Sesión Académica del CRAIC "Angioedema hereditario"

Sesión Académica
Angioedema hereditario
Profesor asesor: Dra. Med. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. Daniela Robles Rodríguez
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
11 Mayo 2022

Introducción
• El angioedema hereditario (AEH) es una
enfermedad rara, potencialmente fatal,
caracterizada por ataques de edema cutáneo o
submucoso.
• El angioedema adquirido (AEA) se debe al
aumento del catabolismo o la inactivación del C1
INH debido a anticuerpos
Busse PJ, Christiansen SC. Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2020 Mar 19;382(12):1136-1148.
Defecto
fundamental
Deficiencia
de proteína
c1 ihnibidor
Mediador
biológico del
edema
Bradicinina
Patel G, Pongracic JA. Hereditary and acquired angioedema. Allergy Asthma Proc. 2019 Nov 1;40(6):441-445.
Dra. Robles
CRAIC Mty

Historia
…
Heinrich Ireanus
Quincke 1882
Primero en describir
la presentación
clínica
Sir William Osler 1888
Reconoció el patrón
de herencia como
autosómico
dominante
Nombre incial
“Edema hereditario
angioneurótico”
Irwin H. Lepow 1961
Descubrieron
ihibidor natural del
1er componente del
complemento C1-
INH esterasa
→2000, primer reporte de AEH con niveles normales de c1 inhibidor
AEH Angioedema hereditario
Dra. Robles
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Epidemiología
• Revisión sistemática de estudios epidemiológicos informó que los tipos I y II de AEH C1-
INH se habían diagnosticado en aproximadamente 1 de cada 67 000 personas, con
90% de los casos atribuibles al tipo I
• Esta tasa de prevalencia predice 5000 pacientes en los Estados Unidos y 116,100 en
todo el mundo, dadas las estimaciones de población de 2020. No preferencia por
ninguna etnia.
• Las disparidades en la atención médica en todo el mundo limitan la disponibilidad de
los tratamientos, que pueden costar hasta $500 000 anuales para la prevención
y $10 000 por tratamiento de ataque agudo.
Prevalencia AEH def-C1 INH de
1.1-1.6/100 000 habitantes
Lumry WR, Settipane RA. Hereditary angioedema: Epidemiology and burden of disease. Allergy Asthma Proc. 2020 Nov 1;41(Suppl 1):S08-S13.
Dra. Robles
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El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad rara causada principalmente por mutaciones en el gen SERPING1 que codifica el C1-inhibidor (C1INH) que resulta en
ataques recurrentes de inflamación.1-3 Se asocia con alta mortalidad.2 El gen SERPING1 se localiza en el cromosoma 11q12-q13. Se informan aproximadamente 450
mutaciones, la mayoría son mutaciones puntuales.4-5 No hay correlación entre genotipo y fenotipo clínico.6 Bork describió otro tipo de AEH con un C1-INH cuantitativa y
cualitativamente normal, manifestaciones similares al AEH clásico, pero sin mutación en el gen SERPING1.4
Dra. med. María del Carmen Zárate-Hernández 1 , Dra. Gehnssy K. Rocha-Silva1 , Dra. med Sandra Nora González-Díaz1
1Universidad Autónoma de Nuevo León, Facultad de Medicina y Hospital Universitario “Dr. J
osé Eleuterio González".
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Monterrey, Nuevo León, México
Perfil genético en pacientes con angioedema
hereditario en un hospital de tercer nivel
Objetivo: describir las características clínicas y mutaciones genéticas en los pacientes con AEH
Métodos: estudio retrospectivo, observacional y descriptivo. Analizamos el registro de los pacientes
atendidos en clínica de Inmunología con diagnostico confirmado de AEH. Este estudio fue aprobado
por el Comité de Ética e Investigación.
Resultados: fueron 8 pacientes con diagnostico confirmado de AEH, 2 se excluyeron por falta de
análisis genético e información incompleta. La distribución por genero fue femenino 83.3%,
masculino 16.6%; la edad de inicio varió de 3 a 23 años (promedio 12.1 años); 50% presentaron
como manifestación inicial síntomas respiratorios. 83.3% fueron AHE tipo I. El retraso en el
diagnóstico fue de 1 hasta 41 años, (media de 12 años). 2 pacientes no tenían antecedente
heredofamiliar de angioedema. 50% presentó la mutación en el intrón 2 del SERPING 1, C.51+1G>C.
Se reporto además 1 paciente con cambio en la secuencia de la siguiente proteína en el exón 3 p.
(Asp144Glyfs113), en 1 paciente no se identificó mutación. Ver tabla 1
El diagnóstico de AEH a menudo se retrasa durante años debido a la rareza de la enfermedad y al
hecho de que sus síntomas se superponen con los de otras formas de angioedema.7 El riesgo de
muerte es de tres a nueve veces mayor en pacientes que no se confirma diagnóstico de AEH, de ahí
la importancia de realizarlo.8-9 Es probable que el descubrimiento de nuevas mutaciones genéticas
traiga nuevas opciones terapéuticas en el manejo de pacientes con AEH.
Referencias: ① Schmaier A. H. (2019). The hereditary angioedema syndromes. The Journal of clinical investigation, 129(1), 66–68. ② Betschel, S., Badiou, J., Binkley, K., et al. (2019). The International/Canadian Hereditary Angioedema Guideline. Allergy, asthma, and clinical immunology: official journal of the Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology, 15,
72. ③ Henao, M. P., Kraschnewski, J. L., Kelbel, T., & Craig, T. J. (2016). Diagnosis and screening of patients with hereditary angioedema in primary care. Therapeutics and clinical risk management, 12, 701–711. ④ Banday, A. Z., Kaur, A., Jindal, A. K., et al. (2019). An update on the genetics and pathogenesis of hereditary angioedema. Genes & diseases, 7(1), 75–83.
⑤ Germenis AE, Speletas M. (2016). Genetics of Hereditary Angioedema Revisited. Clin Rev Allergy Immunol.;51(2):170-182. ⑥ Caccia, S., Suffritti, C., & Cicardi, M. (2014). Pathophysiology of Hereditary Angioedema. Pediatric allergy, immunology, and pulmonology, 27(4), 159–163. ⑦ Farkas, H., Martinez-Saguer, I., Bork, K., B, et al. (2017). International consensus
on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy, 72(2), 300–313. ⑧ Moldovan, D., Bara, N., Nădășan, V., Gábos, G., & Mihály, E. (2018). Consequences of Misdiagnosed and Mismanaged Hereditary Angioedema Laryngeal Attacks: An Overview of Cases from the Romanian Registry. Case reports
in emergency medicine, 2018, 6363787. ⑨ Bernstein, J. A., Cremonesi, P., Hoffmann, T. K., & Hollingsworth, J. (2017). Angioedema in the emergency department: a practical guide to differential diagnosis and management. International journal of emergency medicine, 10(1), 15.
Discusión y conclusión
Introducción
Métodos y resultados
Manifestación inicial
Respiratorio
Gastrointestinal
Cutáneo
Síntomas acompañantes
Urticaria
Prurito
Dolor abdominal PFC
Danazol
Icatibant
Ácido tranexámico
Progesterona
0
20
40
60
80
Tratamientos utilizados
Género
Edad
años
Edad de
inicio
años
Edad de
diagnostico
años
Retraso en
diagnostico
años
C1 INH
mg/dl
C1 FUN
%
C4
mg/dl
Tipo
AEH Mutación
AHF DE
AEH
1 F 28 14 26 12 0.24 19.90% 43.48 II vs III No se detecto mutación SERPING 1 No
2 F 11 3 4 1 11.7 18% 6.8 I Intrón 2 del SERPING 1, C.51+1G>C Si
3 F 46 23 37 14 0.5 8.70% 8.70% I Intrón 2 del SERPING1, c51+1G>C Si
4 M 51 6 47 41 5 0% 16.1 I Intrón 2 del SERPING 1, C.51+1G>C Si
5 F 17 9 13 4 8 7% 3.1 I p. (Asp144Glyfs113) Exón 3 No
6 F 19 18 19 1 0.05 27.10% 20.6 I NM_000062.2:C.51+1G>C intrón 2 Si
1er lugar CMICA 2020

Clasificación - mecanismos
Serpa FS, Mansour E, Aun MV, Giavina-Bianchi P, Chong Neto HJ, Arruda LK, Campos RA, Motta AA, Toledo E, Grumach AS, Valle SOR. Hereditary angioedema: how to approach it at the emergency department? Einstein (Sao Paulo). 2021 Apr 9;19:eRW5498.
Tipo I
Tipo II
Tipo III ¿?
***Mutación gen
MYOF mioferlina
Dra. Robles
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Fisiopatología
El angioedema es la manifestación clínica del incremento
transitorio de la permeabilidad vascular.
Bradicinina
Principal
mediador
del
edema
Longhurst HJ, Bork K. Hereditary angioedema: an update on causes, manifestations and treatment. Br J Hosp Med (Lond). 2019 Jul 2;80(7):391-398.
Herencia autosómica
dominante
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Fisiopatología
Dra. Robles
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Fisiopatología
Mutación gen SERPING1
C1 INH es una
glicoproteína de 105
kDa de la superfamilia
de las serpinas
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Mutaciones
Longhurst HJ, Bork K. Hereditary angioedema: an update on causes, manifestations and treatment. Br J Hosp Med (Lond). 2019 Jul 2;80(7):391-398.
1º Cromosoma 11q
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Asimétrico No pruriginoso Desfigurante
Síntomas
abdominales
graves
Sin fóvea Sin urticaria
Con remisión
espontánea
Dolor/Edema
Ataques recurrentes de angioedema cutáneo
Menos
frecuentes
AEH con nivel c1 inhibidor bajo
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…
Edema laríngeo → 0.9%
>50% pacientes tienen
un ataque en su vida
Aygören-Pürsün E, Bork K. Hereditäres Angioödem [Hereditary angioedema]. Internist (Berl). 2019 Sep;60(9):987-995. German.
Dra. Robles
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Sintomas abdominales
…
En episodios graves se puede
presentar:
➢ Hipovolemia
➢ Hipotensión ortostática
➢ Deshidratación
➢ Estado de choque
Son frecuentes las
cirugías blancas
Dolor
Vómito
Náusea
Caballero T. Treatment of Hereditary Angioedema. J Investig Allergol Clin Immunol. 2021 Feb;31(1):1-16.
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Manifestaciones clinicas
AEH con nivel c1 inhibidor normal
Fenotípicamente similares, ataques prolongados de edema (2-5 días)
Herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta
Los sitios pueden diferir un poco, siendo los faciales más frecuentes
Influencias hormonales pronunciadas
Ausencia de biomarcadores disponibles comercialmente, sólo análisis genético
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Signos de alarma
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Evolución de la enfermedad
Raramente antes
del año de vida
*** Mal pronóstico
Se desarrolla
típicamente
en la
infancia 8-12
años
Empeora
durante la
pubertad
❖ Fluctuante durante
la vida
❖ Puede variar de
gravedad entre la
misma familia
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Síntomas podrómicos
Exantema
serpiginoso
No
pruriginoso
Eritema
marginado
Hormigueo
Fatiga y
astenia
Incomodidad
Presentes en un 50%
de los pacientes
o Horas o días antes
1/3 px
+ Específico
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detonantes
Estrés Cirugías
Procedimientos
médicos
Trauma Infecciones Fatiga
IECAS
Estrógenos
Varía entre
cada mujer
IECAS Inhibidores de la Enzima
Convertidora de Angiotensina
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Fenotipos de angioedema
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85% 15%
Concentraciones
séricas reducidas
de 10-40%
C1 INH
disfuncional
Mutaciones
relacionadas al
metabolismo
de Bradicinina
Ejemplo:
Factor XII
Aumento
del
consumo
C1 INH
Inactivación
de C1 INH
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Angioedema adquirido
…
Pacientes con trastornos reumatológicos y enfermedades
linfoproliferativas de células B
Se manifiesta durante o después de la 4a década de la vida.
Tienen anticuerpos antiidiotípicos circulantes contra las ig en las
células B, que forman complejos inmunitarios que activan C1 en
la vía clásica del complemento. El C1-INH se consume porque
intenta inactivar las grandes cantidades de proteasas C1, pero
la síntesis no puede satisfacer la demanda de un mayor
consumo
Se producen autoanticuerpos, típicamente IgG,
contra C1-INH y lo inactivan. Se genera un
fragmento inactivo, que es detectable como C1-
INH “normal”, pero el análisis funcional revela su
inactividad.
Tipo I
Tipo II
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MUJERES
Yakaboski E, Motazedi T, Banerji A. Hereditary angioedema: Special considerations in women. Allergy Asthma Proc. 2020 Nov 1;41(Suppl 1):S47-S50.
Embarazo
Curso
impredecible
(1/3)
Lactancia
puede
aumentar los
ataques Embarazo
C1 inhibidor es
eficaz para
ataques agudos
y para profilaxis
a largo plazo
Se
prefiere
Parto vaginal
Anestesia
epidural
Prevención de
ataques agudos
Menstruación
Mayor
frecuencia en
35% de las
pacientes
Ovulación en
14%
Menopausia
32%
Ataque abdominal
-Edema intestinal
✓ ACO con estrógenos se asocia con exacerbaciones en 70% de las mujeres
✓ Contraindicados los antifibrinolíticos en lactancia y los andrógenos atenuados en
embarazo/lactancia.
ACO Anticonceptivos orales
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diagnóstico
•Episodios recurrentes
y transitorios de
angioedema, dolor
abdominal o VRS
•Historia familiar
Sospecha
clínica
•El tratamiento con
antihistamínicos H1 a
dosis altas (4) se
utiliza para clasificar
AEA idiopático.
•Si el paciente mejora,
el AEA se conoce
como AEA
histaminérgico
idiopático (IH-AEA)
•mientras que si el
paciente no mejora
se clasifica como
AEA no
histaminérgica
idiopática (InH-AEA)
No ronchas
AEA Angioedema adquirido
VRS Vías respiratorias superiores
Retardo en promedio 1.4-8.5
años del inicio de los síntomas
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Exámenes de laboratorio
C4
•Disminuido en 95% de
los pacientes mayores
de 1ª con deficiencia
de C1-INH
•<10 mg/dL
C1 inhibidor funcional y
antigénico
•Ensayo cromogénico
•Enzimoinmunoanálisis
de adsorción
•Nivel funcional bajo
50% normal
C1q
•Para diferenciar
angioedema
hereditario o adquirido
Test genético
➢ 450 (748) mutaciones causan deficiencia de SERPING1
➢ Mayoría tienen patrón de herencia autosómico dominante
➢ 25% de las mutaciones son de novo
*C4 y C1 INH no
cambian con los
síntomas agudos
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Exámenes de laboratorio
Giavina-Bianchi P, et al. Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management - 2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis. Clinics (Sao Paulo). 2018;73:e310.
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Repercusión de la enfermedad
En el pasado
Pacientes
experimentaban
Ansiedad,
depresión
Interrupción del
trabajo o
escuela
Impulsando la
investigación
Desarrollo de
nuevas terapias
dirigidas
Tratamientos a
demanda y
profilácticos
Han mejorado
cada vez más
La seguridad y
calidad de vida
de los pacientes
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Carga de la enfermedad
Lumry WR, Settipane RA. Hereditary angioedema: Epidemiology and burden of disease. Allergy Asthma Proc. 2020 Nov 1;41(Suppl 1):S08-S13.
(1) Retraso en el diagnóstico;
(2) Interrupción en la vida diaria de los pacientes, familiares y
cuidadores;
(3) Discapacidad impuesta por ataques de hinchazón
frecuentes e impredecibles;
(4) Decepción del sistema médico que falla en hacer un
diagnóstico correcto o brindar un tratamiento efectivo, lo que
contribuye a la depresión y la ansiedad;
(5) Deuda como resultado de metas educativas o
profesionales no alcanzadas, trabajo perdido y el costo de
medicamentos y atención médica; y
(6) El miedo siempre presente a la muerte por asfixia como
resultado de un ataque de las vías respiratorias.
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Objetivo tratamiento
✓ Mejorar la calidad de vida de los pacientes
✓ Disminuir la frecuencia y gravedad de los ataques
✓ Proveer terapias fáciles de administrar y con mínimos efectos
adversos
Busse PJ, Christiansen SC. Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2020 Mar 19;382(12):1136-1148
Caballero T. Treatment of Hereditary Angioedema. J Investig Allergol Clin Immunol. 2021 Feb;31(1):1-16..
Episodios
agudos
Profilaxis
a largo
plazo
Profilaxis
a corto
plazo
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Tratamiento
Antifibrinolíticos
Ácido
tranexámico
Ácido épsilon
aminocaproico
Andrógenos
Danazol
Oxandrolona
Estanozolol
En el pasado eran los agentes de 1ª elección
para profilaxis a corto y largo plazo En la actualidad, han
pasado a ser agentes
de 2ª línea
Efectos adversos: aumento de peso,
alteración de la libido, hirsutismo,
anomalías de las enzimas hepáticas,
hipercolesterolemia y hematuria
microscópica.
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Tratamiento
•Su administración es concontrovertida ya que contiene
cininógeno, lo que puede aumentar la concentración de
bradicinina
•No en ataques agudos
Plasma fresco congelado
•Se usa tanto para profilaxis como para eventos agudos
C1 inhibidor IV o subcutáneo
•Anticuerpo monoclonal humano inhibidor de la calicreína
plasmática
Lanadelumab
•Inicio de acción lento, no se recomienda para ataques
agudos
Danazol, estanozolol
•Corticoesteroides, antihistamínicos H1 o epinefrina.
No eficaces
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Ataques agudos
C1 inhibidor
derivado de plasma
Inhibidor de
receptor B2
de
bradicinina
C1 inhibidor
recombinante
humano
Calicreína
plasmática
inactiva
• Uso a demanda
• Son seguros y efectivos
20 UI/kg IV
48 min cara/abdomen
15 min laríngeo
>2ª 0.4 mg/kg
>18ª 30 mg SC
Reduce 50% de
síntomas en 2 hrs
>12ª 30 mg SC
Mejoría en 67 min
>12ª 50 UI/kg IV, máx 4200
Mejoría en 90 min
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Algoritmo en urgencias
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Profilaxis a corto plazo
C1 inhibidor
derivado
de plasma
•A 1000-2000 UI
•N 20 UI/kg
•1-12 horas
antes
(ideal 2 hrs)
Plasma
fresco
congelado
•A 2 unidades
•N 10 mL/kg
•1-12 hrs previo
Danazol
•A 400-600
mg/día
•N 6-10
mg/kg/día
•5-7 días antes y
2 días posterior
Indicar antes de
procedimientos
médicos, quirúrgicos o
dentales
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Profilaxis a largo plazo
Disminución de la calidad de vida
Más de un ataque por mes
Intubación previa o estancia en la unidad de cuidados intensivos
Inflamación laríngea previa, o inicio rápido de los ataques.
>10 días perdidos de escuela o trabajo por año
Dependencia de narcóticos
Acceso limitado a la atención de la salud.
Indicaciones
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C1 inhibidor derivado de
plasma IV
• Reduce los ataques en 50%
• 6-11 a 500 UI cada 3-4 días
• >12 a 1000 UI cada 3-4 días
• Puede usarse en
embarazadas
C1 inhibidor derivado de
plasma SC
• Reduce el promedio de
ataques 95%, reduce
medicación de rescate
• 60 UI/kg SC cada 3 ó 4 días
• Mayores de 12 años
Lanadelumab
mAb inhibidor de calicreína
plasmática
• 300 mg SC cada 2 y 4
semanas disminuyó los
ataques en 86.9% y 73.3%
• Mayores de 12 años
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Terapia hormonal
• Progestágenos
• 0.35 mg/día de Noretindrona
• Andrógenos atenuados
• Danazol
• A 200 mg/día o cada 8 hrs, máx 800
mg
• N 50 mg/día
Agentes fibrinolíticos
• Acido tranexámico
• A 650-1000 mg cada 12 hrs IV o VO
• N 20 mg/kg cada 12 hrs IV o VO
• Acido 𝜺-aminocaproico
• A 2 gr cada 8 hrs
• N 0.05 g/kg cada 12 hrs
A Adultos
N niños
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Futuro en tx
Nuevas
indicaciones
• rhC1INH IV para
LTP o con una
extensión de
etiqueta para
niños
• pdC1INH SC en
niños
Nuevos fármacos
• Bloquean las
proteasas
habitualmente
inhibidas por C1-
INH (pK, K, FXII)
con el objetivo de
inhibir la
liberación de KKS
y bradicinina
Ruconest,
Pharming Group
NV
• El rhC1INH IV se
estudió en un
ensayo clínico de
fase 2 y demostró
ser eficaz y bien
tolerado como
LTP en C1-INH-
AEH
Terapia génica
• Restablecer la
producción de
C1-INH mediante
la modificación
de los genes del
paciente.
• Vector de
adenovirus
(AAV8) para
transferir el gen
C1NH
rhC1INH C1 inhibidor recombinante humano
pdC1INH C1 inhibidor derivado de plasma
Profilaxis a largo plazo LPT
Sistema Cinina-Calicreína KKS
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t
R
A
T
A
M
I
E
N
T
O Busse PJ, Christiansen SC. Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2020 Mar 19;382(12):1136-1148.
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Settipane RA, Bukstein DA, Riedl MA. Hereditary angioedema and shared decision making. Allergy Asthma Proc. 2020 Nov 1;41(Suppl 1):S55-S60.
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Pronóstico
❖ Anteriormente, la mortalidad llegaba al 30%.
❖ Ahora es menos común, pero todavía ocurre.
❖ La asfixia puede ocurrir a cualquier edad.
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Obtenido el 09 de Mayo de: http://slaai.blogspot.com/2018/05/dia-mundial-del-angioedema-hereditario.html
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Conclusiones
AEH y AEA son causas poco comunes pero muy importantes de angioedema, por el riesgo
para la vida y la repercusión en la calidad de vida que implican.
El AEH a menudo tiende a presentarse en la primera o segunda década de la vida,
mientras que el AAE tiende a presentarse después de la cuarta década de la vida.
C1q distingue AEA de AEH; es bajo en AAE pero normal en AEH. C4 disminuye tanto durante
los episodios agudos como en los períodos de reposo, por lo que puede excluir el
diagnóstico de hereditario y adquirido (excepto para el AEH con CI-INH normal).
AEA Angioedema adquirido
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Conclusiones personales
• Al angioedema hereditario o adquirido es una enfermedad con una
importante repercusión en la calidad de vida de los pacientes.
• La comprensión de la fisiopatología ayudará a médicos de primer
contacto y alergólogos a entender la evolución de la enfermedad, y a
prevenir los ataques.
• Se necesita mayor desarrollo de nuevas terapias más efectivas para el
control del padecimiento, sobre todo para mitigar los ataques agudos.
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