Ponencia presentada por el Dr. Pável Olivera Sumire en el directo online ‘Complicaciones tromboembólicas relacionadas con COVID-19’, realizado el 9 de junio de 2020

1. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19
Pável Olivera
Banc de Sang i Teixits
Servei d’Hematologia i Hemoteràpia
Hospital Universitari Sagrat Cor. Barcelona
@pavel_olivera

2. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Honoraria for the participation in advisory board:
Bayer, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Amgen, Daiichi Sankyo,
Techdow
Consultancy/speaker fees:
Boehringer Ingelheim, Bayer, Daiichi Sankyo, Amgen
DISCLOSURES

3. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Fiebre (8d) y disnea (2d): probable infección
respiratoria COVID19
HTA, DLP, NM mama (Letrozol)Caso clínico
AG: Hb 11,6g/dl; leucocitos 7x103µL, plaquetas 137 x 103µL, tiempo protrombina
ratio:1.4; fibrinógeno 9,8 g/L; creatinina 0,8g/dL; PCR 9,5mg/dL; ferritina
738ng/ml, D-dímero 1990 ug/L, troponina 16 ng/L.
Se inicia HBPM profiláctica
61 años

4. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Clinical course and risk factors for mortality of adult impatients with
COVID-19 in Wuhan, China
Zhou F. et al. Lancet .2020

5. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Tang N et al. J Thromb Haemost.2020

6. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Tang N et al. J Thromb Haemost.2020
Coagulation abnormalities and thrombosis
COVID-19

7. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Thachil et al. J Thromb Haemost. 2020
ISTH-DIC score ≥ 4 puntos
Critero Valor Puntos
Plaquetas x 109/L 50 a 99 1
<50 2
Incremento de DD Moderado 2
Grave 3
Incremento del Tiempo de protrombina
(seg)
3 a 5,9 1
>6 2
Fibrinógeno (g/L) <1 1
Resultados
≥5: compatible con CID. Tratar como CID y repetir diariamente
<5: no compatible con CID manifiesta. CID dudosa. Repetir cada
24h

8. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Thrombosis despite routine thromboprophylaxis
COVID-19

9. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Empeoramiento PaO2/FiO2; +++DD, leucocitos, PCR, ferritina
Traslado a UCRI e inicio de VMNI
Enoxaparina 40mg/24h
Enoxaparina 80mg/12h
Peso: 77 kg
PCR COVID +
AngioTC
EP sin TVP
NEUMONIA BILATERAL
COVID-19
¿Porqué niveles tan elevados DD? ¿Embolia pulmonar o trombosis pulmonar?

10. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Peso: 77 kg
PCR COVID +
Van Dam LF et al, Throm Resea 2020
Suggest that the phenotype of COVID-19 associated PE indeed differs
from PE in patients without COVID-19
Thrombotic lesions were more distributed in the peripheral arteries
of the lung
In situ thrombosis
Inmunotrombosis

11. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
SARS-
COV-2
Antitrombina
ACE2
DAMPs
Glicocalix
heparan sulfato
Varga et al. Lancet 2020
Modificado Iba T et al. 2020

12. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
SARS-
COV-2
ACE2
DAMPs
Glicocalix
Antitrombina
Muerte
celular
heparan sulfato
Modificado Iba T et al. 2020

13. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
ACE2
DAMPs
Antitrombina
Glicanos
heparan sulfato
SARS-
COV-2
Modificado Iba T et al. 2020

14. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
ACE2
DAMPs
Glicanos
heparan sulfato
Antitrombina
ACE2
SARS-
COV-2
Modificado Iba T et al. 2020

15. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Fibrina
ACE2
SARS-
COV-2 XI
I
XIIa
TMPRSS2
DNA libre
DAMPs
XI
XIa
IX
IXa
Va
II
trombina
Fibrinógeno
CD147
Catepesin B
Fosfatidilserina
Factor tisular
+
VIIa
DNA libre
X
Xa
Catepesin L
VIIIa
Modificado Iba T et al. 2020

16. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
¿Daño endotelial es la clave?: “Endotelitis”
COVID-19
Teuwen LA et al. Nat Rev Immunol 2020

17. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Ranucci et al. J Thromb Haemost 2020
Concepto de tromboinflamación e inmunotrombosis
COVID-19

18. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis,
and Angiogenesis in COVID-19
Ackermann M, et al. N Engl J Med.2020

19. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Acral lesions associated with thrombotic vasculopathy
COVID-19
García-Gil MF, et al. J Eur Acad dermatol Venerol.2020

20. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Infección Inflamación
Hipoxia
El sistema de la coagulación es una vía
efectora de la respuesta inmune:
colocando fibrina alrededor de los
patógenos para atraparlos y prevenir su
diseminación.
El punto final de la
inflamación es la trombosis.
Ej. Enf. Behcets, vasculitis
Factores de transcripción inducidos
por la hipoxia que conducen a un
estado protrombótico: FT, PAI-1
Marcadores SAF
¿Anticardiolipina Ig A?
¿Títulos?
¿Son los eventos arteriales tan elevados en COVID
vs. No COVID?
Zhang et al.NEJM 2020

21. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Bikdeli B et al. Thromb Haemost 2020
Pharmacological agents targeting thromboinflammation
COVID-19

22. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Neumonía bilateral COVID19
Tratamiento con triple terapia + Tociluzumab + MPDN
VMNI y pico DD 8900ug/L. AngioTAC: TEP sub-
segmentario bilateral con FR. Buena evolución
posterior. Alta a los 18 días.
Caso clínico
HBPM
AG alta: Hb 10,9g/dl; leucocitos 8,5x 103µL, plaquetas
268x 103µL, creatinina 1,1g/dL, PCR 3,5mg/dL,
ferritina 420ng/ml, DD 880ug/L, troponina 16 ng/L.

23. Mecanismos fisiopatológicos del estado
protrombótico en COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
• La infección severa por SARS-COV-2 esta asociada a alteraciones de marcadores de la
coagulación diferente a la CID: Fenotipo trombótico
• Relación directamente proporcional entre fibrinógeno e IL-6 ”daño endotelial”
• Dímero D elevado por la lisis de fibrina pulmonar y activación macrofágica
• Eventos trombóticos secundarios a la tormenta inflamatoria y a la hipoxia:
inmunotrombosis o tromboinflamación
• TP subsegmentaria: inflamación local; trombosis microvascular en varios territorios.
TAKE HOMES MESSAGES

24. Complicaciones tromboembólicas relacionadas
con COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Co-primary outcomes:
1) Safety: Incidence of bleeding
2) Effectivity: Incidence of thromboembolic events
Edoxaban vs. Low molecular weight heparin as
anticoagulant therapy in hospitalized patients with atrial
fibrillation and COVID-19 infection
Olivera P et al. Unpublished data, article in process

25. Complicaciones tromboembólicas relacionadas
con COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Adapted from Olivera P, et al . Med Clin 2018

26. Complicaciones tromboembólicas relacionadas
con COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire

27. Complicaciones tromboembólicas relacionadas
con COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Clinical characteristics and Outcomes in study population and according to
the anticoagulant (edoxaban vs LMWH
Olivera P et al. Unpublished data, article in process

28. Complicaciones tromboembólicas relacionadas
con COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire

29. Complicaciones tromboembólicas relacionadas
con COVID-19 Dr. Pável Olivera Sumire
Olivera P et al. Unpublished data, article in process