Sesión Académica del CRAIC "Angioedema hereditario""

Sesión Académica
Angioedema hereditario
Profesor Asesor: Dra. med. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. Raquel Abigaíl López Henríquez
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología clínica
10 de mayo de 2023

Definición
El angioedema hereditario (AE) es una
enfermedad genética rara que se
manifiesta con episodios de edema
cutáneo o submucoso, que más
comúnmente afectan a la piel, el
abdomen y el tracto respiratorio
superior
Maurer, M., (2022). The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – The 2021 revision and update. World Allergy Organization Journal, 15(3),
100627. https://doi.org/10.1016/j.waojou.2022.100627
El angioedema hereditario
(AEH) puede deberse a una
deficiencia/defecto del
inhibidor de C1 (C1-INH) u
otros mecanismos
MEDIADOR BIOLÓGICO
BRADICININA
Dra. López
CRAIC Mty

Historia
Willian Osler
(1849–1919)
Virginia Donaldson
1888 1963
La primera familia con AH descrita
en la literatura, por Willian Osler,
en 1888, ya había sufrido la
pérdida de 2 miembros de la
familia debido al edema laríngeo
AH: Angioedema hereditario
Minafra, F. G., (2021). The Mortality from Hereditary Angioedema Worldwide: a Review of the Real-World Data Literature. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 62(1), 232-239. https://doi.org/10.1007/s12016-021-08897-8
Dermendjiev, S., & Blagoeva, V. S. (2019). Angioedema - Our Experience Focused On Socio-Demographic, Etiological and Clinical Characteristics of the Condition and Its Management. Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences, 7(3), 341-
346. https://doi.org/10.3889/oamjms.2019.040
Marcelo Donatti
(1538–1602)
Heinrich Ireanus
Quincke
(1842–1922)
Padre de la neuroinmunología
1586
1882
Dra. López
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Epidemiología
Prevalencia
Philip H. Li, Epidemiology, Management, and Treatment Access of Hereditary Angioedema in the Asia Pacific Region: Outcomes From an International Survey, The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,2022,. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2022.12.021
Minafra, F. G. (2021, 23 octubre). The Mortality from Hereditary Angioedema Worldwide: a Review of the Real-World Data Literature. SpringerLink. https://link.springer.com/article/10.1007/s12016-021-08897-8?error=cookies_not_supported&code=781f756a-782e-48b6-be2e-
716bd2d1352b
Aunque se considera un evento raro, la característica
más relevante y dramática de AH es la amenaza de
edema laríngeo lo que lleva a la asfixia y la muerte. Más
de 50 % de los pacientes experimentan al menos un
ataque laríngeo a lo largo de su vida
AH: angioedema hereditario
El AH no muestra diferencias étnicas o sexuales, pero
tiende a ser más grave en las mujeres
1.1. a 1.6/ 100,000
habitantes en todo el
mundo
Dra. López
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Epidemiología CRAIC
Edad de inicio varió de 3 a 23 años (promedio 12.1 años)
50% presentaron como manifestación inicial síntomas
respiratorios, 83.3% fueron AHE tipo
El retraso en el diagnóstico fue de 1 hasta 41 años, (media
de 12 años)
2 pacientes no tenían antecedente heredofamiliar de
angioedema
50 % presentó la mutación en el intrón 2 del
SERPING1,C.51+1G>C
Se reportó además 1 paciente con cambio en la
secuencia de la siguiente proteína en el exón 3 p.
(Asp144Glyfs113), en 1 paciente no se identificó mutación.
Base de datos Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Monterrey, Nuevo León,México, Universidad Autónoma de Nuevo León, Facultad de Medicina y Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González.
Dra. López
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Clasificación y genética
Santacroce, R., D’Andrea, G., Maffione, A. B., Margaglione, M., & d’Apolito, M. (2021). The Genetics of Hereditary Angioedema: A Review. Journal of Clinical Medicine, 10(9), 2023. https://doi.org/10.3390/jcm10092023
MYOF: Mioferlina
HS3ST6: heparán sulfato-glucosamina 3-O-sulfotransferasa 6
PK: Kalicreina plasmática
C1-INH es un inhibidor de la serina proteasa (SERPIN) y el principal inhibidor de varias
proteasas del complemento y proteasas del sistema de contacto (calicreína plasmática) y factor
de coagulación XIIa, así como un inhibidor relativamente menor de la proteasa fibrinolítica
plasmina
Dra. López
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Fisiopatología y Funciones del C1-Inhibidor
Petersen, R. S., Fijen, L. M., Levi, M., & Cohn, D. M. (2022). Hereditary Angioedema: The Clinical Picture of Excessive Contact Activation. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. https://doi.org/10.1055/s-0042-1758820
A pesar de las interacciones
entre el contacto de plasma
activado y los sistemas
fibrinolíticos, los pacientes con
angioedema hereditario no
parecen tener un mayor riesgo
de hemorragia o trombosis
Dra. López
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El papel de la bradicinina
Petersen, R. S., Fijen, L. M., Levi, M., & Cohn, D. M. (2022). Hereditary Angioedema: The Clinical Picture of Excessive Contact Activation. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. https://doi.org/10.1055/s-0042-
1758820
El principal mediador de la inflamación en
AH-I/II es la bradicinina un nonapéptido de
bajo peso molecular que se genera cuando la
calicreína plasmática activa escinde el
cininógeno de alto peso molecular (HMWK)
El aumento de la permeabilidad vascular y
el edema inducida por la bradicicina están
mediados principalmente por el receptor
B2 de bradicicina.
Endopeptidasa neutra (NEP)
enzima convertidora de angiotensina (ACE)
aminopeptidasa P (APP)
dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV)
Dra. López
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William Osler
(1849–1919)
“Escucha a tu paciente, te
está diciendo el
diagnóstico”
Dra. López
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Clínica
Leibovich-Nassi, I. (2021, 3 febrero). The Enigma of Prodromes in Hereditary Angioedema (HAE). Clinical Reviews in Allergy & Immunology (2021) 61:15–28.https://doi.org/10.1007/s12016-021-08839-4
PRÓDROMOS Conjunto premonitorio de signos y síntomas que indican la aparición de una
enfermedad
La detección temprana de un ataque en desarrollo puede ayudar a mitigar su gravedad y permitir el despliegue de una
terapia adecuada
1. La mayoría de los pacientes informaron haber
experimentado pródromos, y 2/3 indicaron que los
pródromos antecedían >50% de sus ataques.
2. Los pródromos eran más frecuentes antes de los
ataques que afectaban el abdomen y las
extremidades.
3. Los pródromos ocurrieron entre unas pocas
horas y 2 días antes de los ataques
Dra. López
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PIEL Sistemas de órganos
Pródomos por sistemas
Las manifestaciones dérmicas son la
señal de advertencia más distintiva y
frecuente antes del ataque
Mental y congnitivo
la erupción cutánea
predominante y más
distintiva asociada con el
AH es el eritema
marginado
Maurer, M., (2022). The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – The 2021 revision and update. World Allergy Organization Journal, 15(3),
100627. https://doi.org/10.1016/j.waojou.2022.100627
Fatiga mental, cambios de humor,
depresión, ansiedad, irritabilidad,
nerviosismo e inquietud
parestesia, picazón, ardor, calor, dolor,
analgesia y presión local
Neurosensorial
Anorexia, náuseas, malestar
estomacal,estreñimiento, diarrea,
distensión abdominal, gases, sed y
hambre
MENOS COMUNES: Incluyen síntomas
respiratorios (estornudos, rinorrea, disnea),
faciales/laríngeo picor de garganta, asfixia,
estridor), síntomas urogenitales (es decir,
urgencia, disuria, dolor/ardor, incontinencia),
síntomas cardiovasculares (palpitaciones,
dolores torácicos, mareos, presíncope)
Abdominal
Dra. López
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Edad de inicio
Localización ataque
Ataques en las extremidades y
abdominales más frecuentes que
los ataques faciales
Ataques prolongados
angioedema cutáneo y
submucoso recurrente sin
urticaria >48 h
Genética
AD, penetrancia completa. Aproximadamente el
75% de los pacientes tienen antecedentes
familiares positivos; 25% tienen mutación de
novo (sin antecedentes familiares)
Clínica y genética
de AH con C1-Inhibidor funcional bajo ( TIPO I y II )
AD: Autosómica dominante
Infancia o edad adulta joven,
empeora en la pubertad
Busse, P. J., & Christiansen, S. C. (2020a). Hereditary Angioedema. New England Journal of Medicine, 382(12), 1136-1148. https://doi.org/10.1056/nejmra1808012
Dra. López
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Edad de inicio
Después de la infancia
Genética
Predominio en mujeres (los
hombres pueden ser portadores
silenciosos, particularmente en el
subtipo AH-XII)
Ataques faciales más
frecuentes, luego ataques
en las extremidades,
luego ataques
abdominales
Clínica
Presentación fenotípica similar a AH-C1-
INH funcional bajo
Ausencia de eritema marginado
Hemorragia cutánea rara
Puede tener más intervalos libres de
enfermedad
Clínica y genética
de AH con C1-Inhibidor normal
Localización ataque
Busse, P. J., & Christiansen, S. C. (2020a). Hereditary Angioedema. New England
Journal of Medicine, 382(12), 1136-1148. https://doi.org/10.1056/nejmra1808012
Dra. López
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Detonantes
Estrés
Estrógenos
AH-FXII
A menudo impredecible
Trauma
Fatiga
Infecciones
Busse, P. J., & Christiansen, S. C. (2020a). Hereditary Angioedema. New England Journal of Medicine, 382(12), 1136-1148. https://doi.org/10.1056/nejmra1808012
Dra. López
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Angioedema hereditario en niños
Johnston DT, Smith RC. Hereditary angioedema: Special considerations in children. Allergy Asthma Proc. 2020 Nov 1;41(Suppl 1):S43-S46. doi: 10.2500/aap.2020.41.200042. PMID: 33109326
Edad media de inicio a los 12 años
2016
Apróximadamente 42% de los niños con historia familiar de AH
y 65% de niños sin historia familiar de AH fueron mal
diagnósticados durante su primer ataque.
Pacientes con AH no
diagnosticado
tienen mayor riesgo
de mortalidad por
asfixia , >30%, que
aquellos con un
correcto diagnóstico
Puntos clave
Evaluar a todos los niños cuando a uno de los
padres se le diagnostica o se sospecha que tiene
AH.
El dolor abdominal recurrente e inexplicable
puede ser la única característica de presentación
en alguno de los niños.
Medir el nivel de C4, el nivel de inhibidor de C1
(C1-INH) y las pruebas de función del inhibidor de
C1 una vez que el niño cumple 1 año de edad.
Dra. López
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Angioedema hereditario en niños
Al igual que los
adultos, los ataques de
AH infantil se
caracterizan por una
tumefacción dolorosa
localizada sin urticaria.
Como tal el llanto y los
cambios de humor o
las rabietas pueden ser
características en los
niños pequeños.
Los niños mayores
pueden confundir los
síntomas de
inflamación laríngea
con los síntomas de
goteo posnasal o
infecciones de las vías
respiratorias
superiores
Los ataques suelen
empeorar en
frecuencia y gravedad
con los cambios
hormonales de la
pubertad. Las mujeres
se ven afectadas de
manera
desproporcionada
porque el estrógeno
puede contribuir a
empeorar los síntomas
El hallazgo cutáneo de
eritema marginado se
observa con mayor
frecuencia en niños y
suele preceder a los
ataques
Puntos clave
Johnston DT, Smith RC. Hereditary angioedema: Special considerations in children. Allergy Asthma Proc. 2020 Nov 1;41(Suppl 1):S43-S46. doi: 10.2500/aap.2020.41.200042. PMID: 33109326
Dra. López
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Angioedema hereditario en mujeres
Yakaboski E, Motazedi T, Banerji A. Hereditary angioedema: Special considerations in women. Allergy Asthma Proc. 2020 Nov 1;41(Suppl 1):S47-S50. doi: 10.2500/aap.2020.41.200077. PMID: 33109327.
Menstruación
35 %
Anticoncepción
Fertilidad
Aunque no ha habido ningún estudio hasta la fecha con respecto al efecto que los
medicamentos para AH tienen sobre la fertilidad, el AH C1-INH en sí mismo no ha
demostrado que afecte la fertilidad.
Si se intenta la fertilización in vitro en esta población, entonces se recomienda que las
inyecciones de gonadotropina se administren en un momento en que los niveles de
estradiol sean bajos porque estas inyecciones pueden inducir aumentos repentinos de
estrógeno y, posteriormente, precipitar ataques de AH
Se asocia con Incremento de los ataques
Aunque el diagnóstico de un ataque abdominal de AH es difícil durante la
menstruación, el dolor abdominal intenso y la respuesta al tratamiento del AH
sugerirían este diagnóstico
Las píldoras anticonceptivas orales (ACO) de progestágeno solo se
recomiendan en pacientes con AEH y pueden disminuir los ataques, mientras
que las ACO que contienen estrógeno en realidad pueden exacerbar los
síntomas
Dra. López
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1/3
aumenta
1/3
disminuye
1/3 sin
cambios
Frecuencia de los ataques durante el embarazo
El curso clínico de un
embarazo no
necesariamente predice el
de los embarazos
subsiguientes
Con respecto al
tratamiento en el
embarazo, C1-INH
derivado de plasma o
C1-INH recombinante
son una opción de
tratamiento adecuada
Si C1-INH no está disponible,
entonces se puede
considerar plasma fresco
congelado para profilaxis a
corto plazo y tratamiento de
ataques de AH durante el
embarazo y se puede usar
plasma fresco congelado o
ácido tranexámico para la
profilaxis a largo plazo
durante el embarazo
Cabe destacar que el ácido
tranexámico atraviesa la
placenta y faltan estudios
sobre su uso en humanos. Sin
embargo, aún se puede
considerar el ácido
tranexámico si es necesario
para la profilaxis a largo plazo
en el embarazo porque no se
han informado efectos nocivos
sobre el desarrollo fetal en
estudios con animales
Los andrógenos
atenuados (p. ej.,
danazol, estanozolol
y oxandrolona) están
contraindicados
durante el embarazo
porque pueden
alterar el desarrollo
fetal
Dra. López
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Debido a que el AEH es un trastorno autosómico dominante, existe 50 % de posibilidades
de herencia con cada embarazo.
La Asociación de Angioedema Hereditario de los Estados Unidos recomiendan que todos
los miembros de la familia de una persona con AH sean evaluados.
Por lo general, esta prueba se realiza después del nacimiento. Si bien es posible, un
diagnóstico prenatal requiere que se conozca la mutación parental y que se analicen
las células de una muestra de vellosidades coriónicas después de la semana 10 de
gestación o una muestra de líquido amniótico después de la semana 15 de gestación.
En el caso de la fecundación in vitro, se ha descrito la aplicación exitosa de pruebas
genéticas preimplantacionales
Asesoramiento genético
Dra. López
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PARTO
La incidencia de ataques de
AH durante el parto vaginal es
relativamente baja
C1-INH
Vía de
parto
Anestesia
El uso de C1-INH para la terapia a
corto plazo de AH no se
recomienda de forma rutinaria
durante el parto vaginal
Parto vaginal preferente a cesárea. Para
aquellas que se someten a parto por
cesárea, está indicada la terapia a corto
plazo e, idealmente, con C1-INH
Se prefiere la anestesia epidural a la
intubación y la anestesia general
Dra. López
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La lactancia aumenta la frecuencia de los ataques de AH
Para las mujeres que optan por continuar con la lactancia y
ameritan el uso de profilaxis, se recomienda pdC1-INH subcutáneo
o intravenoso para profilaxis a largo plazo, pero se puede usar
pdC1-INH o rhC1-INH para el tratamiento agudo.
El ácido tranexámico se excreta en la leche materna y, por lo tanto,
está contraindicado en pacientes que están amamantando.
pdC1-INH: C1 inhibidor derivado de plasma
rhC1-INH; C1 inhibidor recombinante
Dra. López
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Los fitoestrógenos, que se
han usado para los
sofocos, tampoco se
recomiendan debido a sus
propiedades estrogénicas
La terapia de reemplazo de
estrógeno puede
exacerbar los síntomas y
está contraindicada en
esta población
Menopausia
Cáncer de mama y útero
La incidencia de cáncer de mama en pacientes con AH es
comparable a la de la población general.
Se debe evitar el uso de andrógenos como agentes
profilácticos para el AH en pacientes con cáncer de mama.
No hay contraindicación para el uso de andrógenos en
pacientes con endometrio o cánceres de cuello uterino.
Los moduladores de estrógeno, por ejemplo, tamoxifeno,
deben deben usarse con precaución porque estos agentes
pueden tener efectos agonistas sobre los receptores de
estrógeno en ciertos tejidos y, por lo tanto, exacerbar los
síntomas del AH
Dra. López
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Diagnóstico
Angioedema recurrente (sin urticaria), dolor abdominal
recurrente, edema laríngeo y/o antecedentes familiares
positivos de angioedema, ineficacia de antihistamínicos,
corticoides, epinefrina
Sospecha clínica
A
Laboratorios
El diagnóstico de AH-I/II debe realizarse midiendo los
niveles plasmáticos de antígeno C4, C1-INH y, cuando sea
necesario, la función C1-INH
B
Betschel S, The International/Canadian Hereditary Angioedema Guideline. Allergy Asthma Clin Immunol. 2019 Nov 25;15:72. doi: 10.1186/s13223-019-0376-8. Erratum in: Allergy Asthma Clin
Dra. López
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Diagnóstico
Niveles de complemento en angioedema
C4
Nivel
C1-INH Niveles
de antígeno
C1-INH
Funcional
C1q
Niveles
AH
Tipo I Bajo Bajo Bajo Normal
Tipo II Bajo Normal-Alto Bajo Normal
Niveles
normales de C1-
Inh
Normal Normal Normal Normal
Angioedema
por Inhibidores
de la enzima
convertidora de
angiotensina
Normal Normal Normal Normal
85%
15%
CASOS
Busse PJ, Christiansen SC. Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2020 Mar 19;382(12):1136-1148. doi: 10.1056/NEJMra1808012. PMID: 32187470.
casi 100% tiene un
tiene un nivel bajo
durante los
ataques
mutaciones en el gen del factor de coagulación XII
Los análisis de sangre de
rutina, como un hemograma,
electrolitos y proteína C
reactiva, no se ven afectados
por las deficiencias de C1-INH.
Dra. López
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Test genético
Más de 400 mutaciones causantes de deficiencia en
SERPING1
25% de las mutaciones son de novo
La secuenciación de genes generalmente no se requiere
para el diagnóstico, pero ha sido fundamental para
establecer un diagnóstico en casos raros.
Dra. López
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Trastorno autosómico dominante
Los miembros de la familia deben
someterse a pruebas de detección de
la función C1-INH, la proteína C1-INH
y los niveles plasmáticos de C4
Cribado familiar
Maurer M, The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2021 revision and update. Allergy. 2022 Jul;77(7):1961-1990. doi: 10.1111/all.15214. Epub 2022 Feb 3. PMID: 35006617.
Dra. López
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Diagnósticos diferenciales
Angioedema alérgico
Deficiencia adquirida de
C1-INH
Mediado por mastocitos
Causada por anticuerpos de inmunoglobulina E específicos
de antígeno contra la exposición a un alérgeno específico.
Los alérgenos más comunes incluyen alimentos, veneno de
insectos, látex y fármacos
La inflamación responde a los
antihistamínicos, los corticoides y la
epinefrina
Angioedema inducido por
fármacos
Síntomas similares a AH
Se presenta hasta la 4a decáda de la vida o más
tarde.
No antecedents familiares
A menudo se asocia con otras enfermedades,
más comúnmente trastornos
linfoproliferativos de células B
Los niveles de C1q serán bajos, lo que puede
ser útil para distinguir la deficiencia de C1-INH
adquirida de AH-C1-INH, porque los niveles de
C1q son generalmente normales en AH
Común con IECA
Se presenta con mayor frecuencia como una
hinchazón bien definida de la lengua, los
labios u otras partes de la cara
El angioedema generalmente ocurre
dentro de 1 semana después de
comenzar el medicamento
Factores de riesgo: raza negra, el sexo femenino,
el desarrollo de una erupción anterior relacionada
con el medicamento, tabaquismo, >65 años,
alergias estacionales, obesidad, cirugía o
traumatismo de las vías respiratorias superiores,
apnea del sueño y uso de inmunosupresores
Bernstein JA. Severity of hereditary angioedema, prevalence, and diagnostic considerations. Am J Manag Care. 2018 Aug;24(14 Suppl):S292-S298. PMID: 30132643
IECA: Inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina
Dra. López
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Consideraciones especiales en el diagnóstico
Cuando se diagnostica AH I/II en el embarazo, las
pruebas de C1-INH en suero deben interpretarse con
cuidado, ya que los niveles de C1-INH pueden ser
temporalmente bajos pero normalizarse después del
parto en un embarazo normal
La prueba debe repetirse después del parto para su
confirmación.
La concentración de C1-INH en la sangre del cordón umbilical de los recién nacidos sanos suele ser inferior a la del valor
normal de un adulto. La interpretación de los niveles y la función de C1-INH puede conducir a un diagnóstico inexacto en
bebés menores de 12 meses. Como tal, los resultados de la prueba C1-INH deben confirmarse después de 1 año de edad.
Dra. López
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Tratamiento
2009
No había
tratamientos
aprobados por la
FDA para los ataques
de angioedema
Es un producto sanguíneo que contiene C1-INH en
asociación con otras proteínas plasmáticas.
EL nivel de evidencia de que el PFC es eficaz en el
tratamiento agudo de los ataques de AH I/II es bajo.
Contiene sustratos potenciales para la generación de
bradicinina adicional y, en teoría, podría empeorar los
ataques de angioedema
PLASMA FRESCO CONGELADO (PFC)
Dra. López
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Tratamiento 1era línea:
Tratamiento agudo
C1-INH derivado de
plasma (pdC1-INH)
C1-INH
humano
recombinante
(rhC1-INH
Icatibant
Ecallantide
.
Dra. López
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C1-Inh derivado de plasma
Cinryze
Berinert
Es un producto de sangre humana. El tratamiento con pdC1-INH
reemplaza la proteína deficiente en pacientes con AH-I/II. Uso en
niños y adultos para ataques agudos y profilaxis.
Dosis ataques agudos: 20 U/Kg IV
Previo procedimiento: Adultos:
1000 U
Niños: 15 a 30 U/Kg de peso
Aprobado en Unión Europea para ≥ 2 años
Dosis ataques agudos :
≥12 años : 1000 U IV
2-11 años: 1000 U (>25 Kg de peso)
500 U (<25 Kg de peso)
Previo procedimiento: misma dosis que ataque agudo
Profilaxis a largo plazo (Unión Europea y Estados Unidos ≥6 años): 1000 U IV cada
3-4 días (6-11 años 500 U cada 3-4 días)
Dra. López
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C1-INH recombinante Se genera en las glándulas mamarias de conejos transgénicos y
es idéntico al pdC1-INH excepto por el grado de glicosilación de
la proteína
Esta diferencia en la glicosilación da como resultado una vida media plasmática más
corta del producto recombinante
Se ha demostrado que trata eficazmente los ataques en
niños de 13 años o más y en adultos con AH I/ II.
Debido a una reacción anafiláctica aislada después de la
administración de rhC1-INH a una persona alérgica a los
conejos, las personas que se sabe o se sospecha que
tienen alergia a los conejos no deben recibir rhC1-INH.
Ruconest y Haegarda
pdC1-INH: C1-INH derivado de plasma
Dra. López
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Ecallantide
La calicreína plasmática genera bradiquinina por medio de la
escisión del cininógeno de alto peso molecular.
Ecallantide es una proteína recombinante de 60 aminoácidos
que inhibe selectiva y reversiblemente la calicreína.
Se administra en tres inyecciones SC de 10 mg para una dosis
total de 30 mg .
Se ha demostrado que trata eficazmente los ataques en
pacientes adolescentes y adultos con AH I/II.
El principal problema de seguridad son las reacciones de
hipersensibilidad potencialmente graves, incluida la anafilaxia
Aprobado en Estados Unidos
para ≥12 años
Dra. López
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Icatibant
La bradicinina es un mediador clave en la inducción de angioedema a
través de la activación del receptor B2 de bradicinina
El icatibant es un decapéptido sintético y actúa como un antagonista
competitivo selectivo del receptor de bradicinina B2.
Se administra como una sola inyección subcutánea (SC) de 30 mg.
En general, se tolera bien sistémicamente, aunque 97% de los
pacientes experimentan dolor local transitorio, hinchazón y eritema
en el lugar de la inyección.
Aprobado en Estados Unidos para ≥18 años
Europa ≥2 años
Firazyr
Dra. López
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Profilaxis
A largo plazo A corto plazo
Se refiere a la práctica de tratar
a los pacientes para reducir el
riesgo de morbilidad y
mortalidad asociadas y
consecuentes durante un
período de tiempo en el que
puede haber un mayor riesgo de
tener un ataque de angioedema
✓ Cirugías
✓ Procedimientos
dentales
Los ataques pueden ocurrir
desde horas (72 h) hasta varios
días después de un
procedimiento
Se refiere al uso de un tratamiento
continuo y regular para prevenir los
ataques de AEH cuando el
tratamiento a demanda no cumple
suficientemente con los requisitos de
tratamiento del paciente
Disminución de la calidad de vida
Más de un ataque por mes
Intubación previa o estancia en la unidad de
cuidados intensivos
Inflamación laríngea previa, o inicio rápido de
los ataques.
>10 días perdidos de escuela o trabajo por
año
Dependencia de narcóticos
Acceso limitado a la atención de la salud.
Patel G, Pongracic JA. Hereditary and acquired angioedema. Allergy Asthma Proc. 2019 Nov 1;40(6):441-445.
Dra. López
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Profilaxis a corto plazo
Danazol 5 días antes del
procedimiento anticipado o
desencadenante, y
continuar 2 o 3 días
después del
desencadenante anticipado
Dosis de 20 U/kg IV 1 a 12 horas
(idealmente dentro de las 2 horas)
antes del procedimiento
C1 Inh derivado de
plasma
Andrógenos Danazol
PFC
Ácido
tranexámico
2.5 a 10 mg/kg/día,
máximo 600 mg/día)
2 U en adultos y 10 ml/kg en
niños 1 a 2 h antes de un
procedimiento
25 mg/kg 2 a 3 veces al
día hasta un máximo de 3
a 6 g por día, 5 días antes
y 2 a 5 días después de un
procedimiento o ataque
PFC: Plasma fresco congelado
No han demostrado ser
eficaces en el tratamiento
agudo de los ataques
Icatibant, ecallantide y
el inhibidor de C1
humano recombinante
no se recomiendan
como profilaxis a corto
plazo debido a sus
vidas medias más
cortas
Inducción de metalopeptidasas, que inactivan la
bradiquinina, y el aumento de la producción del
inhibidor C1 funcional
Reduce la sensibilidad a la escisión de
la plasmina
1 Línea
Dra. López
CRAIC Mty

Profilaxis a largo plazo
Los ensayos clínicos controlados han demostrado que tanto el
pdC1-INH IV como el SC utilizados para la profilaxis en AH I/II
reducen el número, la duración y la gravedad de los ataques de
angioedema.
Ensayos más recientes han mostrado niveles más altos de
eficacia cuando el inhibidor de C1 se administra en dosis más
altas por vía subcutánea. Sin embargo, la comparación directa
entre las rutas IV y SC no ha sido objeto de prueba formal.
pdC1-INH: C1 inhibidor derivado de plasma
Lanadelumab es un anticuerpo monoclonal anti-calicreína plasmática
(IgG1/cadena ligera κ) totalmente humanizado, inyectable por vía
subcutánea. Se administra en dosis de 300 mg cada 2 semanas; sin
embargo, se puede considerar un intervalo de dosificación de 300 mg
cada 4 semanas si el paciente está bien controlado
Dra. López
CRAIC Mty

Aunque los andrógenos y los antifibrinolíticos no se recomiendan como primera línea, estos
agentes pueden considerarse para la profilaxis a largo plazo en aquellos pacientes que ya se
han beneficiado de su uso o que tienen dificultades para obtener opciones de primera línea.
La dosis óptima de danazol para minimizar los
efectos adversos es ≤200 mg/día
Los andrógenos pueden afectar los niveles de lípidos séricos, pueden ser hepatotóxicos y provocar
hepatitis, y se han asociado con adenoma hepatocelular y, en casos muy raros, con carcinoma.
Se recomienda que todos los pacientes en terapia con andrógenos sean monitoreados para la hipertensión
y tengan un hemograma completo, enzimas hepáticas, análisis de orina, α-fetoproteína sérica, creatina
fosfoquinasa y perfil de lípidos realizados cada 6 meses, y una ecografía hepática anual.
Los efectos virilizantes de la terapia con andrógenos pueden ocurrir e incluyen irregularidades
menstruales, masculinización, alteración irreversible de la voz e hirsutismo.
Los efectos secundarios psicológicos incluyen irritabilidad emocional y labilidad, comportamiento agresivo
y depresión. Los andrógenos interactúan con varios medicamentos. Están contraindicados en el embarazo
y la lactancia, antes de la pubertad y en pacientes con neoplasias dependientes de andrógenos y hepatitis
Danazol
•Adultos: 200 mg/día o
cada 8 hrs, máx 800 mg
•Niños 50 mg/día
Dra. López
CRAIC Mty

Se ha demostrado que las progestinas son beneficiosas para
el tratamiento profiláctico del angioedema hereditario con
niveles normales de inhibidor de C1.
En los Estados Unidos, se ha utilizado noretindrona (0.35 mg
por día), aunque no se han establecido estándares de
dosificación.
Patel G, Pongracic JA. Hereditary and acquired angioedema. Allergy Asthma Proc. 2019 Nov 1;40(6):441-445.
Busse PJ, Christiansen SC. Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2020 Mar 19;382(12):1136-1148.
Acido tranexámico
• Adultos 650-1000 mg cada 12 hrs IV o VO
• Niños 20 mg/kg cada 12 hrs IV o VO
Acido 𝜺-aminocaproico
• Adultos 2 gr cada 8 hrs
• Niños 0.05 g/kg cada 12 hrs
Dra. López
CRAIC Mty

Consideraciones especiales
Lanadelumab (Takeda), un anticuerpo monoclonal
humanizado contra la calicreína, tarda aproximadamente
70 días en alcanzar una concentración de estado
estacionario y, por lo tanto, no se recomienda para
profilaxis a corto plazo.
De manera similar, hay un retraso en alcanzar el estado
estacionario terapéutico durante una semana o dos con
C1-INH subcutáneo, lo que sugiere que no debe usarse
como profilaxis a corto plazo.
Dra. López
CRAIC Mty

En general, las pacientes embarazadas con AH no parecen necesitar
profilaxis a corto plazo de rutina para partos vaginales sin complicaciones.
Sin embargo, hay ciertos casos en los que podría considerarse antes del
parto vaginal, incluidos antecedentes de ataques graves de AH, ataques
frecuentes durante el tercer trimestre o antecedentes de edema genital
secundario a traumatismo mecánico.
Se recomienda profilaxis a corto plazo en el caso de una cesárea o
instrumentación intraparto, y es posible que deba repetirse, sujeto a la vida
media del fármaco, si el parto no se ha producido dentro de un período de
tiempo determinado
Dra. López
CRAIC Mty

Los efectos potenciales en el feto femenino incluyen
hipertrofia del clítoris, fusión labial, defecto del seno
urogenital, atresia vaginal y genitales ambiguos.
Los andrógenos están contraindicados durante el embarazo ya que estos
medicamentos pueden tener efectos significativos en el desarrollo normal del
feto, incluida la masculinización
Dra. López
CRAIC Mty

Angioedema hereditario y CRAIC
Se comunica el caso de una paciente de 27 años de edad con
episodios diarios de edema periorbitario, en los labios y en las
extremidades inferiores, de siete años de evolución, clasificado
como angioedema hereditario tipo II. Se prescribió
tratamiento con andrógenos atenuados con esquema de
incremento progresivo, y manifestó evolución tórpida sin
respuesta favorable. El caso corresponde a aparición atípica
con ataques diarios de angioedema, a diferencia de la clásica
con ataques intermitentes
García Cobas, Cecilia Yvonne y González Díaz, Sandra Nora y Arias Cruz, Alfredo y Macías Weinmann, Alejandra y Zárate Hernández, María del Carmen (2006) Manifestación atípica de angioedema hereditario. Comunicación de un caso y revisión de la literatura. Revista Alergia México, 53 (5). pp.
189-193. ISSN 0002-5151
Dra. López
CRAIC Mty

Angioedema hereditario y CRAIC
Caso 1. Masculino de 48 años de edad
con antecedente de AH en un
hermano. Desde la infancia presenta
episodios recurrentes de edema facial,
de manos y laríngeo,
aproximadamente una vez al mes,
acompañados ocasionalmente de
dolor abdominal. Sus síntomas habían
sido tratados con betametasona hasta
antes del diagnóstico de AEH, el cual
se corroboró al encontrar niveles de
C4 de 161 mg/mL y función de C1-INH
de 0%. En su último evento presentó
compromiso de la vía aérea que
respondió al tratamiento con plasma
fresco congelado
Caso 2 Masculino de 49 años de edad,
con un hermano y una sobrina con
diagnóstico de AEH. A los 34 años
presentó un episodiode edema de labios.
Había evolucionado sin eventos
similares, pero en los últimos tres años
ha presentado tres episodios de edema
de labios, cara y tejidos blandos del
cuello, tratados con corticoesteroide. A
los 48 años de edad se le diagnosticó
AEH al encontrar niveles de C4 de 2
mg/dL y C1-INH de 3 mg/dL. Recibió
tratamiento con danazol, con el que ha
evolucionado asintomático.
L Rangel Garza, SN González Díaz, Angioedema hereditario: Presentación de dos casos, XVI Congreso Nacional de Investigación en Medicina, REVISTA DE INVESTIGACIÓN Y CIENCIA DE LA FACULTAD DE MEDICINA Y HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. JOSÉ ELEUTERIO GONZALEZ DE LA U.A.N.L,
2013
Dra. López
CRAIC Mty

Conclusiones
El conocimiento de la fisiopatología del angioedema hereditario y la
clasificación de los fenotipos ha impulsado la investigación de terapias
nuevas y dirigidas.
Los tratamientos a demanda han mejorado cada vez más la seguridad
y la calidad de vida de los pacientes. Los tratamientos profilácticos
efectivos y seguros ahora brindan un camino hacia una vida normal.
Con la atención adecuada, es posible que la próxima generación de
pacientes con angioedema hereditario ya no tenga que experimentar
la carga de lo que se ha denominado una enfermedad catastrófica
Dra. López
CRAIC Mty

Conclusiones Personales
El angioedema hereditario se caracteriza por ataques de edema que
pueden ser potencialmente fatales de forma particular si afecta laringe
El diagnóstico rápido y preciso es esencial, ya que los pacientes con
angioedema hereditario no responden a los fármacos que normalmente
se prescriben para el angioedema mediado por histamina
El acceso a la atención especializada y al tratamiento eficaz en los últimos
10 años ha mejorado la calidad de vida y reducido la tasa de mortalidad
en pacientes con angioedema hereditario.
Dra. López
CRAIC Mty

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