Glicopirronio. Estudio comparado con los demás LAMAS existentes
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Análisis de las características de un nuevo LAMA, comparándolo con los ya existentes y con aquellos que compiten frente al Tiotropio
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- 2. ¿Por qué se nos habla tanto de ellos? ¿Todos actúan del mismo modo? ¿Hay horarios en la presentación de síntomas? ¿Aportan algo nuevo? ¿Son seguros? ¿Cuáles son las diferencias?
- 3. Nivel de gravedad de GesEPOC I C Fenotipo agudizador con enfisema D IV (Grave) (Muy grave) A-I A-II LAMA o LABA SABA o SAMA* LABA o LAMA LABA + LAMA B-I B-II LABA + CI LABA + CI C-II LAMA o LABA B Fenotipo mixto EPOC-Asma ( ± agudizac.) III (Moderado) C-I Fenotipo no agudizador A con enfisema o bronquitis crónica II (Leve) (LABA o LAMA) + CI A-III LABA + LAMA B-III LABA + LAMA + CI C-III LABA + LAMA + CI A-IV LABA + LAMA+Teofilinas B-IV LABA + LAMA+ CI Valorar añadir teofilina Valorar añadir IFDE4* C-IV LABA + LAMA+Ci Valorar añadir teofilina SABA o SAMA D-III D-I D-II LAMA o LABA (LABA o LAMA) + (CI o IFDE4) LABA+LAMA + (CI o IFDE4) LABA + LAMA + CI + IFDE4 LABA + LAMA Fenotipo agudizador con bronquitis crónica (LABA o LAMA) + CI + Roflumilast Valorar añadir carbo o NAC** LABA+LAMA + CI o IFDE4 Valorar añadir carbo o NAC** Valorar añadir teofilinas Valorar añadir antibióticos SABA o SAMA Fenotipo D-IV
- 4. LAMA 12 horas Aclidinio Darotropio Tiotropio 24 horas Glicopirronio Umeclidinio LABA Corticoides Salmeterol Formoterol Beclometasona Budesonida Fluticasona propionat Indacaterol Vilanterol Olodaterol Carmoterol Ciclesonida Mometasona Fluticasona furoato
- 5. Van Noord JA, Buhl R, LaForce C, Martin C, Jones F, Dolker M, Overend T: QVA149, a novel combination of indacaterol and glycoprronium, demonstrates superior bronchodilation compared with indacaterol or placebo in patients with COPD [abstract]. Eur Respir J 2009;34,Suppl 53:E4347. Fabbri LM, van de Maele B, Lemmens B, Martin C, Horton R, Dolker M, Overend T: Cardiovascular safety of QVA149, a novel combination of indacaterol and glycopyrronium compared with indacaterol and placebo in patients with COPD [abstract]. Eur Respir J 2009;34,Suppl.53:P2027.
- 7. Autonómico Somático Inervación simpática glándula suprarrenal Simpática Parasimpático Acetilcolina Acetilcolina Acetilcolina Neurona preganglionar Transmisor gangliónico Sin ganglio Glánd. suprarrenal Transmisor Neuroefector Adrenalina (liberada a la sangre) Receptor adrenérgico Noradrenalina Receptor adrenérgico Órganos efectores Acetilcolina Receptor muscarínico Acetilcolina Receptor nicotínico Músculo estriado
- 8. Receptor Localización principal M1 Neuronas del SNC, neuronas postganglionares simpáticas, sistema digestivo, algunos sitios presinápticos Miocardio, músculo liso, SNC Fosfolipasa C. IP3 y DAG. citosólico M4 Tejido glandular, vasos (músculo liso y endotelio) SNC Fosfolipasa C. IP3 y DAG. Ca++ citosólico Inhibición de la adenilciclasa y AMPc y apertura de canales de K+ M5 SNC M2 M3 Sistema de 2º mensajeros Ca++ Inhibición de la adenilciclasa y AMPc y apertura de canales de K+ Fosfolipasa C. IP3 y DAG. citosólico Ca++
- 9. Roux E, Molimard M, Savineau JP, Marthan R. Muscarinic stimulation of airway smooth muscle cells. Gen Pharmacol. 1998;31:349-56.
- 10. Indirecta y directa de la relajación del músculo liso antagonistas muscarínicos (X) bloquean los receptores M3 para prevenir la unión de acetilcolina (ACh), estimulando indirectamente relajación del músculo liso a través de la inhibición de la broncoconstricción. β 2 -agonistas interactúan con β 2 β receptores ( 2 R) para activar el acoplamiento de la proteína G estimuladora (G s ) con la adenilciclasa (AC). Esto conduce a una mayor producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que activa la proteína quinasa A (PKA) y los resultados en la relajación del músculo liso. β 2 -agonistas también pueden interactuar con presináptica β 2rupias en ganglios parasimpáticos, la neurotransmisión parasimpático modulación.
- 11. • • • • • • Broncodilatación, taquicardia, disminución secreciones. Poco efecto en SNC: no cruzan BHE. Poco efecto mucociliar. Poca penetración ocular. Efecto colat: xerostomía. Menos de 1% se absorbe sistémico. – Aerosol: 90% tragado. • Eliminación en heces. – T1/2 3hrs. – Máx. respuesta 30-90´. • Tiotropio más lento. – Duración: 4-6hrs. • Tiotropio: 24hrs x disociarse más lento de receptores muscarínicos.
- 12. Atrovent 1979 Combivent 1997 2007 Spiriva 2007 Glicopirronio y Aclidinio 2013 QVA 129. 2014-5? Umeclidinio y Darotropio
- 14. Dificultad respiratoria Despertar Primera hora Mañana Tarde Al anochecer Noche Despertar Primera hora Mañana Tarde Al anochecer Noche Tos Kessler, et al. ERJ. 2011; 37: 264-272
- 15. Expectoración Despertar Primera hora Mañana Tarde Al anochecer Noche Sibilancias Despertar Primera hora Mañana Tarde Al anochecer Noche Kessler, et al. ERJ. 2011; 37: 264-272
- 16. Todos los pacientes (N= 803) Escala de 1 a 10 Pacientes conEPOC severa (N=289) Subir y Ponerse Hacer la Ducharse Secarse Bajar zapatos cama escaleras Vestirse Pasear alrededo r de casa Lavar platos Arreglar la Asearse habitación Hacer el Desayunar desayuno Ir al baño Limpiarse los dientes Partridge, et al. Curr Med Res Opin. 2009; 25: 2.043-2.048.
- 17. Espinosa de los Monteros, et al. Arch Bronconeumol. 2012; 48: 3-7.
- 20. Ensayos clinicos en Fase III del Aclidinio AClidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (Aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica) COPD I y COPD II de 12 semanas de duración, y el estudio Aclidinium To Treat AIrway obstruction in COPD PatieNts (Aclidinio para tratar obstrucción de las vías respiratorias en pacientes con EPOC) de 24 semanas de duración
- 22. NVA 237 50 μg o.d. Least squares mean trough FEV1 (L) 1.6 105mL* Placebo 108mL* 113mL* 1.4 1.2 1.0 n=508 0.8 n=248 Día 1 n=512 n=243 Semana 12 (objetivo primario) Data are least squares means ± standard error; *p<0.001 Treatment differences: Day 1 = 105 ± 10.9 mL; Week 12 = 108 ± 14.8 mL; Week 26 = 113 ± 16.5 mL n=461 n=217 Semana 26 D’Urzo et al. Resp res 2011;7:156
- 23. Glicopirronio mejoró significativamente el FEV1 valle versus placebo, comparable con tiotropio abierto Improvement in trough FEV1 vs placebo (mL) 180 NVA237 50 µg o.d. 160 Tiotropium 18 µg o.d. ***† 134 140 120 100 80 *** 83 *** 91 *** 83 *** 97 *** 108 *** 84 *** 89 Week 26 Week 52 60 40 20 0 Day 2 Week 12 objetivo primario ***p<0.001 vs placebo; vs tiotropium. Data LSMs ± 95% CI †p=0.007
- 24. Odds ratio: 1.58 (95% CI: 1.118, 2.245); p=0.01 60 Glycopyrronium 44 µg o.d. (N=525) Open-label tiotropium 18 µg o.d. (N=267) 1.5 ** 0.94 1 ** 0.81 * 0.6 0.5 * 0.66 0.57 0.26 0 –0.5 Week 12 Week 26 (key secondary endpoint) * IMPROVEMENT Improvement in TDI focal score versus placebo 2 • Más pacientes consiguieron una mejora clinicamente importante en disnea versus placebo (semana 26) Patients achieving ≥1 point improvement in TDI (%) • Glycopyrronium mejoró significativamente la disnea (TDI focal score) versus placebo y fue comparable con tiotropium versus placebo Week 52 *p<0.05, **p<0.01 versus placebo; Data are LSMs ± 95% CI. TDI ≥1 point = minimum clinically important difference; o.d. = once-daily; TDI = Transition Dyspnea Index 55.3 53.4 50 44.2 40 30 20 10 0 Glycopyrronium μg o.d. (N=525) 44 Placebo (N=268) Open-label tiotropium 18 μg o.d. (N=267) Adapted from Kerwin et al. Eur Respir J. 2012
- 25. Porcentaje de días con síntomas matutinos y nocturnos durante las 24 semanas de tratamiento con Aclidinio 322 μg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 μg b.i.d. o placebo (ITT; UOC) en el estudio ATTAIN (Agusti et al 2011). **p < 0,01; ***p < 0,0001; en comparación con el placebo 200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Aclidinio 322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. ATTAIN, Aclidinium To Treat Airway obstruction in COPD patieNts (Aclidinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada.
- 26. GLOW2: Efecto de glicopirronio y de tiotropio en la puntuación del SGRQ a las 52 semanas Estudio LAS35 (ITT; UOC) (Gelb et al 2012).
- 27. FEV1 con Glicopirronio/Tiotropio FEV1 con Aclidinio/Tiotropio
- 29. Infecciones e infestaciones Rinofaringitis1) Rinitis Cistitis Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hiperglucemia Trastornos psiquiátricos Reacciones adversas notificadas en la base de datos en agrupación de 6 meses Insomnio Poco frecuente Frecuente Trastornos del sistema nervioso Cefalea2) Hipoestesia Trastornos cardiacos Fibrilación auricular Palpitaciones Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Congestión sinusal Tos productiva Irritación de garganta Epistaxis Trastornos gastrointestinales 1) Más frecuente para glicopirronio que para placebo en la base de datos de 12 meses únicamente 2) Frecuente Poco frecuente Poco frecuente Sequedad bucal Gastroenteritis Observado más frecuentemente para glicopirronio que para placebo en pacientes de edad avanzada >75 años únicamente 29 Frecuente Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Frecuente Frecuente Poco frecuente Poco frecuente Dispepsia Caries dental Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción cutánea Poco frecuente Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Dolor en las extremidades Poco frecuente Dolor torácico musculoesquelético Poco frecuente Trastornos renales y urinarios Frecuente Infección del tracto urinario2) Disuria Poco frecuente Retención urinaria Poco frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Fatiga Poco frecuente Astenia Poco frecuente
- 30. La co-administración de Seebri con otros anticolinérgicos no se ha estudiado y no se recomienda No para uso agudo • Seebri Breezhaler es un tratamiento diario para el mantenimiento a largo plazo Efecto anticolinérgico • Seebri Breezhaler debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o retención de orina Insuficiencia Renal Severa Enfermedad Cardiovascular • No está indicado como terapia de rescate • Seebri Breezhaler debe usarse sólo si el beneficio esperado supera el potencial riesgo • Los pacientes deben ser monitorizados para detectar posibles reacciones adversas • En los estudios de fase III no se incluyeron pacientes con Isquemia Coronaria Inestable o Arrítmias • Seebri Breezhaler debe usarse con precaución en esos grupos de pacientes 30
- 31. Ancianos Deterioro Renal Deterioro Hepático Población Pediátrica • Seebri Breezhaler puede utilizarse a las dosis recomendadas en mayores de 75 años • Seebri Breezhaler puede utilizarse a las dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada • En pacientes con insuficiencia renal severa o terminal requiriendo diálisis, Seebri Breezhaler debe usarse sólo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial • No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática • Seebri Breezhaler se elimina predominatemente por excreción renal, por ello no se espera un incremento relevante de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática • No existe un uso relevante de Seebri Breezhaler in la población pediátrica (menores de 18 años) para la indicación de EPOC 31
- 32. RESUMEN Ipratropio Tiotropio Aclidinio Glicopirronio Inicio de acción rápido (minutos) 12 50 29 6 Duración prolongada de la acción en INHALADOR 6 27 12 33 1 4,3 1 10,7 Baja Muy Baja Muy Baja Muy Baja ++ ++ +++ +++ ++ +++ ++++ ++++ No hay datos No hay datos Aumento del 21% 2,26 -2,84 2 -5 2,13 -3,32 -0,36 Entre 7 y 14% -0,34 Inferiores a placebo 74% 57% en 24 semanas Inferiores a placebo 76% Inferiores a placebo 15% 0,006 567 192 19 53 5,6% en 24 semanas No hay datos 22 23 3 47 Inferiores a placebo 12% 0,006 15 24 2 47 Selectividad cinética del receptor M3 en comparación con la de M2/M1 Escasa absorción sistémica Inhibición de la broncoconstricción sin efectos cardiovasculares (bradicardia, hipotensión) Función pulmonar a las 52 semanas Resistencia al ejercicio Disnea (TDI) Incremento de la MMC Estado de salud percibido (SGRQ) Exacerbaciones Acontecimientos adversos comunes Acontecimientos adversos graves Muertes Publicaciones Cientificas Estudios Registrados Estudios fase III y IV Precio mes de tratamiento 6
- 33. RESUMEN Ipratropio Tiotropio Aclidinio Glicopirronio Inicio de acción rápido (minutos) 12 50 29 6 Duración prolongada de la acción en INHALADOR 6 27 12 33 1 4,3 1 10,7 Baja Muy Baja Muy Baja Muy Baja ++ ++ +++ +++ ++ +++ ++++ ++++ No hay datos No hay datos Aumento del 21% 2,26 -2,84 2 -5 2,13 -3,32 -0,36 Entre 7 y 14% -0,34 Inferiores a placebo 74% 57% en 24 semanas Inferiores a placebo 76% Inferiores a placebo 15% 0,006 567 192 19 53 5,6% en 24 semanas No hay datos 22 23 3 47 Inferiores a placebo 12% 0,006 15 24 2 47 Selectividad cinética del receptor M3 en comparación con la de M2/M1 Escasa absorción sistémica Inhibición de la broncoconstricción sin efectos cardiovasculares (bradicardia, hipotensión) Función pulmonar a las 52 semanas Resistencia al ejercicio Disnea (TDI) Incremento de la MMC Estado de salud percibido (SGRQ) Exacerbaciones Acontecimientos adversos comunes Acontecimientos adversos graves Muertes Publicaciones Cientificas Estudios Registrados Estudios fase III y IV Precio mes de tratamiento 6
Notas del editor
- Mean (± standard error) trough FEV1 at Week 12 (primary endpoint) was significantly higher in patients receiving NVA237 (1.408 ± 0.0105 L), compared with placebo (1.301 ± 0.0137 L), with a least squares mean (LSM) treatment difference of 0.108 ± 0.0148 L (P<0.001). A steady state for improvement in trough FEV1 versus placebo was achieved on Day 1 and sustained throughout the study. Trough FEV1 was significantly higher in the NVA237 group on Day 1 (1.415 ± 0.0076 L) and at Week 26 (1.387 ± 0.0112 L), compared with placebo (1.310 ± 0.0099 and 1.275 ± 0.0150, respectively; both P<0.001) (Figure 2). LSM treatment differences were 0.105 ± 0.0109 on Day 1 and 0.113 ± 0.0165 at Week 26.ReferenceA D'Urzo, GT Ferguson, JA van Noord, K Hirata, C Martin, R Horton, Y Lu, D Banerji, T Overend. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respiratory Research (TBC; manuscript in preparation).
- Mean (± standard error [SE]) trough FEV1 at Week12 was significantly higher in patients receiving NVA237 (1.469 ± 0.0141 L) compared with patients receiving placebo (1.372 ± 0.0173), with a treatment difference of 97 mL (p<0.001) .
- Figure to the left: Patients in the glycopyrronium group had statistically significant improvements in TDI focal score versus placebo at Week 26, but marginally missed the minimum clinically important difference (MCID; ≥1 point; glycopyrronium: 2.13, placebo: 1.32; treatment difference: 0.81; p=0.002). Figure to the right: The odds ratio (95% confidence intervals) for achieving a clinically important improvement in dyspnea with glycopyrronium vs placebo was 1.58 (1.118, 2.245).ReferenceKerwin E, et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe COPD over 52 weeks: The GLOW2 study. EurRespirJ. 2012 July 26. [Epub ahead of print]GLOW2 study details (also provided on slide 28 and 29) Design: 52-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, open-label tiotropiumPatient population: N=1066key inclusion criteria: moderate to severe COPD (GOLD Stage II–III), age ≥40 years, at least 10-pack-year smoking history, post-bronchodilator FEV1 of <80% and ≥30% of predicted normal and post-bronchodilator FEV1/FVC ratio of <0.7key exclusion criteria: history/diagnosis of asthma, history of clinically significant cardiac abnormalities/prolongation of QTc intervalTreatment groups: glycopyrronium 44 µg o.d., open-label tiotropium 18 µg o.d. and placebo (2:1:1)Primary outcome measure: trough FEV1 at 12 weeksKey/important secondary outcome measures: TDI at 26 weeks, SGRQ at 52 weeks, time to first COPD exacerbation over 52 weeks, and daily rescue medication over 52 weeksAdditional secondary variables: trough FEV1 at Day 1, Week 26 and Week 52; serial spirometry on Day 1 and Weeks 12 and 52 (at time points 5, 15, 30 mins and 1,2,3 and 4 h post-dose); IC on Day 1 and Weeks 12 and 52 (time points 25 mins, 1 h 55mins and 3 h 55 mins post dose); rate of COPD exacerbations in the 52 weeks; percentage of nights with ‘no night time awakenings’ days with ‘no day time symptoms’ over 52 weeks76% completed the study; mean age, 63.6 years, mean post-bronchodilator FEV1, 56% of predicted
- Comparativamente con otros dispositivos inhaladores de polvo seco que hay en el mercado, con Onbrez Brezhaler se consigue generar un flujo inspiratorio más elevado a igual esfuerzo inspiratorio.1.- Singh D, et al. Dose delivery characterization of indacaterol following inhalation by COPD patients. American Thoracic Society (ATS) 2010 (poster).