1) El documento describe diferentes medicamentos anticoagulantes orales directos como dabigatrán, rivaroxabán y apixabán, así como su mecanismo de acción, indicaciones y ajustes de dosis. 2) También discute el manejo de la hemorragia masiva, incluyendo medidas generales, reposición de volumen, hemoderivados y agentes hemostáticos. 3) Finalmente, presenta antídotos para los anticoagulantes orales directos como idarucizumab para dabigatrán e andexanet alfa para inhib
3. DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN
MECANISMO ACCION
Profármaco (Dabigatrán etexilato --esterasas
plasmáticasdabigatrán)
Inhibidor directo de la trombina (IIa)
Inhibir directo del factor Xa Inhibir directo del factor Xa
INDICACION Y POSOLOGÍA
APROBADA EN FICHA
TÉCNICA
- Prevención primaria del TEV en cirugía ortopédica
de reemplazo de cadera o rodilla programada.
Posología: 220 mg/24h.
- Prevención de ictus y embolia sistémica en
pacientes adultos con FANV. Tratamiento de TVP y
EP. Prevención de recurrencias en adultos.
Posología: 150mg/12h.
-Prevención de eventos aterotrombóticos en
pacientes adultos tras un SCA con biomarcadores
cardiacos elevados, en combinación con AAS y/o
clopidogrel o ticlodipina. Posología:
20mg/24h.
- Prevención de ictus y embolia sistémica en
pacientes adultos con FANV. Posología:
20mg/24h.
- Tratamiento TVP y EP. Prevención de las
recurrencias en pacientes adultos. Posología:
15mg/12h -3 primeras semanas, seguida de
20mg/24h-.
- Prevención del TEV en
cirugía electiva de reemplazo
de cadera o rodilla.
Posología: 2,5mg/12h.
- Prevención de ictus y
embolia sistémica en
pacientes con FANV: 5mg /
12h.
- Tratamiento TVP aguda y
EP. Posología:10mg/12h -7
días
Seguidos de 5 mg/12h-.
- Prevención de las
recurrencias de la TVP y de la
EP. Posología: 2,5mg/12h.
PRUEBAS DE LABORATORIO
ALTERADAS
TTPA, TP, TTd y TE Factor anti Xa específico, TP, TTPa
AJUSTE IR
Si Cl Cr 30-59
mL/min
150mg/12h.
En tratamiento concomitante con verapamilo,
quinidina o amiodarona y/o edad >75 años.
20 mg/24h (Cl Cr 50-59 mL/min) 5 mg/12h
110 mg/12h (si >80 años; verapamilo concomitante
y/o Cl Cr 30-49mL/min, riesgo hemorrágico
elevado*).
15mg/24h (Cl Cr 15-49 mL/min)
2.5 mg/12h (si Cr sérica
>1.5mg/dL y edad >80 años ó
peso corporal <60 kg)
Si Cl Cr 15-29
mL/min
Dabigatran: Si ClCr 15-30 mL/min: 75 mg/12h (aceptada
sólo por la FDA. Contraindicado por la EMA).
2.5mg/12h (Cl Cr 15-29
mL/min)
Si Cl Cr <15
mL/min
No se recomienda el uso de NACOs
4. FR que aumentan el riesgo de hemorragia,
(incluyendo hemorragias graves):
■ función renal disminuida,
■ edad ≥ 75 años,
■ trastornos de la coagulación
■ uso concomitante con ciertos medicamentos
(Metabolismo hepático mediado por CYP3A4* y sustrato de la glicoproteína P
*excepto dabigatran etexilato)
Hein Heidbuchel, Peter Verhamme, Marco Alings et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist
anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Executive summary
European Heart Journal Advance Access published June 14, 2016
.
5. Frecuencia/incidencia de hemorragia grave asociada
a ACOD:
■ 3,3% (estudio RE-LY en FANV)
■ 5,2% (en tromboembolismo venoso)
■ 9% en la practica clínica real
*Reilly PA, Lehr T, Haertter S, Connolly SJ, Yusuf S, Eikelboom JW, Ezekowitz MD, Nehmiz G, Wang S, Wallentin L; RE-LY Investigators. The effect
of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients:
the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy).
*Hernandez I, Baik SH, Piñera A, Zhang Y. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med. 2015;175:18-24.
6. ■ Perdida sanguínea superior a 150 mL/min durante más de
10 min (>1500mL)
■ Hemorragia mayor que precisa transfusión de 4
concentrados de hematíes en una hora.
■ Pérdida del 50% de la volemia en 3h
■ “Hemorragia mayor que amenaza la vida y da como resultado
una transfusión masiva”
■ Entidad grave, etiología variada:
– Aneurisma de aorta roto
– Hemorragia obstétrica y digestiva
– TRAUMATISMOS
– TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
HEMORRAGIA MASIVA
7. mortalidad 40-50%
Sangrado. Hiperfibrinolisis
Anemia por consumo
triada letal: coagulopatía, acidosis, hipotermia
Alteraciones metabólicas (hipocalcemia, hiperpotasemia)
Circunstancias propias del paciente (edad, enfermedades y
tratamiento crónico)
Origen, gravedad y rapidez con la que se produce el sangrado
Manifestaciones y consecuencias clínicas:
8. 1. Medidas generales
■ Monitorización hemodinámica (Hb, Hcto, estudio de coagulación,
estado ácido-base, calcio iónico, lactato, saturación venosa de
oxígeno)
■ Monitorización de constantes: temperatura, TA (“hipotensión
permisiva”)
■ Transfusión si precisa
– Concentración de hematies
– Si trombocitopenia y/o disfunción plaquetaria: transfundir pool de
plaquetas
– Si coagulopatías asociadas a trauma: transfundir plasma fresco
■ Discontinuar anticoagulante o antiagregante: Si es posible eliminar el
fármaco de la circulación y/o tracto digestivo: con HD (dabigatrán) y carbón
activado
MANEJO DE LA HEMORRAGIA MASIVA
J.V. Llau et al. Documento multidisciplinar de consenso sobre el manejo de la hemorragia masiva (documento
HEMOMAS). Rev Esp Anestesiol Reanim. 2016;63(1):e1-e22
9. 2. Manejo de la hipotermia
Disminución del metabolismo hepático
Disminución de la producción de factores de la coaguación
Disfunción plaquetaria
Inhibición de las reacciones enzimaticas de la cascada de la
coagulación
Por cada ºC que disminuye la T hay una reducción
del 10% de la actividad en los factores de la
coagulación y un descenso del 15% en la
producción de tromboxano B2 y por tanto de la
agregación plaquetaria. Por debajo de 33ºC la
actividad de los factores de la coagulación quedan
bloqueados (enzimas cascada)
10. 3. Reposición de la volemia: fluidoterapia
Administrar fluidos de forma precoz
La dosis máxima es de 1 a 2L en adultos y 20 mL/kg para pediatria
Cristaloides isotónicos Vs coloides
Evitar cristaloides hipotónicos en TCE grave, utilitzar soluciones
hipertónicas
Albumina: No recomendada
Coloides (HEA)
Sépticos: FR y aumento morbimortalidad
33-50 ml/kg en 24h y monitorizacion de función renal
OJO!! No aporte masivo
◦ Aumento del sangrado
◦ Paso de fluido al espacio
intersticial
◦ Hemodilución, aumento de la
coagulopatía
◦ Si el suero está frío, más
hipotermia
12. 5. Hemostáticos y antifibrinolíticos:
a. ANTIFIBRINOLÍTICOS:
Acido tranexámico >> ácido aminocaprioico
- La administración precoz (3 primeras horas) de
ácido tranexámico en pacientes con HM secundaria
a trauma (1 g en 10 min seguido 1g / 8h)
- La administración más allá de 3 horas después del
trauma no se recomienda
13. b. HEMOSTÁTICOS
Complejo concentrado protrombínico inactivado (PCC):
Prothromplex® 600 UI/20 ml
Factor II, VII, IX, X y proteina C, heparina Na y antitrombina III
Tratamiento y profilaxis perioperatoria de sangrados en la deficiencia
adquirida de los factores de coagulación del complejo de protrombina (tto
con AVK)
Tratamiento y profilaxis perioperatoria de sangrados en la deficiencia
congénita de alguno de los factores de coagulación dependientes de la
vitamina K
Si no es efectivo no se recomienda re-administrar de nuevo (relación
beneficio/riesgo no favorable)
15. 6. Otras medidas
Valorar administrar desmopresina (0,3 mcg/kg) en pacientes con
- enfermedad de Von Willebrand
- en tratamiento con AAS
Monitorizar niveles plasmáticos de Calcio
Formación y estabilización de fibrina
Contractilidad cardíaca
Resistencias vasculares
VALOR PRONÓSTICO
o Si es posible eliminar el fármaco de la circulación y/o tracto digestivo: con HD (dabigatrán) y
carbón activado
Desmopressin (DDAVP) can be used for impaired platelet function such as occurs in the setting of uremia or
antiplatelet agents. Typical dosing is 0.3 mcg/kg given subcutaneously or intravenously (in 50 mL of normal
saline over 15 to 30 minutes if given intravenously), which may improve platelet function for several hours. We
usually do not give more than two doses because tachyphylaxis often develops after the second dose, and
repeated administration of desmopressin can be complicated by hyponatremia.
The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition. Rossaint et
al. Critical Care (2016) 20:100
16. Antídotos o “reversores” de los anticoagulantes directos orales:
•Idarucizumab: anticuerpo monoclonal humanizado de ratón, fragmento
de anticuerpo (FAB), que se une a dabigatrán con alta afinidad
•Andexanet alfa: agente de reversión directo para inhibidores del factor
Xa: rivaroxabán, apixabán, edoxabán, HBPM y fondaparinux
•Ciraparantag (Aripazine): es una pequeña molécula sintética que se
une a los inhibidores del factor Xa, dabigatrán y HBPM.
Jamshed Dalal, Abhay Bhave, et al. Reversal agents for NOACs: Connecting the dots. Indian heart journal 68 (2016) 559–563
18. Direct oral anticoagulants – factor Xa inhibitors Recommendation:
At a rivaroxaban plasma concentration of approximately 150 ng/ml bleeding
volume was normalised with a PCC dose of 25 U/kg, at a rivaroxaban plasma
concentration of approximately Rossaint et al. Critical Care (2016) 20:100 Page
31 of 55 280 ng/ml normalisation of bleeding required a PCC dose of 50 U/kg
and at a rivaroxaban plasma concentration of approximately 480 ng/ml even
the administration of 100 U/kg PCC was unable to reduce the elevated blood
loss [621]
The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition. Rossaint et
al. Critical Care (2016) 20:100
Direct oral anticoagulants – thrombin inhibitors Recommendation:
-If bleeding is life-threatening, we recommend treatment with idarucizumab (5
g intravenously) (Grade 1B), or, if unavailable, we suggest treatment with high-
dose (25–50 U/kg) PCC/aPCC, in both cases combined with TXA 15 mg/kg (or 1
g) intravenously. (Grade 2C)
19. • Es un derivado recombinante modificado del factor Xa
• Agente de reversión directo: rivaroxabán, apixabán, edoxabán
HBPM y fondaparinux
• alta especificidad
• Estudios:
• ANNEXA-A y ANNEXA-R
• ANNEXA-4
ANDEXANET ALFA
https://www.youtube.com/watch?v=LXA7aIAA7yQ
20. ANNEXA-4: ANDEXANET ALFA
Hemorragia masiva:
- Riesgo elevado de sangrado que amenaza la vida con
signos o síntomas de compromiso hemodinámico
- Hemorragia aguda con disminución de 2 puntos la Hb basal
o valor inferior a 8 g/dL si se desconoce nivel basal
- Sangrado en zona crítica (inracraneal, retroperitoneal)
21. ANNEXA-4: ANDEXANET ALFA
Apixaban o rivaroxaban: Si han pasado mas de 7 horas desde la
ultima administración
Andexanet Bolus 400 mg + infusión 480 mg (2horas)
Enoxaparina, edoxaban o rivaroxaban: Si < 7 horas o desconocido
Andexanet Bolus 800 mg + infusión 960 mg (2 horas)
24. Conclusiones
La administración de andexanet produce una rápida reversión del
efecto de los inhibidores del factor Xa
La eficacia de la hemostasia 12 h despues del bolus es del 79%
Se desconoce los pacientes que no han recibido andexanet la
eficacia de la hemostasia a las 12 h
Actividad basal anti-factor Xa es superior en el grupo rivaroxaban
vs apixaban
18% eventos trombóticos y 15% éxitus
ANNEXA-4: ANDEXANET ALFA
25. IDARUCIZUMAB
oIdarucizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado (Fab)
que se une a dabigatrán con muy alta afinidad (Kd = 2.1 pM).
o Autorizado para uso en pacientes adultos tratados dabigatrán cuando se
requiere una reversión rápida de sus efectos anticoagulantes:
Para intervenciones quirúrgicas de urgencia o procedimientos urgentes.
En el caso de hemorragias potencialmente mortales o no controladas.
Consideraciones:
Contiene elevadas cantidades de sorbitol por dosis (4 g).
OJO: intolerancia hereditaria a la fructosa,
monitorizar estrechamente durante las 24 horas
siguientes.
26. oEficacia RE-VERSE AD (A study of the RE-VERSal Effects of
Idarucizumab on Active Dabigatran):
oestudio prospectivo, no controlado, abierto (serie de casos)
oEficacia: hemostasia. Pruebas de coagulacion
oSeguridad: potencial inmunógeno bajo
RE-VERSE AD: IDARUCIZUMAB
27. RE-VERSE AD: IDARUCIZUMAB
Diseño:
-Grupo A: pacientes con hemorragia incontrolada o con peligro para la vida.
-Grupo B:
las 8 horas siguientes. Se excluyeron los procedimientos electivos o en los que
el riesgo de hemorragia incontrolada o no manejable era bajo.
Variables:
-
-Secundaria restauración de la hemostasia,
28. Resultados:
Eficacia:
-El TTd fue normalizado en el 97,5 % (grupo A) y 92,9% (grupo
B) de los pacientes evaluados y el TCE en el 89,4% (grupo A) y
88,2% (grupo B).
-
30. Conclusiones
oLa mayoría de los hospitales carecen de pruebas para la evaluación rápida
de los niveles de dabigatrán aparte del tiempo de tromboplastina parcial
activada.
oIdarucizumab invierte rápida y completamente el efecto anticoagulante de
dabigatran en el 88 a 98% de los pacientes
oSólo 1 de los 90 pacientes (1%) tenían un evento trombótico dentro de las
72 horas después de la administración idarucizumab, y la terapia
antitrombótica no se había iniciado de nuevo en ese paciente.
oLos aumentos posteriores en las concentraciones de dabigatrán que
reflejan la redistribución de dabigatran extravascular en el compartimiento
intravascular.
oNo está claro si los pacientes con una respuesta así se beneficiarían de
idarucizumab adicional.
RE-VERSE AD: IDARUCIZUMAB
31.
32.
33. A propósito de un caso:
Varón, 78 a, natural de Reino Unido, barrera idiomática parcial, lleva
en España unos 3-5 meses (vive en carabana en Almerimar con su
mujer –demencia-). Antecedentes Personales: Diabetes, Hiperlipemia,
Tratamiento Habitual:
furosemida, eplerenona, losartan, carvedilol, sinvastatina, dabigatran.
-El 20 Marzo es traido por los amigos que notan decaimiento y
hemiparesia izquierda. A su llegada al SU, se objetiva hemiparesia
izquierda y dificultad respiratoria.
oHIPERGLUCEMIA
oINSUFICIENCIA RENAL AGUDA PRERRENAL
o
oEDEMA CEREBRAL
o
o
34. Pruebas complementarias:
-
-
-
de la capsula externa derecha.
Exploración:
-
-Frec Card: 100/min,
-Resp: 18/min.
-
bases. Abdomen: blando y depresible. Extremidades: hemiparesia
36. Evolutivo en HTC (UCI):
con sat O2 94%, FC 98 lpm y TA 107/68 mmHg.
bases pulmonares.
MMII: atrofia muscular evidente, ausencia de edemas ni otros signos de
insuficiencia venosa.
orientado, lenguaje conservado: emite palabras sueltas con dificultad, y
Notas del editor
A proposito de un caso: La hemorragia masiva es una entidad frecuente que se asocia a una elevada morbimortalidad. Ante la necesidad de la implementación y estandarización de su manejo, se realizó una revisión sistemática de la literatura, con extracción de recomendaciones en base a las evidencias existentes
Dosificación pauta fija
No requiere monitorización rutinaria
INR (falsos positivos), TP, TTPa, TTd, TCE
Anti-factor Xa cuantitativo
En cuanto al metabolismo, no se recomienda el uso concomitante con inhibidores/inductores potentes del CYP3A4 y de la glicoproteina P pueden aumentar e riesgo de hemorragia por acumulo o bien causar una disminución de la actividad.. Hay poca evidencia al respecto. Se ha visto que se requiere ajuste de dosis con la adminitración concomitnte, pero aún haceen falta mas estudios para determinar el ajuste que recisan.
Metabolimos por hidrólisis o conjugacion
Pruebas de coagulacion convencionales prolongadas como consecuencia de la inhibición del Fxa. Cuidado con la interpretacion del valor del INR en pacientes anticoagulados con NACO por el riesgo de falsos positivos. Por lo tanto no se recomienda INR. Tiempo de trombina diluida, tiempo de ecarina (medicion directa de la actvidad de inhidores de la trombina., y tiempo de tromboplastina parcial activada, pueden proporcionar infrmacion util pero las pruebas no estan estandarizadas y los resultads se deben interptretar con precauiçon
OJO comprobar si todos iguales factores de riesgo
VER ARTICULO INTERACCIONES DE ACOD
La frecuencia con que se producen las hemorragias graves es difícil de estimar.
En los ensayos clínicos se han descrito incidencias máximas variables que oscilan entre
En la práctica clínica, donde los pacientes suelen estar menos controlados, se han descrito incidencias de hemorragia mayor con dabigatrán muy variables, hasta el 9% posiblemente condicionadas por las comorbilidades asociadas que presentan los pacientes.
DEFINICION:
Transfusión de la mitad de un volumen sanguíneo en 4 h, o más de un volumen sanguíneo en 24 h (el volumen sanguíneo de un adulto es aproximadamente de 70 ml/kg) Al menos 10 unidades de concentrados de hematíes en las 24 h que siguen al inicio del tratamiento
Tiempo entre la lesión (en caso de hemorragia postraumátismo) y el inicio del tratamiento. El paiente con politraumatismo generalmente pelvis y femur esta asociado frecuentemeste a péridaas maivas de sangre
manejo de las hemorragias graves se ha limitado a terapia de soporte, transfusiones de sangre (en determinados casos), administración de hemoderivados, hemodiálisis – solo para dabigatran- o administración de agentes procoagulantes
**No se recomienda el uso del hematocrito como marcador aislado para estimar la pérdida sanguínea Se recomiendan las mediciones del lactato sérico y del déficit de base como monitorización de la extensión del sangrado y shock, lactata tien valor predictivo de supervivenci/pronostico de forma que si e normaliza en las 24h hay un 100% de supervivenvia vS &lt;15% si se normaliza en 48h
**pH CORRECCIÓN DE LA ACIDOSIS Hipoxia tisular Metabolismo anaerobio ACIDOSIS
**hipotensiçon permisiva: 100-70/65-55 : REDUCCIÓN DEL CONSUMO DE HEMODERIVADOS, MENOR COAGULOPATÍA MEJOR SUPERVIVENCIA 24 HORAS sobre todo mientras no esté controlado el origen del sangrado
¿que ocurre en la hipotermia –frecuente en la triada de la coagulopatia-, ¿xk estan “peligrosa”?
Molt frequent en pacient amb HM que requereixen TM
Administrar fluids de forma precoz pero no de forma masiva xk tiene una serie de riesgos, Administrar bolos de fluido calentados de unos 250 cc en adultos. La dosis máxima es de 1 a 2 litros para un adulto y 20 ml/kg para los pacientes pediátricos. Los volúmenes absolutos para reanimación deben basarse en la respuesta del paciente. Es importante recordar que esta cantidad inicial de líquidos incluye cualquier líquido administrado en la fase prehospitalaria. Se deben emplear cristaloides con preferencia isotónicos, evitando las soluciones hipotónicas como el lactato de Ringer.
La administración de albúmina continúa siendo un tema controvertido en el manejo de la HM, ya que no hay estudios concluyentes que apoyen esta práctica, no habiendo demostrado superioridad en reposición de volumen cuando se compara con coloides artificiales y cristaloide
*alerta en el uso del voluven (hidroexietilalmidon) por lo que su uso esta restringido en pacientes sépticos y graves por riesgo de fracaso renal y aumento de la morartalidad. En caso de que se uso se recomienda. Para limitar los efectos adversos, si se administran HEA, se recomienda no sobrepasar la dosis de 33-50 ml/kg en 24 h en función del tipo de almidón, debiéndose realizar un seguimiento de la función renal durante 90 días
La administración de hemoderivados se debe considerar en el tratamiento básico de la HM. (incluyendo CH, plasma fresco [PF], plaquetas y fibrinógeno), además de la corrección simultánea de la hipovolemia
Iniciar la transfusion en ese orden
-evitar transfundir concentrados de hematíes con cifras de hemoglobina superiores a 10 g/dl60,93 , aunque, se debería considerar de forma especial a los pacientes de bajo peso y a los ancianos.
-Se sugiere el mantenimiento de un recuento de plaquetas por encima de 100 × 109/l en pacientes con sangrado masivo y traumatismo craneal
Fibrinogeno: Es el factor que disminuye más rapidamente en un hemorrragia, se utiliza como factor predictivo sobre la gravedad
La hiperfibrinolisis es un componente muy importante en situaciones clínicas (que requieran o no cirugía) que cursen con hemorragia masiva.
Ojo el acido aminocaproico ya no esta comercializado según AEMPS
ratamiento y profilaxis perioperatoria de sangrados en la deficiencia adquirida de los factores de coagulación del complejo de protrombina, como la deficiencia causada por el tratamiento de antagonistas de la vitamina K, o en caso de sobredosis con antagonistas de la vitamina K, cuando se requiere una rápida corrección de esta deficiencia.
Tratamiento y profilaxis perioperatoria de sangrados en la deficiencia congénita de alguno de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, cuando no se dispone de un producto purificado del factor de coagulación específico.
Pacientes tratados con ACOD: “NO se recomienda el uso de PCC de primera opción”
Pacientes tratados con ACO: “se recomienda PCC + fitomenadiona”
valor predictivo positivo del 100% en valores inferiores a 2 g/l)
Es el factror de la coagulacion mas abundate en el plasma y el primero que se depleciona en una hemorragia masiva. Actua tanto en la fase cellar como humoral de la coagulacion. Fundamental para la agregacion plaquetaria.
El tratamiento sustitutivo se asocia con una disminución significativa de los requerimientos de CH, PFC y plaquetas La administración precoz de 2-4 g (30-60 mg/kg): controversia en la dosificacion, parece que lo mas comun es 50mg/kg,
FACTOR VII: profilaxis y tratamiento de hemorragia de pacients con hemofilia congénita A o B
No se recomienda su uso de forma rutinaria
VER MOVIMIENTO FACTOR VII¿?¿?¿?
MODO RESUMEN USO FRECUENTE/MODERADO /EXCEPCIONAL
Desmopresina per alteració de la funció plaquetaria
DESMOPRESINA (DDAVP); PACIENTES CON ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS (DDAVP; 1-deamino-8-D-arginina vasopresina) mejora la adhesividad de las plaquetas y el crecimiento de los agregados de plaquetas en el subendotelio y es el tratamiento de elección en el sangrado de pacientes con enfermedad de Von Willebrand La guía HEMOMAS y la guía europea de sangrado y coagulopatía tras trauma severo recomiendan su administración en pacientes sangrantes con dicha enfermedad (1C). También se sugiere valorar su administración en pacientes sangrantes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios (2C) La dosis es 0.3 mgr/kg, para 70 kg 21 mcgr; la presentación es 4 mcgr/ml, luego 5 ml. 5 viales
(Calci essencial en la formació i estabilització del coàgul sanguini)
El uso de concentrados de complejo de protrombina (PCC) y factor vii activado, ha tenido cierto grado de eficacia2. La hemodiálisis puede remover hasta el 60% de dabigatrán circulante. El uso de carbón activado también puede ser útil en la reducción de la absorción del dabigatrán aplicado en las dos primeras horas de la ingesta de este y en las primeras seis horas de la ingesta de rivaroxabán y apixabán
Los antídotos para los DOAC están en pleno desarrollo. En la actualidad se dispone de tres agentes para la reversión del efecto de estos anticoagulantes:
. actúa como un competidor del factor Xa, que se une y aísla en la sangre a los inhibidores del factor Xa directos e indirectos con una alta especificidad. . Una vez ligados, los inhibidores del factor Xa, son incapaces de unirse e inhibir el factor Xa nativo, permitiendo la restauración de los procesos normales hemostáticos.
En el ANNEXA-A estudio, los participantes recibieron 5 mg de apixaban por vía oral dos veces al día durante 3,5 días para alcanzar los niveles plasmáticos de estado estable en la dosis más alta aprobada. Tres horas después de la última dosis de apixaban en el día 4 (en o cerca del tiempo de la concentración en plasma más alta), andexanet se administró como un 400-mg en bolo intravenoso (30 mg por minuto) (parte 1) o como un 400-mg bolo intravenoso seguido de una infusión continua de 4 mg por minuto durante 120 minutos (480 mg en total) (parte 2). En el estudio ANNEXA-R, los participantes recibieron 20 mg de rivaroxaban por vía oral una vez al día (la dosis más alta aprobada) durante 4 días. En el día 4, a las 4 horas después de la última dosis de rivaroxaban (en o cerca de la concentración plasmática máxima), andexanet se administró como un bolo intravenoso de 800 mg (30 mg por minuto) (parte 1) o como una vía intravenosa de 800 mg en bolo seguida de una infusión continua de 8 mg por minuto durante 120 minutos (960 mg en total) (parte 2). Las dosis se seleccionaron sobre la base del programa de desarrollo de fase 2 que estableció la relación estequiométrica necesaria para la reversión de los efectos de cada anticoagulante con el uso de andexanet. La dosis de andexanet necesaria para revertir los efectos de 20 mg de rivaroxaban una vez al día es mayor que la requerida para revertir los efectos de 5 mg de apixaban dos veces al día a causa de tanto la concentración máxima en plasma inicial más alta de rivaroxaban y la mayor volumen de distribución de rivaroxaban
ANNEXA-4) fue diseñado para evaluar el uso de andexanet en pacientes con hemorragia grave aguda que era potencialmente peligrosa para la vida.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:…. Ademas haber recibido uno de los inhibidores de cuatro factor Xa - apixaban, rivaroxaban, Edoxabán, o enoxaparina - dentro de los últimos 18 horas (a una dosis de al menos 1 mg por kilogramo de peso corporal por día para enoxaparina)
Los pacientes recibieron un bolo andexanet durante un período de 15 a 30 minutos, seguido de una infusión de 2 horas de la droga.
¿qué se midió?
1. el porcentaje de cambio en la actividad anti-factor Xa y 2. la tasa de excelente o buena eficacia hemostática 12 horas después de la infusión andexanet.
Se utilizaron las siguientes dosis: para pacientes que habían tomado apixaban o rivaroxaban más de 7 horas antes de la administración de andexanet, la dosis en bolo fue de 400 mg y la dosis de infusión fue de 480 mg. Para los pacientes que habían tomado enoxaparina, edoxabán, o rivaroxaban 7 horas o menos antes de la administración de la dosis en bolo o en un momento desconocido, la dosis en bolo fue de 800 mg y la dosis de infusión fue de 960 mg. Se seleccionaron estas dosis andexanet porque su uso se asoció con una rápida reversión de actividad anti-factor Xa de 80% o más en los estudios anteriores. La eficacia de dosificación se confirmó por medio de modelado farmacocinético que tuvieron en cuenta las diferencias en la unión a proteínas de plasma y distribución extravascular de los inhibidores del factor Xa. 5 Se eligió La duración de 2 horas de la infusión para exceder el tiempo esperado para lograr un tapón hemostático definitiva. 8 Se alentó a los investigadores para reiniciar la terapia anticoagulante tal como se indica clínicamente.
Los pacientes fueron evaluados en los siguientes tiempos: 3 horas y 15 minutos antes de la administración del bolo andexanet (línea de base); al final de la administración en bolo (15 a 30 minutos después de la iniciación); al final de la infusión de 2 horas; a las 4 horas, 8 horas, y 12 horas después del final de la infusión; y a los 3 días y 30 días. Se obtuvieron muestras de sangre para medir la actividad anti-factor Xa y la fracción no unida del nivel de plasma del factor inhibidor de Xa durante un período de 12 horas.
En cuanto a la eficacia:
De los 47 pacientes en la población de eficacia, 37 fueron adjudicados como teniendo excelente o buena hemostasis (79%, IC 95%, 64 a 89) De los 9 pacientes que fueron adjudicadas como resultado un mal o ninguna eficacia hemostática, 5 estaban recibiendo rivaroxaban y apixaban 4. De estos pacientes, 3 tenían hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraneal 4, y otros 2 puntos de hemorragia primario. Las tasas de excelente o buena eficacia fueron 84% para el sangrado gastrointestinal y el 80% para la hemorragia intracraneal,
De los 10% de los pacientes con la actividad anti-Xa factor de más alta al final de la infusión, 4 habían recibido rivaroxaban y 1 habían recibido apixaban; todos recibieron la dosis más baja de andexanet.
En cuanto a la seguridad:
De los 67 pacientes en la población de seguridad, no hubo reacciones de infusión y no hay anticuerpos frente a factores Xa o X y no hay anticuerpos neutralizantes a andexanet desarrollados. En la FIGURA 3 podemos observar eventos trombóticos o muerte durante el período de estudio de 30 días. muestra la evolución temporal de los eventos tromboembólicos y muertes. Eventos trombóticos ocurrieron en 12 pacientes (18%), incluyendo 1 con infarto de miocardio, 5 con accidente cerebrovascular, 7 con trombosis venosa profunda, y 1 con embolia pulmonar, con algunos pacientes que tienen más de un evento. Cuatro pacientes tenían un evento trombótico plazo de 3 días después de andexanet tratamiento, y el resto se produjeron entre 4 y 30 días. Hubo 10 muertes (15%), con 6 adjudicadas como eventos cardiovasculares y 4 como eventos no cardiovasculares. La anticoagulación se reanudó en 18 pacientes (27%) dentro de 30 días, pero una dosis terapéutica de la anticoagulación se reinició antes del evento en sólo 1 de los 12 pacientes con un evento trombótico.
Desmopresina per alteració de la funció plaquetaria
Son necesarios más estudios para determinar la relación entre la reducción de la actividad del anti-factor Xa y resultados hemostasia clínica
Idarucizumab, un fragmento de anticuerpo monoclonal, se une dabigatran con una afinidad que es 350 veces tan alta como la observada con la trombina. 4,5 En consecuencia, idarucizumab une dabigatran libre y de la trombina unida a y neutraliza su actividad. 4,5 En voluntarios jóvenes sanos con función renal normal, en voluntarios que eran 65 a 80 años de edad, y en los voluntarios que tenían entre 45 y 80 años de edad con insuficiencia renal leve o moderada, la administración de idarucizumab produjo la reversión inmediata y completa de los efectos anticoagulantes de dabigatran sin efectos procoagulantes.
Dado que en pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, la administración parenteral de sorbitol se ha asociado con casos de hipoglucemia, hipofosfatemia, acidosis metabólica, aumento del ácido úrico, fallo hepático agudo y muerte, es necesario valorar los posibles beneficios frente a los riesgos potenciales antes de su administración en estos pacientes. Si en estos casos se opta por la administración de idarucizumab los pacientes deberán ser monitorizados estrechamente durante las 24 horas siguientes.
un estudio fase III es un estudio prospectivo, no controlado, abierto (serie de casos) que investigó se realizó para examinar la eficacia y seguridad de idarucizumab para la reversión de los efectos anticoagulantes de dabigatrán en pacientes que se presentaron con hemorragia grave o que requiera cirugía o intervención urgente. el tratamiento con 5 g de idarucizumab, administrados en dos dosis de 2,5 g, separadas entre sí 15 minutos como máximo
La seguridad de idarucizumab ha sido evaluada en 224 voluntarios sanos y en 123 pacientes incluidos en el estudio fase III (8). Con respecto a la inmunogenicidad, en el 13% de los voluntarios sanos se identificaron anticuerpos inespecíficos preexistentes que mostraron reactividad cruzada a idarucizumab. La presencia de estos anticuerpos no afectó a la eficacia del antídoto ni mostró una mayor incidencia de hipersensibilidad. En un subgrupo de 6 sujetos, que fueron re-expuestos a idarucizumab (2 meses después de la primera dosis), no se observaron anticuerpos antiidarucizumab antes de la segunda administración. Todo ello sugiere que el potencial inmunógeno de idarucizumab es bajo
Pruebas de coagulacion para determinar la reversion de la coagulacion por idarucizumab: El tiempo de trombina diluida y ecarina tiempo de coagulación fueron elegidos porque están altamente correlacionadas con las concentraciones de dabigatran no unido (es decir, dabigatrán y sus conjugados que no se unen a las proteínas plasmáticas o idarucizumab. El tiempo de trombina, tiempo activado de tromboplastina parcial, y las concentraciones plasmáticas de dabigatran y idarucizumab total
Los pacientes recibieron 5 g de idarucizumab intravenosa, que se administró como dos infusiones de bolo de 50 ml, conteniendo cada uno 2,5 g de idarucizumab, no más de 15 minutos de diferencia
Características de los pacientes TABLA 1
De junio 2.014 hasta febrero de 2015, un total de 90 pacientes (51 pacientes en el grupo A y 39 en el grupo B) se inscribieron en 184 sitios en 35 países. Más del 90% de los pacientes estaban recibiendo dabigatrán para la prevención del ictus en el contexto de la fibrilación auricular. La edad media de los pacientes fue de 76,5 años, y el aclaramiento de creatinina media fue de 58 ml por minuto ( Tabla 1 TABLA 1Características clínicas de los pacientes.). La condición de 16 de los pacientes en el grupo A fue hemodinámicamente inestables, y estos pacientes tuvieron pérdida de sangre al inicio del estudio en curso. Un total de 18 pacientes del grupo A tenían hemorragia intracraneal, 20 tenían hemorragia gastrointestinal, 9 habían sangrado de trauma, y 11 tenían otras causas de sangrado.
Las muertes se atribuyeron a la progresión del evento (hemorragia) y también se asociaron a co-morbilidades previas: 10 muertes se debieron a causas vasculares, incluyendo 5 eventos hemorrágicos fatales. La muerte dentro de las 96 horas después del tratamiento parecía estar relacionada con el evento índice (2 pacientes tuvieron choque séptico, 3 tenían hemorragia intracraneal, y 1 cada uno tenía fallo multiorgánico, colapso hemodinámico, insuficiencia respiratoria y paro cardiaco), mientras que todas las muertes apareció más adelante estar asociado con condiciones coexistentes
eventos trombóticos, clasificadas como temprano (≤72 horas después de la administración idarucizumab) o tardía (&gt; 72 horas después de la administración), se produjo en cinco pacientes: la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar se produjo en un paciente de 2 días después del tratamiento; trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, y el trombo auricular izquierdo se produjo en un paciente 9 días después del tratamiento; trombosis venosa profunda solo ocurrió en un paciente de 7 días después del tratamiento; sin elevación del segmento ST infarto de miocardio se produjo en un paciente 13 días después del tratamiento; y accidente cerebrovascular isquémico se produjo en un paciente 26 días después del tratamiento. Ninguno de estos pacientes estaban recibiendo terapia antitrombótica cuando ocurrieron los hechos.
Un total de 21 pacientes (13 pacientes en el grupo A y 8 del grupo B) tuvo eventos adversos graves durante participación en el estudio. Además de las 18 muertes y de los eventos trombóticos que ocurrieron en 5 pacientes, estos eventos incluyen la hemorragia gastrointestinal (en 2 pacientes) y la infección de la herida postoperatoria, delirio, insuficiencia ventricular derecha, y edema pulmonar (en 1 paciente cada uno). Algunos pacientes tenían más de un evento.
El estudio RE-VERSO AD se realizó para examinar la eficacia y seguridad de dabigatrán idarucizumab en pacientes tratados que tenían hemorragias graves o procedimientos urgentes necesarias. La mayoría de los hospitales carecen de pruebas para la evaluación rápida de los niveles de dabigatrán aparte del tiempo de tromboplastina parcial activada. En consecuencia, los pacientes fueron reclutados sobre la base de su historia de la ingesta de dabigatrán y el supuesto de que la droga pudo haber estado contribuyendo a sangrado o podría aumentar el riesgo de la cirugía - escenarios que pueden reflejar la práctica clínica.
Idarucizumab invierte rápida y completamente el efecto anticoagulante de dabigatran en el 88 a 98% de los pacientes que habían tenido tiempos de coagulación elevados en la línea base. Idarucizumab obvió la necesidad de intervención en 1 de los 3 pacientes del grupo B que no se sometieron a un procedimiento. Entre los 36 pacientes que se sometieron a un procedimiento, se informó de la hemostasis normal en el 92% y leve a moderado deterioro en el 8% restante. Aunque la mediana de tiempo hasta el cese de la hemorragia en el grupo A fue de 11,4 horas, esta variable fue difícil evaluar en muchos pacientes, tales como aquellos con hemorragia intracraneal o retroperitoneal. Sólo 1 de los 90 pacientes (1%) tenían un evento trombótico dentro de las 72 horas después de la administración idarucizumab, y la terapia antitrombótica no se había iniciado de nuevo en ese paciente.
Los aumentos posteriores en las concentraciones de dabigatrán que se produjeron 12 horas después de la administración de idarucizumab en 6 pacientes y 24 horas después de la administración de idarucizumab en 16 pacientes también fueron evidentes por el aumento de los tiempos de coagulación ( Figura 1 ) y pueden reflejar la redistribución de dabigatran extravascular en el compartimiento intravascular. No está claro si los pacientes con una respuesta así se beneficiarían de idarucizumab adicional.
Aunque algunas guías recomiendan concentrado de complejo de protrombina para el tratamiento de hemorragias graves en pacientes tratados con dabigatrán, se carece de pruebas de alta calidad para su eficacia. En ausencia de una alternativa probada para idarucizumab, un diseño de cohorte fue seleccionado debido a que se consideró poco ético asignar aleatoriamente a los pacientes para recibir placebo o ningún tratamiento activo.
Efecto protrombotico, no tiene¿?
Se presenta en viales de 50 ml que contienen 2,5 g de idarucizumab. La dosis recomendada es de 5 g (dos viales de 2,5 g/50 ml) administrados por vía intravenosa mediante dos perfusiones consecutivas de entre 5-10 minutos cada una o mediante inyección en bolus (7). Se podría considerar la administración de una segunda dosis de 5 g de idarucizumab si los parámetros de coagulación continúan prolongados y persiste la necesidad clínica de revertir rápidamente el efecto anticoagulante.
La reintroducción de dabigatrán 24 horas después de la administración de idarucizumab dio lugar a la actividad anticoagulante esperada, por lo que esta práctica puede ser adecuada si existe la necesidad de restaurar el tratamiento con dabigatrán.
Se realiza ECG en el que se objetiva la fibrilación auricular ya conocida. Rx de tórax en la que se aprecia edema pulmonar y TAC Craneal en la que se aprecia hematoma en región temporal y en zona posterior de la capsula externa derecha. Tensión Arterial: 160/85 mmhg, Frec Card: 100/min, Resp: 18/min. Exploración general: postrado, con tendencia al sueño, taquipneico, bien perfundido e hidratado.Tórax: crepitantes en bases.Abdomen: blando y depresible.Extremidades: hemiparesia izda.NEUROLÖGICO: Hemiparesia izquierda con parálisis facial izquierda y desviación conjugada de la mirada a la derecha. Obedece órdenes con MSD. Puntuación de Glasgow: 11 puntos (O=1, V=4, M=6)
EL DIA 24 REINICian TTO Anticoagulante+antiagregante con AAS y Enoxa 40
Las prolongaciones en Tiempo de Protrombina (TP) y Tiempo Parcial de Tromboplantina activado (TTPA) no se correlacionaron cuantitativamente pero las concentraciones máximas de Dabigatrán en plasma coinciden con las actividades máximas sobre el TTPA .
La semivida de eliminación oscila entre 14 y 17 horas y no sigue un patrón dosis dependiente.
Por lo tanto serviría para justificar el uso del antídoto¿? Si mas abajo.