Tratamiento esclerosis multiple
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Este documento resume los tratamientos a largo plazo para la esclerosis múltiple, incluido el acetato de glatirámero (Copaxone). El tratamiento iniciado oportunamente y mantenido a largo plazo puede cambiar el pronóstico de la enfermedad, reduciendo las recaídas y la progresión de la discapacidad. Estudios muestran que Copaxone reduce significativamente las recaídas y la actividad en la resonancia magnética en comparación con el placebo.
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- 1. TRATAMIENTO A LARGO PLAZO de la ESCLEROSIS MULTIPLE Dr Juan Lozano Universidad de Guadalajara. Jalisco. México. AMMEEM
- 2. S ección Axonal Completa en Lesiones Agudas de EM Reprinted with Permission from Trapp BD et al. N Engl J Med 1998;338:278-285. Copyright 1998 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
- 3. Conceptos actuales cascada inmunológica en EM
- 4. Recaída--remisión Secundaria-progresiva Primaria-progresiva Progresiva-recurrente Tiempo Adapted from Lublin et al. Neurology. 1996;46;907-911. Esclerosis Múltiple
- 5. Penetración de los linfocitos T en la BHE. 1 )Von Adrian, et al. N Engl J Med. 2000. 2) Von Adrian, et al. N Engl J Med. 2003.
- 6. Historia natural de la EM La relación exacta entre los hallazgos de la IRM y la clínica es desconocida tiempo Carga lesional en T2 Actividad en IRM Actividad clínica Medición de volumen cerebral Relapsing Subclinical Progressive Kurtzke JF . Neurology. 1983;33:1444-1452.
- 7. Relación clínica, patológica y RM Trapp BD, Ransohoff RM, Fisher E, Rudick RA. Neurodegeneration in MS: Relationship to Neurological Disability. The Neuroscientist, 5(1): 48-57, with permission from Lippincott Williams & Wilkins. A.- Sano B.- mujer 36 años. EM de 2 años. C.- mujer,43 años. EMSP.19 años de evolución. RELAPSES AND IMPAIRMENT MRI BURDEN OF DISEASE MRI ACTIVITY BRAIN VOLUME PRECLINICAL RELAPSING SECONDARY PROGRESSIVE A B C INCREASING DISABILITY
- 8. PROGRESO de la ENFERMEDAD Inicio Después de 10 años
- 18. copaxone Adapted with permission from Neuhaus, et al. Trends Pharm Sci. 2003.
- 26. Resultado Primario: Tasa de Recaídas Observada Periodo de Tratamiento de 18 meses (N=122) Khan y colabs. Esclerosis Múltiple . 2001; 7:349-53. Tasa de Recaídas Observada (después de 18 meses) 15 34 34 39 No. de Pacientes NS p = 0.001 p < 0.001 p = 0.106
- 27. Resultado Secundario: Cambio en la Media del EDSS Periodo de Tratamiento de 18 meses (N=122) Khan y colabs. Esclerosis Múltiple . 2001; 7:349-53. p = 0.452 p = 0.010 p = 0.003 IFNß-1b GA Untreated IFNß-1a Cambio en la Media del EDSS (De la Referencia a los 18 meses) NS 15 34 34 39 No. de Pacientes
- 28. Resultado Secundario: Pacientes Libres de Recaída Proporción de Pacientes Libres de Recaída Después de 18 Meses Khan y colabs. Esclerosis Múltiple . 2001; 7:349-53. 15 34 34 39 No. de Pacientes Proporción de Pacientes Libres de Recaída (%) p > 0.999 p = 0.05 p = 0.05 NS
- 29. Media Anual en las Tasas de Recaídas Durante el Tratamiento Antes del estudio Después de 6 meses Después de 12 meses Después de 24 meses IFNb-1a im IFNb-1b sc AG IFNb-1a 22 mg sc Haas J y colabs. Neurología. 2003; 60 (Sup1): A480* 1.4 1.2 1.0 0.8 0.4 0.6 0.2 0
- 30. Resultados de Recaídas y Discapacidad 3 Años Después del Tratamiento Carra A y colabs Eur J Neurología. 2003; 10 (6): 671-6. Carra A y colabs. Esclerosis Múltiple. 2003; 9(Sup1): S124. 26 % 70 % 50 % 60 % 69 % % pacientes libres de recaídas 0.62 0.18 0.50 0.39 0.33 Tasa de Recaídas anual 1.68 0.50 0.70 0.75 0.53 Tasa de Recaídas 0.47 ± 1.38 - 0.43 ± 1.12 -0.25 ± 0.87 -0.05 ± 0.15 0.36 ± 1.03 Cambio en la media del EDSS 221 569 158 236 429 Percentil del 25% Tiempo a la primera recaída (días) + 14% - 82% - 56% - 70% - 57% % de diferencia de antes del tratamiento 38 30 20 20 26 N NT CO BF R 44 AV
- 31. Tasa Anual de Recaídas de 3 Años p<0.0024 Carra A y colabs. Eur J Neurología. 2003; 10 (6): 671-6. Carra A y colabs. Esclerosis Múltiple. 2003; 9(Sup1): S124. -57 % -70 % -56 % -82 % + 14 %
- 34. VENTAJAS Y DESVENTAJAS DEL COPAXONE DESVENTAJAS Inyección diaria. VENTAJAS Pocos efectos secundarios. No anticuerpos. No laboratorio Puede conservarse en temperatura normal hasta 7 días.
- 38. La historia de la Esclerosis Múltiple no esta aún concluida, pero tampoco lo está la historia de la medicina. Tracey Putnam (1938)
- 39. “ EM es lo que un buen clínico llamaría EM” Charles Poser.
Notas del editor
- Estudios post mortem han mostrado que la degeneración axonal extensiva ocurre en placas escleróticas. Esto se caracteriza por una serie de cambios neuropatológicos, incluyendo corte axonal, desmielinización extensiva, inflamación en las terminales axonales debido a la interrupción del transporte axonal y fosforilización anormal de los neurofilamentos. El número de axones cortados encontrado en las lesiones escleróticas es cerca de 10,000 veces mayor que en la materia blanca saludable. La Imagen A es del centro de una lesión activa. Las flechas indican los terminales ovoides axonales con conexiones axonales sencillas, y la punta de la flecha indica un ovoide axonal con dos conexiones axonales. La barra de la escala representa 64 µm. La Imagen B muestra tres axones grandes que mostraron positivo para los neurofilamentos fosforilados , y que están sufriendo una desmielinización activa (punta de la flecha). La flecha señala a un ovoide terminal grande al final de un axón. La barra de la escala representa 45 µm. Ref: Trapp y colabs. N Engl J Med. 1998; 338: 278-285
- This slide, adapted from a 2003 review in Trends in Pharmacological Sciences by Neuhaus and colleagues, is a schematic of immunologic mechanisms believed to cause demyelination in MS 1 . Moving from left to right, this diagram illustrates the following: (Roman numeral I) First, on the left side of the screen, we see the activation of pro-inflammatory T-cells in the bloodstream, the lymph nodes, and elsewhere in the body. This occurs when antigens recognized by the T-cell receptor as foreign are presented by major histocompatibility compex type II (MHC-II) cells, such as macrophages. The activated T-cell then penetrates the blood-brain barrier, especially in areas of perivascular inflammation. The curved arrows at the blood-brain interface represent the process of leukocytes sticking to, and literally rolling along the wall of the blood vessel. This is the point where selective adhesion molecule inhibitors exert their effect. Once within the central nervous system, T-cells cells are re-activated by other MHC-II antigen-presenting cells, such as microglia or macrophages, within the brain. T-cells then secrete pro-inflammatory cytokines which promote activity of B-lymphocytes and T-lymphocytes and macrophages. T-cells and macrophages attack the myelin sheath through release of cytotoxic mediators (such as nitric oxide, oxygen radicals, and tumor necrosis factor- ). B-cells are transformed into plasma cells. They release antibodies that target various components of myelin directly, and also activate a complement, which damages cell membranes. References Neuhaus O, Archelos JJ, Hartung H-P. Immunomodulation in multiple sclerosis: from immunosuppression to neuroprotection. Trends Pharm Sci. 2003;24:132-138.
- Since the 1960s there has been enormous progress in our understanding of T-cell migration, which plays a pivotal role in both adaptive immune responses and autoimmune disease. 1 White blood cells in circulation are subject to extreme physical forces — comparable to the sheer stress on a column of water being shot through a nozzle to a height of 400 feet in the air! 1 [Or: When you think about the physics involved, it is really quite a feat for a white blood cell to leave the bloodstream by penetrating through the vascular lining.] Powerful molecular interactions, or “hooks,” are needed to first slow down the white blood cell and then to create a firm point of attachment between the cell and the vessel wall. 1. The first step is an attachment between molecules on the white blood cell, known as selectins, with glycoproteins on endothelial cells. 1,2 When this occurs, the leukocyte is loosely tethered to the endothelium and begins to roll along the vessel wall. 1-3 2. Inflammation near blood vessels leads to the production of chemoattractant molecules — both cytokines and chemokines. These chemical messengers activate another class of molecules on the surface of leukocytes—known as integrins–into a high-affinity state. 3. The integrin molecule then binds to co-receptors on the vessel wall. The main co-receptor that plays a role in MS is the vascular cell adhesion molecule-1, or VCAM-1. VCAM-1 is upregulated in inflamed tissues. 2,4,5 4. In addition to mediating the process of binding to the vessel wall, animal studies suggest that -4 integrin is required for the T-cell to squeeze through the vessel wall — a process known as diapedesis — in order to enter the CNS. 6 References Von Andrian UHV, Mackay CR. T-Cell function and migration: two sides of the same coin. N Engl J Med. 2000;343:1020-1034. Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell. 1994;76:301-314. Lawrence MB, Springer TA. Leukocytes roll on a selectin at physiologic flow rates: distinction from and prerequisite for adhesion through integrins. Cell. 1991;65:859-873. Campbell JJ, Qin S, Bacon KB, et al. Biology of chemokine and classical chemoattractant receptors: differential requirements for adhesion-triggering versus chemotactic responses in lymphoid cells. J Cell Biol. 1996;134:255-266. Campbell JJ, Hedrick J, Zlotnik A, et al. Chemokines and the arrest of lymphocytes rolling under flow conditions. Science. 1998;279:381-382. Baron JL, Madri JA, Ruddle NH, et al. Surface expression of alpha 4 integrin by CD4 cells is required for their entry into brain parenchyma. J Exp Med. 1993;177:57-68.
- Glatiramer acetate (GA) is a synthetic polymer comprised of 4 amino acids (glutamate, alanine, lysine, and tyrosine). After injection, the polymer is rapidly degraded to small peptide fragments. Glatiramer is believed to affect the autoreactive T-cells that recognize one particular antigen: myelin basic protein. 1 Its proposed mechanism of action involves: Decreasing the binding of MHC-II – bound myelin basic protein with T-cell receptors Inducing tolerance in these T-cells (via an altered ligand) Inducing Th2 cells that have an anti-inflammatory effect, with a downregulatory effect on monocytes/macrophages. Reference Neuhaus O, Archelos JJ, Hartung H-P. Immunomodulation in multiple sclerosis: from immunosuppression to neuroprotection. Trends Pharm Sci. 2003;24:132-138.
- En la EM, la progresión de la enfermedad avanza como una función del balance entre la producción local de factores pro-inflamatorios y neurotóxicos por un lado y por factores neuroprotectores y anti-inflamatorios por el otro. Los primeros factores conducen a la desmielinización y a la neurodegeneración, mientras que los segundos conducen a la reparación de la mielina y a la neuroprotección. EL AG actúa en ambos lados de este balance, atenuando los efectos de los factores pro-inflamatorios y neurotóxicos por el efecto de supresión inespecífico y promoviendo la neuroprotección al estimular la producción local de BDNF. En la EM, la progresión de la enfermedad avanza como una función del balance entre la producción local de factores pro-inflamatorios y neurotóxicos por un lado y por factores neuroprotectores y anti-inflamatorios por el otro. Los primeros factores conducen a la desmielinización y a la neurodegeneración, mientras que los segundos conducen a la reparación de la mielina y a la neuroprotección. EL AG actúa en ambos lados de este balance, atenuando los efectos de los factores pro-inflamatorios y neurotóxicos por el efecto de supresión inespecífico y promoviendo la neuroprotección al estimular la producción local de BDNF.