Hepatitis B. Abordaje diagnóstico y tratamiento.
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Este documento resume la hepatitis B. Explica que afecta a 257 millones de personas y causa 800 mil muertes anualmente. Describe la epidemiología, transmisión, ciclo viral, manifestaciones clínicas, diagnóstico, tratamiento con interferón o análogos nucleosídicos, y prevención a través de la vacunación. Resalta la importancia de prevenir la transmisión maternoinfantil y mejorar la seguridad de procedimientos médicos para eliminar la hepatitis B.
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- 1. HEPATITIS B Carlos Adrián Pérez Martínez Médico Residente de 2º año de Medicina Interna
- 2. OBJETIVOS Conocer la epidemiología Mundial y nacional de la enfermedad. Revisar las características patogénicas del VHB. Conocer los principales marcadores serológicos de la enfermedad. Plantear las principales opciones terapéuticas.
- 3. CLASIFICACIÓN DE BALTIMORE Mahmoudabadi, Gita, and Rob Phillips. A comprehensive and quantitative exploration of thousands of viral genomes. eLife 7 (2018): e31955
- 4. GENERALIDADE S Familia: Género: Orthohepadnavirus Hepadnaviridae Virus ADN Rodeado por…. Nucleocápside Icosaédrica Que encierra….. ADN circular parcialmente Bicatenario Lynne C, Hawkins C, La R, Virus de la hepatitis B y hepatitis Delta. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. Elsevier España. 2016. 1909–1935 p. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/B978-84-9022-917-0/00148-7 Sobrevive 7 días fuera del cuerpo. 100 veces más contagioso que VIH 10 GENOTIPOS A - J
- 5. Gen P (polimerasa) Gen S (superficie) Gen C (nucleocápside/core/ Ag e) Gen X (Ag X HB) Yuen, M., Chen, D., Dusheiko, G. et al. Hepatitis B virus infection. Nature Reviews Disease Primers 4, 18035 (2018). https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.35
- 6. Partículas de 22 mm - Esféricas - Tubular Partículas de 42 mm - Viriones íntegros de VHB Lynne C, Hawkins C, La R, Virus de la hepatitis B y hepatitis Delta. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. Elsevier España. 2016. 1909–1935 p. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/B978-84-9022-917-0/00148-7
- 7. Prasidthrathsint K, Stapleton JT. Laboratory Diagnosis and Monitoring of Viral Hepatitis. Gastroenterol Clin North Am [Internet]. 2019;48(2):259–79. Available from: https://doi.org/10.1016/j.gtc.2019.02.007
- 8. EPIDEMIOLOGÌA Solo en 2015… 257 millones de personas con VHB crónica 1.3% niños <5 años con VHB crónica. Yuen, M., Chen, D., Dusheiko, G. et al. Hepatitis B virus infection. Nature Reviews Disease Primers 4, 18035 (2018). 25% de los px NO tratados morirán por complicaciones (cirrosis o Hepatocarcinoma) 800 mil muertes por VHB Principal causa de HEPATOPATÌA TERMINAL en todo el mundo.
- 9. http://cientificodigital.mx/articulos/medicina/47/hepatitis-mexico-oms EN MÉXICO … Prevalencia: 1.5% de la población mexicana Incidencia: 25 mil casos nuevos al año 28 de Julio: Día mundial contra la hepatitis.
- 10. Yuen, M., Chen, D., Dusheiko, G. et al. Hepatitis B virus infection. Nature Reviews Disease Primers 4, 18035 (2018). https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.35
- 11. Yuen, M., Chen, D., Dusheiko, G. et al. Hepatitis B virus infection. Nature Reviews Disease Primers 4, 18035 (2018). https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.35
- 12. Ozaras R, Arends JE. Viral hepatitis: Acute hepatitis. Viral Hepatitis: Acute Hepatitis. 2019. 1–107 p.
- 13. TRANSMISIÓN Modos de transmisión: Sangre Fluidos con sangre Semen Secreción vaginal Sobrevive 7 días fuera del cuerpo. 1.Guidelines EMI. Hepatitis B virus: epidemiology and transmission risks. 2016;(May):70–5.
- 15. Oaxaca, México.
- 16. 1.Guidelines EMI. Hepatitis B virus: epidemiology and transmission risks. 2016;(May):70–5.
- 17. GRUPOS DE RIESGO Infantes Nacidos de madres infectadas. Contacto en casa con persona infectada. Usuarios de drogas Homosexuales/heterosexuales con múltiples parejas sexuales. Trabajadores de la salud en contacto con sangre/fluidos corporales Pacientes en Hemodiálisis Pacientes con requerimientos regular de sangre (hemofilia, talasemia) Tatuajes, acupuntura, piercing no certificados. Viajeros a países con alta prevalencia. Ozaras R, Arends JE. Viral hepatitis: Acute hepatitis. Viral Hepatitis: Acute Hepatitis. 2019. 1–107 p.
- 18. Lynne C, Hawkins C, La R, Virus de la hepatitis B y hepatitis Delta. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. Elsevier España. 2016. 1909–1935 p. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/B978-84-9022-917-0/00148-7 CICLO VIRAL Virus NO citopático
- 19. Yuen, M., Chen, D., Dusheiko, G. et al. Hepatitis B virus infection. Nature Reviews Disease Primers 4, 18035 (2018). https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.35
- 20. HISTORIA NATURAL
- 21. INFECCIÓN AGUDA 15 % Hepatitis Clínica Solo 7% con ICTERICIA. ENFERMEDAD CLÍNICA Edad Estado inmunológico 85% serán asintomáticos. Prasidthrathsint K, Stapleton JT. Laboratory Diagnosis and Monitoring of Viral Hepatitis. Gastroenterol Clin North Am [Internet]. 2019;48(2):259–79. Available from: https://doi.org/10.1016/j.gtc.2019.02.007 95-99% resolución 1 - 5 % Progresa a Hepatitis Crónica
- 22. Relación inversa entre HBsAg y Gravedad clínica Títulos altos Inmunocomprometidos Títulos bajos Hepatopatía Crónica Títulos muy bajos Hepatitis Fulminante Harrison: Principios de Medicina Interna, 20ª Edición. McGraw-Hill Interamericana de España 2018
- 23. MANIFESTACIONES CLÍNICAS o Cuadro Pseudogripal o Fatiga o Anorexia o Vómito Dolor en Hipocondrio derecho Hepatomegalia dolorosa. < 1 año <5 años Adultos 0% 10% 15% Cuadro Ictérico Dura 1 – 3 meses ALT > AST Se pueden elevar >10 veces LSN Normalizan 1- 4 meses Lynne C, Hawkins C, La R, Virus de la hepatitis B y hepatitis Delta. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. Elsevier España. 2016. 1909–1935 p. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/B978-84-9022-917-0/00148-7
- 24. Marcadores Serológicos Periodo de incubación: 30 - 180 días Media: 75 Días HBsA g 1 - 12 semanas 8 - 12 semanas Precede Síntomas Clínicos y Elevación de Aminotransferasas. 2 - 6 semanas Harrison: Principios de Medicina Interna, 20ª Edición. McGraw-Hill Interamericana de España 2018 Desaparece 1-2 meses tras inicio de ictericia Rara vez persiste >6 meses.
- 25. Anti-HBs Es el anticuerpo protector contra la reinfección. Aparece 6 semanas después de que desaparece el HBsAg > 10 UI/ Lt Duración indefinida
- 26. Prasidthrathsint K, Stapleton JT. Laboratory Diagnosis and Monitoring of Viral Hepatitis. Gastroenterol Clin North Am [Internet]. 2019;48(2):259–79. Available from: https://doi.org/10.1016/j.gtc.2019.02.007
- 27. ADN HBV Yuen, M., Chen, D., Dusheiko, G. et al. Hepatitis B virus infection. Nature Reviews Disease Primers 4, 18035 (2018). https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.35 Se determina solo en HB CRÓNICA Es clave para decidir si se da tratamiento Cada 6 meses Monitorizar TX. Marcador Cuantitativo
- 28. HBcA g Se eleva junto con el HBsAg IgM Anti- HBc Característico durante los primeros 6 meses Aparece: 1 -2 semanas después del HBsAg IgG Anti-HBc 6 meses de la infección Duración: De por vida. Ozaras R, Arends JE. Viral hepatitis: Acute hepatitis. Viral Hepatitis: Acute Hepatitis. 2019. 1–107 p.
- 29. HBeA g Se eleva junto con el HBsAg Refleja la presencia de ADN VHB cuantificable. Elevación transitoria en la enfermedad AGUDA. Anti-HBe Aparición de Anti-HBe Ozaras R, Arends JE. Viral hepatitis: Acute hepatitis. Viral Hepatitis: Acute Hepatitis. 2019. 1–107 p. Desaparición de HBeAg Indican: Aclaramiento del virus
- 30. Ozaras R, Arends JE. Viral hepatitis: Acute hepatitis. Viral Hepatitis: Acute Hepatitis. 2019. 1–107 p.
- 32. Infección Crónica HBsAg > 6 meses. RIESGO de cronicidad = en Adultos Sanos 5% 1% Harrison: Principios de Medicina Interna, 20ª Edición. McGraw-Hill Interamericana de España 2018 NIÑOS < 1 AÑOS NIÑOS < 5 AÑOS 80 - 90% 30 - 50%
- 33. DATOS CLÍNICO/BIOQUÍICOS DE PROGRESIÓN A HEPATITIS CRÓNICA No resolución de anorexia, pérdida de peso, persistencia de Hepatomegalia Necrosis multilobulillar en biopsia hepática NO normalización de AST, ALT, Bilirrubina después de 6-12 meses HBeAg > 3 meses HBsAg > 6 meses Harrison: Principios de Medicina Interna, 20ª Edición. McGraw-Hill Interamericana de España 2018
- 34. Yuen, M., Chen, D., Dusheiko, G. et al. Hepatitis B virus infection. Nature Reviews Disease Primers 4, 18035 (2018). https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.35
- 35. Cura funcional
- 36. TRATAMIENTO
- 37. TRATAMIENTO Yuen, M., Chen, D., Dusheiko, G. et al. Hepatitis B virus infection. Nature Reviews Disease Primers 4, 18035 (2018). https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.35
- 38. INTERFERON PEGILADO Se administra una vez/semana SC Candidatos a tratamiento: HBeAG positivo Genotipo A o B Jóvenes Sin comorbilidades Baja carga viral ALT > 2 LSN Un año de tratamiento = 30% respuesta sostenida Criterios de respuesta al tx ADN HBV < 2000 UI/ml ALT normal Seroconversión HBeAg Cura funcional (HBsAg) Ocurre solo en el 10% Contraindicado: Px con Hepatitis descompensada (cirrosis) HBsAg > 20,00UI/ml en la semana 24 de tx Suspender tratamiento. Yuen, M., Chen, D., Dusheiko, G. et al. Hepatitis B virus infection. Nature Reviews Disease Primers 4, 18035 (2018). https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.35 Harrison: Principios de Medicina Interna, 20ª Edición. McGraw-Hill Interamericana de España 2018
- 39. Análogos Núcleo(t)sídicos Entecavir Fumarato de Tenofovir Disoproxilo (TDF) Tenofovir Alafenamida (TAF) Inhibidor de la polimerasa análogo de la ciclopentina guanosina A. Nucleosídico acíclico Pro-fármaco del Tenofovir. Metabolizado en el órgano efector (hígado) Mayor concentración en hígado Menos efectos adversos Harrison: Principios de Medicina Interna, 20ª Edición. McGraw-Hill Interamericana de España 2018 Contraindicado en px que ya hicieron resistencia a LAMIVUDINA CRITERIOS DE RESPUESTA Respuesta virológica: ADN 10 – 60 UI/ml Respuesta serológica: Seroconversión HBeAg/HBsAg Respuesta Bioquímica: ALT normal Respuesta Histológica: Disminución de necroinflamación 3 DE PRIMERA LÍNEA
- 40. Yuen, M., Chen, D., Dusheiko, G. et al. Hepatitis B virus infection. Nature Reviews Disease Primers 4, 18035 (2018). https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.35
- 41. DOSIS RECOMENDADAS ENTECAVIR (sin tx previo) 0.5 MG C/24 HRS ENTECAVIR (resistencia a lamivudina) 1 MG C/ 24 HRS TENOFOVIR (TDF) 300 MG C/ 24 HRS TENOFOVIR (TAF) 25 MG C/24 HRS UpToDate
- 43. TRASPLANTE HEPÁTICO HEPATOCARCINOMA CAUSA MÁS FRECUENTE DE TRASPLANTE Child pug C MELD > 15 pts
- 44. CO-INFECCIÓN CON VIH Ocurre en el 10% de los px con VIH >20% riesgo de que la Hepatitis progrese a CRÓNICA. Tratamiento Antirretroviral Debe incluir al menos 2 fármacos activos contra VHB TDF/TAF + Lamivudina TDF/TAF + Emtricitabina DURACIÓN INDEFINIDA NO SE SUSPENDE
- 45. PREVENCIÓN Las 5 acciones para eliminar la Hepatitis según la OMS: 1.Vacunar 2.Prevenir la transmisión maternoinfantil del virus de la hepatitis B 3.Mejorar la seguridad de las inyecciones, la sangre y los procedimientos quirúrgicos 4.Reducción los daños para las personas que se inyectan drogas 5.Tratar (y curar) a los pacientes 198 Países comprometidos en eliminar la Hepatitis B para 2030
- 46. VACUNACIÓN Ozaras R, Arends JE. Viral hepatitis: Acute hepatitis. Viral Hepatitis: Acute Hepatitis. 2019. 1–107 p.
- 47. NARCO SALAS
- 48. Hombre 29 años Heterosexual. 5 parejas sexuales. Originario de Chiapas. Enfermero en penal de Santa Marta Acatitla desde hace 5 años. (primeros auxilios y control de diabetes) en donde ha tenido múltiples pinchaduras con punzocortantes. Desconoce su esquema de vacunación. Niega crónico degenerativos. Niega toxicomanías. Transfusión de sangre a los 8 años por amigdalectomía. CASO CLÍNICO
- 49. Acude a consulta por presentar fatiga crónica desde hace 5 meses, dolor articular, generalizado, intermitente. Desde hace 2 semanas con ictericia en extremidades y escleras. Poca tolerancia a los alimentos. Así como dolor abdominal desde hace 3 días. Niega diarrea, esteatorrea, perdida de peso. A la exploración usted nota ictericia ++, dolor en hipocondrio derecho sin hepatomegalia, sin encontrar otro dato patológico. ¿Probabilidad de adquirir VHB por punción accidental en trabajador de la salud? HbeAg positivo: 37 – 62% HBeAg negativo: 23-37% Panel viral positivo para Hepatitis B
- 50. HBsAG HBeAG Anti_Hbc IgM Anti_Hbc IgG Anti-Hbe Anti-Hbs + + - + - - Hepatitis Crónica HBeAG positiva - - - - - + Vacunado + - + - - - Hepatitis B aguda
Notas del editor
- los virus están agrupados en grupos dependiendo de su tipo de genoma (ADN, ARN, monocatenario o bicatenario etc.) y en su método de replicación. Grupo I: Virus ADN bicatenario (Virus ADNbc o Virus dsDNA). El ARNm se transcribe directamente a partir del genoma del virus, que es una doble cadena de ADN. Grupo II: Virus ADN monocatenario (Virus ADNmc o Virus ssDNA). El ADN viral monocatenario se convierte en bicatenario, probablemente usando la maquinaria de reparación del ADN del huésped. Grupo III: Virus ARN bicatenario (Virus ARNbc o Virus dsRNA). A partir del ARN bicatenario se obtiene la hebra de ARN monocatenario positivo que actúa como ARNm. Grupo IV: Virus ARN monocatenario positivo (Virus ARNmc+ o Virus (+)ssRNA). La replicación del virus comienza con la traducción genética de la cadena de ARN monocatenario positivo (que tiene la misma polaridad que el ARNm) en proteínas reguladoras. Grupo V: Virus ARN monocatenario negativo (Virus ARNmc- o Virus (-)ssRNA). El ARN monocatenario negativo se convierte en ARNm (que es una cadena monocatenaria positiva) mediante una transcriptasa inversa aportada por el virus. Grupo VI: Virus ARN monocatenario retrotranscrito (Virus ARNmcRT o Virus ssRNA-RT). Este virus integra una transcriptasa inversa que a partir del genoma ARN viral produce una cadena de ADN, primero monocatenario y luego bicatenario, que se integra en el genoma del huésped. Grupo VII: Virus ADN bicatenario retrotranscrito (Virus ADNbcRT o Virus dsDNA-RT). El ADN viral entra en el núcleo de la célula, es reparado por la maquinaria de reparación del huésped y se integra en el genoma del huésped.
- El VHB es un virus de ADN de tamaño pequeño cuyo genoma de ADN parcialmente bicatenario de 3.200 kilobases (kb) presenta una configuración circular. SU transmisión es primariamente a través de la sangre y cualquier fluido corporal que contenga el HBV. Esta ultima incluye la transmisión perinatal.
- El genoma de ADN del VHB es una molécula de cadena parcialmente bicatenaria localizada en el interior de los viriones. La cadena completa (negativa) contiene una proteína unida de manera covalente a su extremo. La cadena incompleta (positiva), de longitud variable. La asimetría de las cadenas de ADN refleja la síntesis incompleta de ADN en la maduración de las partículas virales. El HBxAg es capaz de activar la transcripción de genes virales y celulares. (en el citoplasma estimula la liberación de calcio que estimula el inicio de la transcripción inversa del HBV)
- En una proporción 100 – 1,000 veces menor que las esferas y túbulos.
- La epidemiología de la hepatitis B ha evolucionado sustancialmente desde la década de los 80 debido al amplio uso de la vacuna y cambios demográficos como resultado de la migración. La distribucion de la hepatitis B crónica varia sustancialmente en el mundo. La myorìa de los cuales nacieron antes del uso extendido de la vacunación.
- El genotipo A en Norteamérica, Europa y partes de África; los genotipos B y C en Asia; el genotipo D en India, Oriente Medio, la región mediterránea y partes de África; el genotipo E en África; el genotipo F en Centroamérica y Sudamérica. el genotipo G en Francia, Alemania y Norteamérica. El genotipo H se encuentra en Centroamérica. El genotipo I, es especial porque es una una recombinación entre los genotipos A, C y G, se encuentra en Vietnam y Laos. El genotipo J se identificó en Japón. Los genotipos A y B son más sensibles al tratamiento con interferón a pegilado (PEG IFN-a) que los genotipos C y D.
- Este mapa muestra la revalencia de hepatitis B crónica en NIÑOS!!!!!!! Las regiones africanas aún tienen la mayor prevalencia de hepatitis B crónica debida a la baja cobertura de vacunación y alta carga viral en mujeres embarazadas.
- Junto con la prevalencia vienen otras características propias de cada región
- Ha sido encontrado virtualmente en todos los fluidos del cuerpo, obvio su potencial infeccioso es menor que el suero. (algunas excepciones son sudor, orina y heces) Sin embargo, solo el semen y la secreción vaginal representan riesgo de transmisión. (Abrir el primer GiF) La vía percutánea es la principal (transfusiones, punción accidental) Las 2 vías no percutáneas más importantes son: contacto sexual y (abrir segundo Gif) transmisión perinatal. OJO! No se transmite por leche materna, no es una contraindicación para la lactancia. Como puede sobrevivir 7 días fuera del cuerpo, puede transmitirse por agujas, hemodiálisis, aparatos de dentistas, navajas de afeitar y cepillo de dientes son fuentes potenciales.
- Un ejemplo d transmisión por objetos contaminados son los aparatos dentales y las agujas contaminadas. (tatuajes/acupuntura)
- O este otro caso en Oaxaca. Si esto sucede en el primer mundo, como les irá a los demás estados y países?
- El virion contiene un ADN circular, se une a su receptor polipeptido cotransportador de sodio-taurocolato desencadenando la internalizaión viral. El ADN viral se transporta al núcleo. El ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc) en el núcleo actúa como sustrato para la transcripción viral y utiliza la polimerasa II (pol II) del huésped para la síntesis de los transcritos virales. EL ARN pregenomico es exportado fuera del núcleo y es el molde para la transcripción reversa. Este Arn es el molde para las proteínas de la nucleocápside y polimerasa (transcriptasa reversa), esta polimerasa inicia la transcripción reversa con la cual se formaran las 2 hebras de ADN del VHB. Para egresar de la célula, las cápsides que contienen el ADN del HBV se unen a las proteínas de superficie en el retículo endoplásmico y posteriormente es secretado del hepatocito. Una minoría de nucleocápsides (10%) encierran un genoma lineal de doble cadena. Estos son precursores eficaces para la integración del ADN del VHB en el genoma de la célula huésped. Como la integración del ADN del VHB normalmente solo deja intacto el marco de lectura (ORF) del HBsAg, esto cobra importancia clínica como marcador de cura. El ADN se transloca al núcleo, donde se encuentra en una forma circular cerrada covalentemente, denominada ADNccc. La cadena (−) del ADNccc es el molde para la transcripción por la ARN polimerasa II celular de un ARN más largo que el genoma denominado pregenoma y de transcritos subgenómicos más cortos. Los ARN mensajeros (ARNm) virales son transportados desde el núcleo al citoplasma. Los ARNm virales que codifican los antígenos de superficie del virus son traducidos por los ribosomas unidos al retículo endoplásmico (RE), y las proteínas entran en la vía secretora. El ARN pregenómico se traduce con baja eficiencia para producir una proteína polimerasa de 90 kDa, P, que posee actividad de transcriptasa inversa. Después, esta proteína se une a una localización específica en el extremo 59 de su propio transcrito, donde se inicia al final la síntesis del ADN viral. El ARN pregenómico también desempeña el papel de ARNm para la proteína de la cápside. La polimerasa es una proteína del VHB que consta de 832 aa, el dominio TP representa la porción de la polimerasa que se une de manera covalente a la cadena negativa de ADN. El VHB se amplifica a través de la transcripción inversa de un intermediario de ARN en el interior de las partículas subvirales de la nucleocápside, en el citoplasma. El complejo mecanismo a través del cual el ARN pregenómico se convierte en un ADN bicatenario del virión se inicia con la encapsidación del ARN pregenómico por parte del polipéptido de la nucleocápside junto con la polimerasa. El dominio TP de la proteína polimerasa actúa como cebador proteico para el inicio de la transcripción inversa, un proceso denominado cebado de nucleótidos o transcripción inversa cebada por proteína. La interrupción de la síntesis de la cadena positiva en distintas fases de su síntesis coincide con la maduración de las partículas de la nucleocápside y con su entrada en el RE, lo que da lugar al empaquetamiento del ADN genómico parcialmente bicatenario que se observa en los viriones de la hepatitis B (HB). Las partículas maduras de la nucleocápside se enfrentan a dos opciones en esta fase: o se introducen en el RE, quedan empaquetadas en viriones con polipéptidos HBsAg y salen por gemación a través de la membrana en forma de partículas Dane de 42 nm, o se introducen en el núcleo y aportan su ADN parcialmente bicatenario y repiten el ciclo de replicación. El ADNccc actúa como sustrato para la síntesis viral de ARNm; es la forma estable del ADN del VHB que es más resistente al tratamiento antiviral y a la respuesta inmunitaria del huésped63. En resumen, las características principales de la replicación del VHB son el uso del ARN viral como molde para la transcripción inversa, el cebado proteico en el que participan los dominios TP y RT de la polimerasa viral, y la síntesis incompleta de la cadena positiva de ADN que origina el genoma de ADN parcialmente bicatenario del interior de los viriones de la HB. El proceso de envoltura de la nucleocápside tiene lugar en el RE o en compartimentos intermedios entre el RE y el aparato de Golgi16. Las 3 formas de proteínas de superficie se sintetizan en el RE como proteínas transmembrana integrales y participan en la morfogénesis de los viriones. El ensamblaje viral se inicia con la traducción del ARN en las proteínas de la nucleocápside y la polimerasa. Tras su traducción, la proteína polimerasa parece unirse a la señal □ localizada en la misma molécula, que ahora funciona como un pregenoma, formando un complejo preensamblaje que inicia la asociación con la proteína de la nucleocápside. Los monómeros de la proteína de la nucleocápside experimentan dimerización con rapidez y constituyen un reservorio de productos intermedios de ensamblaje. La formación del virión se inicia con interacciones específicas entre las partículas de la nucleocápside y, tras su gemación, los viriones se segregan mediante transporte vesicular a través de los compartimentos restantes de las vías secretoras, y al final se liberan hacia el torrente sanguíneo. La existencia de portadores de Hep B inactivos con características histológicas y función hepática normales sugiere que el virus NO es directamente citopático.
- P22cr: Proteína precore de 22 Kda Aquí se observan los productos del VHB medibles en suero.
- Hay 2 factores de suma importancia, la edad y estado inmulogico. La enfermedad clínica depende de estos. El hecho de que px con deficiencias en la inmunocompetencia celular sean más proclives a permanecer infectados de forma crónica que a eliminar el virus, respalda la importancia de las respuesta inmunitaria en la patogenia de la lesión hepática secundaria a HBV. ( Harrison ED 20°) El progreso de hepatitis aguda a crónica tmb va a depender de estos factores, los niños <5 años y recién nacidos son más propensos a progresar a infección crónica. Por la inmadurez inmunológica.
- Esto apoya que en la hepatitis B el grado de lesión hepatocelular y la evolución clínica guardan más relación con las variaciones en la respuesta inmunitaria del px frente al VHB que con la cantidad de HBsAg circulante.
- Se normalizan 1 – 4 meses. La hepatitis B aguda es un síndrome con una clínica idéntica a otras hepatitis agudas
- El HBsAg es el primer marcador serológico viral que aparece. HBsAG (marcador cualitativo de replicación viral) y ADN viral (marcador cuantitativo de replicación viral). Cuando persiste >6 meses muy probablemente el px desarrollará infección crónica.
- HBsAg > 10 UI/L duran por siempre. (Ozaras R, Arends JE. Viral hepatitis: Acute hepatitis. Viral Hepatitis: Acute Hepatitis. 2019. 1–107 p)
- “Ventana”: es el tiempo entre la desaparición del HBsAg y la aparición de los anti-HBs El desarrollo de anticuerpos frente al antígeno de superficie (antiHBs) tiene lugar tras la desaparición del HBsAg e indica la recuperación de la hepatitis B aguda, que se produce en el 95% de los adultos. La coexistencia de HBsAg y anticuerpos anti-HBs se describe hasta en un 24% de los pacientes con infección crónica, en cuyo caso estos anticuerpos se dirigen contra uno de los determinantes de subtipo y se ha producido una mutación que evita la neutralización del virus.
- UN declive en la cantidad de ADN viral puede predecir la eficacia del tratamiento. Un aumento del ADN viral se observa cuando se desarrolla resistencia a los análogos nucleósidos o nucleótidos.
- Los anticuerpos contra HBcAg son los primeros en aparecer. Para detectar entre enfermedad aguda y crónica, se determina el tipo de Ig (M o G) igM anti-HBc Puede ser el único marcador detectable durante el periodo de ventana.
- Es una variante del HBcAg porque .a ambos los codifica el gen C Es un marcador de replicación; sin embargo, debido a su transitoriedad no nos sirve en la enfermedad aguda pero si en la enfermedad crónica. En la infección crónica, la aparición de anti-Hbe sucede tardiamente en la infección, usualmente después de año. La seroconversión a anti-Hbe indica un resultado favorable marcando la transición de un estado de altas tasas de replicación a bajas tasas de replicación lo que indica una hepatiti inactiva.
- Esta grafica es de una hepatitis B aguda que termina en resolución. El primero en elevarse es el HBsAG en la semana 4 ( 1-12 semanas). Casi al mismo tiempo aparece el HBeAg. Los primeros anticuerpos que aparecen son los anti-Hbc (totales igM+igG) EN la semana 16, inicia el declive del igM Anti-HBc y desaparece en la semana 32; sin embargo, el igG continua presente indefinidamente. En la semana 32 (8 meses) Aparecen los anticuerpos igG Anti-Hbs lo cuales tmb permanecen indefinidamente.
- La hepatitis crónica se define por…. Es una complicación tardía importante de la hepatitis B aguda que se presenta en una pequeña proporción de los px con enfermedad aguda, pero que es más común en quienes no presentaron una infección aguda clínicamente manifiesta como neonatos o inmunosuprimidos. La prevalencia es de…. Observaciones recientes sugieren que la tasa real de infección crónica posterior a una hepatitis B aguda clínicamente manifiesta es de 1% en adultos jóvenes con buena respuesta inmunológica. Es posible que los cálculos más altos de antes hayan estado sesgados por la inclusión inadvertida de px con exacerbaciones agudas de una hepatitis crónica subyacente.
- La evolución natural de la hepatitis B consta de 4 fases, secundarias a la interrelación entre el virus y el huésped; sin embargo, no es necesario pasar por todas las fases y son importantes para determinar cuando dar tratamiento. Estas 4 fases pueden estar presentes tanto en la enfermedad aguda como en la crónica, pero es en la crónica en donde los periodos de tiempo son mayores y se les permite apreciar mejor a cada una. Terminología….. Inmunotolerncia/ Infección crónica positiva para HBeAg: En la infección perinatal, esta fase puede durar décadas. Típicamente ocurre durante la infección crónica que se adquirió durante la infancia. Se caracteriza por alta carga viral (>10 ^7 UI/ml), HBsAg +, HBeAg +, histología hepática casi normal debido a una reacción inmune mínima. En adultos inmunocompetentes, esta fase suele producirse solo durante el periodo de incubación. 2. Aclaramiento o inmunoactiva/ Hepatitis crónica positiva HBeAg: Ocurre más comúnmente durante la 3-4° década de la vida cuando la infección se adquiere en etapas tempranas de la vida. Aquí la respuesta inmune mediada por las células T cntra los hepatocitos infectados conduce a la lisis de estos y a la reducción del ADN VHB. La intensidad de esta respuesta puede variar con el tiempo resultando en niveles fluctuantes de ALT y de ADN viral. Aquí la inflamación causada por estas exacerbaciones, pueden dejar cierto grado de fibrosis/cirrosis. Su duración es variable y termina con la seroconversión de HBeAG a positividad de Anti-Hbe. 3. Control inmune/ Infección crónica negativa para HBeAg: (antes tmb se conocían como portadores inactivos) Es esta seroconversión la que marca el inicio de esta fase. La proporción que seroconvierten de manera espontanea de HBeAg a Anti-Hbe es de 15% anualmente. Tipicamente muestran aminotranferasas casi normales y ADN viral <2000 IU/ml. Evidentemente entre más temprano exista seroconversión mejor pronóstico para el paciente. Desafortunadamente la mayoría de estos px son >50 años cuando sucede. 4. Fase residual/ Hepatitis crónica negativa para HBeAg: Esta se debe a mutaciones del virus que hacen que deje de codificar el HBeAG sin que esto significa que hubo seroconversión, y se mantendrán teniendo exacerbaciones a pesar de no tener ese marcador de replicación. Finalmente, algunos pacientes pueden presentar un seroaclaramiento del HBsAg durante el curso natural de la hepatitis crónica lo que constituye la CURA FUNCIONAL. Ya que casie en el 100% de estos px seguirán teniendo la presencia de ADN viral cerrado covalentemente en el núcleo de sus hepatocitos. (Hepatitis oculta).
- Las indicaciones para el tratamiento son solo en hepatitis crónica. El tx de la hepatitis B aguda es de soporte y los antivirales no están indicados de manera rutinaria, solo en caso de hepatitis aguda fulminante, y hasta eso, solo hay un reporte anecdotico de tx con anivirales en ese contexto. La indicación de tx en la hepatitis B crónica están basadas en el nivel de ADN viral, ALT y severidad de la enfermedad hepática. Las indicaciones son similares en los px positivos y negativos para HBeAg. LO ideal es que se buscara un cura funcional (aclaramiento del HBsAG), pero eso se logra de manera muy rara con los tratamientos actuales. Es por eso que un objetivo pues más realista sea es mantener suprimidos hasta niveles indetectables al ADN viral (debido a su relación directamente proporcional con el riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular) y la seroconversión de HBeAg. Los cambios histológicos pueden tomarse en consideración, excepto cuando HBV >20,000 y ALT >2 LSN. Cuando ya hay cirrosis, el tx se recomienda en base a el nivel del ADN viral mas que el de ALT (porque ya no estaría elevado).
- El interferón fue el primer fármaco aprobado para el tratamiento de la HB en 1990. El IFN ordinario ha sido sustituido por el INF PEG, pero tiene importancia histórica al haber sido el primer fármaco en mostrar beneficios reales y marcar el punto de comparación con los nuevos fármacos. Lamivudina constituyo el primero de los análogos nucleosidicos en ser aprobado. Inhibe la actividad de la transcriptasa inversa. SI bine hay fármacos más potentes aun se utiliza en regiones. ADEfovir que fue el rimero de los análogos nucleotídico. El interferón PEGilado (unido con polietilenglicol) tiene un tiempo de acción más prolongado. Se administra una vez a la semana SC y no diario. Éntecavir uno de los más potentes. (junto con el tenofovir) Tenofovir (Fumarato de tenofovir disoproxilo que ya se usaba para VIH pero en 2008 se aprobó para VHB. Tenofovir alafenamida (TAF) es el profármaco del tenofovir que se metaboliza al fármaco activo en el órgano efector, en este caso el hígado.
- Solo se considera en pacientes bien seleccionados: Idealmente solo se da en px positivos a Age.
- Recomendado en px vírgenes o previamente tratados. Es preferible el TAF, sobre todo en ancianos Menos efectos adversos: LRA y/O Osteoporosis Tenofovir alafenamida parece ser igualmente eficaz y se asocia con menos toxicidad renal y ósea.
- PONER LA TABLA DE DOSIS RENAL DE UPTODATE
- Debido a que comparten modos de adquisición. La interrupción del tratamiento puede causar exacerbaciones severas y la muerte.
- La mayoría están concentrados en Holanda (20), Suiza (18), Alemania (26) y España (15, en su gran mayoría en Cataluña). Australia, Canadá, Francia, Dinamarca, Noruega y Luxemburgo son otros países que tienen centros de este tipo.