primeras dos semanas y posteriormente 50-100 cell/UI anuales.cell/UI anuales.
    10. 10.  La recuperación inmune inducida por laLa recuperación inmune inducida por la supresión sostenida de la replicación viral vasupresión sostenida de la replicación viral va disminuyendo progresivamente el riesgo dedisminuyendo progresivamente el riesgo de muerte y de complicaciones oportunistas.muerte y de complicaciones oportunistas.  El requisito básico para obtener una satisfactoriaEl requisito básico para obtener una satisfactoria recuperación inmune es la supresión de larecuperación inmune es la supresión de la replicación viral, pero una vez obtenida ésta, noreplicación viral, pero una vez obtenida ésta, no existe garantía que ello lleve invariablemente aexiste garantía que ello lleve invariablemente a una recuperación inmunológica.una recuperación inmunológica. 10% a 20% de los pacientes con niveles de CargaViral persistentemente indetectables (<50 copias /mL) no evolucionan con aumento de su inmunidad celular (linfocitos T CD4+)
    11. 11. EstaEsta DISCORDANCIA INMUNOVIROLÓGICADISCORDANCIA INMUNOVIROLÓGICA puede depender de:puede depender de:  Factores asociados al Virus.Factores asociados al Virus.  Factores asociados al Huésped (coinfecciones,Factores asociados al Huésped (coinfecciones, neolinfopoyesis, bajos CD4+).neolinfopoyesis, bajos CD4+).  Factores asociados al Tratamiento (precocidad, IP,Factores asociados al Tratamiento (precocidad, IP, Maraviroc, baja adherencia).Maraviroc, baja adherencia).
    12. 12. 1.1. ““Limited immune restoration after 3 years' suppression of VIH-1 replicationLimited immune restoration after 3 years' suppression of VIH-1 replication in patients with moderately advanced disease”.in patients with moderately advanced disease”. Valdez H, Connick E, SmithValdez H, Connick E, Smith KY, Lederman MM, Bosch RJ, Klm RSKY, Lederman MM, Bosch RJ, Klm RS et al for the AIDS Clinical Trials Groupet al for the AIDS Clinical Trials Group Protocol 375 Team.Protocol 375 Team. AIDSAIDS 2002; 16: 1859-66.  2002; 16: 1859-66.   2.2. ““CD4+ responses in the setting or suboptimal virological responses toCD4+ responses in the setting or suboptimal virological responses to antiretroviral therapy: features, outcomes, and associated factors”.antiretroviral therapy: features, outcomes, and associated factors”. Collazos JCollazos J,, AsensiAsensi VV,, Cartón JACartón JA;; Grupo Español para el Estudio Multifactorial de la Adherencia (Grupo Español para el Estudio Multifactorial de la Adherencia (GeemaGeema)) InfectiousInfectious Disease Unit, Hospital de Galdácano-Usánsolo, Vizcaya, Spain.Disease Unit, Hospital de Galdácano-Usánsolo, Vizcaya, Spain. 2009 Jul;25(7):647-2009 Jul;25(7):647- 55.55. 3.3. ““Mechanisms involved in the low-level regeneration of CD4++ cells in VIH-Mechanisms involved in the low-level regeneration of CD4++ cells in VIH- 1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy who have1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy who have prolonged undetectable plasma viral loads”.prolonged undetectable plasma viral loads”. BenvenisteBenveniste OO,, FlahaultFlahault AA,, RollotRollot FF ,, ElbimElbim CC,, EstaquierEstaquier JJ,, PédronPédron BB,, Duval XDuval X,, Dereuddre-BosquetDereuddre-Bosquet NN,, ClayetteClayette PP,, SterkersSterkers GG,, Simon ASimon A,, AmeisenAmeisen JCJC,, LeportLeport CC.... Service de Médecine Interne, HôpitalService de Médecine Interne, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France.Pitié-Salpêtrière, Paris, France. 2005 May 15;191(10):1670-9. Epub 2005 Apr 5.2005 May 15;191(10):1670-9. Epub 2005 Apr 5. 4.4. “Discordant immunological and virological responses to antiretroviral“Discordant immunological and virological responses to antiretroviral therapy”.therapy”. SchechterSchechter MM,, TuboiTuboi SHSH. Hospital Universitário Clementino Fraga Filho,. Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro Av. Brigadeiro Trompowski s/n, Ilha doUniversidade Federal do Rio de Janeiro Av. Brigadeiro Trompowski s/n, Ilha do Fundão, Rio de Janeiro 21941-590, 2006 Sep;58(3):506-10. Epub 2006 Jul 19.Fundão, Rio de Janeiro 21941-590, 2006 Sep;58(3):506-10. Epub 2006 Jul 19.
    13. 13. 5.5. ““Valoración del efecto inmunomodulador de los PolipéptidosValoración del efecto inmunomodulador de los Polipéptidos Linforeticulares en un grupo de pacientes con SIDALinforeticulares en un grupo de pacientes con SIDA”.”. Jiménez, M. CarlosJiménez, M. Carlos Alberto. M. DAlberto. M. D. Hospital de la Misericordia de Calarcá, Quindío, Colombia, se llevó. Hospital de la Misericordia de Calarcá, Quindío, Colombia, se llevó a cabo durante el año de 2007-2008.a cabo durante el año de 2007-2008. 6.6. ““Estudio clínico multicéntrico de pacientes con HIV/SIDA sometidos aEstudio clínico multicéntrico de pacientes con HIV/SIDA sometidos a tratamiento con el inmunomodulador CANOVA asociado contratamiento con el inmunomodulador CANOVA asociado con antirretrovirales”.antirretrovirales”. Alair A. Berbert(1), Paulo T. Castanheira(2), Daniel G. G.Alair A. Berbert(1), Paulo T. Castanheira(2), Daniel G. G. Feliú(3), Amaury C. Jorge(4) e Melissa I. Junta(5).Feliú(3), Amaury C. Jorge(4) e Melissa I. Junta(5). Universidad Estatal de Londrina.Universidad Estatal de Londrina.
    14. 14. Qué hace el Clínico anteQué hace el Clínico ante ésta circunstancia?ésta circunstancia?
    15. 15.  El manejo clínico de pacientes conEl manejo clínico de pacientes con respuesta inmunológica discordante enrespuesta inmunológica discordante en tratamiento HAART, sólo está basado entratamiento HAART, sólo está basado en conductas observacionales y datos basadosconductas observacionales y datos basados en estudios no controlados.en estudios no controlados.
    16. 16.  Continuar o instituir profilaxis primaria.Continuar o instituir profilaxis primaria.  Dejar que el sistema inmune se repareDejar que el sistema inmune se repare asimismo.asimismo.  Intensificar los controles clínicos,Intensificar los controles clínicos, inmunológicos y virológicos.inmunológicos y virológicos.
    17. 17.  Para pacientes que se encuentren en tratamientoPara pacientes que se encuentren en tratamiento con un nuevo esquema, que hayan logrado lacon un nuevo esquema, que hayan logrado la indetectabilidad de sus niveles de HIV-1 RNA, yindetectabilidad de sus niveles de HIV-1 RNA, y su nivel de CD4+ no mejore, se recomiendasu nivel de CD4+ no mejore, se recomienda mantenerlo.mantenerlo.  Cambiar o intensificarlo no ha demostrado tenerCambiar o intensificarlo no ha demostrado tener efectos en el recuento de células CD4+, exceptoefectos en el recuento de células CD4+, excepto en aquellos casos en que dentro de los fármacosen aquellos casos en que dentro de los fármacos se encuentren algunos cuyos efectos tóxicosse encuentren algunos cuyos efectos tóxicos están relacionados con leucopenia (AZT, ddI).están relacionados con leucopenia (AZT, ddI).
    18. 18.  Sólo en la asociación de ddI + TNFdf haSólo en la asociación de ddI + TNFdf ha sido debidamente confirmado el bruscosido debidamente confirmado el brusco descenso de los CD4.descenso de los CD4.  Hay estudios que comprueban que elHay estudios que comprueban que el Maraviroc presenta una acciónMaraviroc presenta una acción inmunomoduladora protectorainmunomoduladora protectora independientemente de su eficacia ante laindependientemente de su eficacia ante la replicación del VIH.replicación del VIH.
    19. 19.  Un estudio controlado ha mostrado que laUn estudio controlado ha mostrado que la administración de hormona recombinanteadministración de hormona recombinante de crecimiento puede beneficiar lade crecimiento puede beneficiar la respuesta inmune en pacientes VIH+.respuesta inmune en pacientes VIH+.
    20. 20.  En pacientes que reciben paralelamenteEn pacientes que reciben paralelamente medicación asociada a toxicidad de médulamedicación asociada a toxicidad de médula ósea debe considerarse su interrupción oósea debe considerarse su interrupción o sustitución.sustitución.
    21. 21.  El uso de inmunomoduladores tales como:El uso de inmunomoduladores tales como:  Interleukina 2.Interleukina 2.  Transferencia celular.Transferencia celular.  Expansión celular.Expansión celular.  Terapia genética.Terapia genética. no han demostrado hasta ahora efectosno han demostrado hasta ahora efectos beneficiosos y su potencial de toxicidad no losbeneficiosos y su potencial de toxicidad no los hace recomendables, excepto en estudios dehace recomendables, excepto en estudios de investigación controlados.investigación controlados.
    22. 22. ConclusionesConclusiones  Hay una limitada información en la patogénesis,Hay una limitada información en la patogénesis, factores de riesgo, pronóstico y manejo clínicofactores de riesgo, pronóstico y manejo clínico de la respuesta inmunológica discordante a pesarde la respuesta inmunológica discordante a pesar que es frecuente su observación.que es frecuente su observación.  Es preciso desarrollar definiciones más exactas,Es preciso desarrollar definiciones más exactas, universales y estandarizadas de este tipo deuniversales y estandarizadas de este tipo de situaciones para permitir comparar y desarrollarsituaciones para permitir comparar y desarrollar nuevos estudios, así como nuevas estrategiasnuevos estudios, así como nuevas estrategias terapéuticas.terapéuticas.
    23. 23. CD4 T Cells From "Elite Controllers" Resist Infection by HIV Mathias Lichterfeld, MD, PhD, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School. Joel Gallant, MD, Johns Hopkins University School of Medicine Vancouver, Octubre 22, 2010
    24. 24. Objetivos  OBSERVACION DE LA REPLICACION DE LOS LINFOCITOS T CD4 EN PACIENTES :  Controladores de élite (n = 15).  VIH-1 negativos (n = 14).  SIDA (n = 16).  Bajo HAART (n = 10).
    25. 25. CONTROLADORES DE ELITE  Constituyen el 0,3% al 1,0% de todas las personas infectadas por el VIH.  Su recuento de células CD4 son comparables a las personas no infectadas.  Alrededor del 5% con el tiempo disminuyen el número de LinfocitosTCD4 y requieren un tratamiento anti-VIH.
    26. 26. Material y Métodos  Análisis de Linfocitos T CD4, tanto activos como en reposo, luego de haber sido infectados ex vivo con el VIH-1.  Cuantificación del:  ADN extra e intracromosomal.  ARNm.  gen p21.
    27. 27. RESULTADOS  Las células de los controladores de élite fueron:  Significativamente menos susceptibles a la infección con el VIH-1 que las células de las poblaciones de referencia (P <.01).  La transcripción reversa fue menos fue eficaz de ARN viral a ADN.  La replicación viral fue menos eficiente.  La expresión de p21 fue 10 - 20 veces más que en las células de las poblaciones de referencia. (P <0.001 ).
    28. 28. RESULTADOS  La concentración del p21 es de 10 a 100 veces más alta que en otros pacientes.
    29. 29. CONCLUSIONES  La regulación al alza de p21 probablemente explica la relativa resistencia de las células CD4 de los controladores de élite para el VIH-1.  Esta resistencia no es completa aunque su sensibilidad esta muy reducida.  Potencialmente se podrá ofrecer una manera alternativa de mejorar la resistencia al VIH en la población general.
    30. 30. Muchas Gracias por suMuchas Gracias por su atención!!!atención!!!

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