Hepatotoxicidad, Farreras

2. Concepto
•Entre las reacciones adversas
originadas por xenobióticos las
hepáticas representan sólo una
fracción mínima
•Se incluyen medicamentos, productos
de la medicina alternativa y
complementaria, los remedios de
herboristería y los suplementos
dietéticos
•Reacciones impredecibles con las
dosis terapéuticas recomendadas
•Descarte de otras causas de
enferme dad hepática,  no se ha
conseguido aún identificar marcadores
específicos

3. Patogenia
•Función del hígado  biotransformación
de las sustancias químicas
•Tóxicos  Lipófilos, difunden a través de
las membranas e interfieren en el
metabolismo celular o lesionan
estructuras vitales
•Anulación de la toxicidad  Hidrosolubles,
dificulta su paso y favorece excreción por
orina y bilis

4. Biotransformación hepática de
xenobióticos
Fase1
REL, por citocromo
P450, procesos de
oxidación,
hidroxilación e
hidrólisis
Hipertrofia de sistemas
enzimaticos >
catabolismo
Sust. Mas toxicas y
reacrivas
Fase2
Microsomas en
mitocondrias, enzimas
CPY,
glucoroniltransferasas
Moléculas endógenas:
Glucoronato, glicina,
glutamato, ácido
mercaptúrico, radicales
metilo, acilo, sulfatos
Hidrosolubles
Fase3
Transportadores de
membrana  control
de la captación y
excreción celular de
xenobióticos
grado de exposición
de la célula al
fármaco o a sus
metabolitos.

5. Mecanismos de hepatotoxicidad
**Por el xenobiótico directo o por
un metabolito intermedio**
Directa Tóxico altera directamente y de forma irreversible estructuras
vitales
Mitocondrias, la membrana plasmática o el citoesqueleto
Depleción de ATP, UTP, inactivación de enzimas
Interfieren con la generacion de energia, alteran membranas y
gradientes

6. Indirecta Mayoría de fármacos, en la biotransformación
Unión a macromoléculas que contienen grupos nucleofílicos
(proteínas de las membranas celulares, esqueleto celular,
factores de transcripción, DNA Muerte o carcinogénesis
Importante función de glutatión para neutralizar (agotamiento
 lesión celular)
Funcion del sistema inmune  presentación, junto con MCH
II de los péptidos haptenizados inducidos por los metabolitos
reactivos

7. Lesiones tóxicas predecibles : Siempre se forman metabolitos
reactivos en todos los individuos. Gravedad  dosis, se puede
reproducir, latencia corta ((Paracetamol))
Reacciones adversas no predecibles: se presenta en pocos
pacientes (1/10 mil), no son reproducibles, periodo de latencia
largo, no relación con dosis (susceptibilidad individual)

8. Idiosincrasia metabólica: Combinación de factores
genéticos, ambientales que condicionan un
metabolismo anormal y que da lugar a metabolitos
tóxicos y reactivosIdiosincrasia inmunológica: Reacción inmune a
metabolitos que induce la toxicidad (hay
fiebre, exantema, adenopatías,
infiltrado inflamatorio,
eosinofilia)
Unión del metabolito reactivo a proteínas plasmáticas o
celulares  neoantigenos  respuesta inmune citotóxica
(cuadro similar a la enfermedad del suero)
Ac antimúsculo liso
•Clometazina, fenofibrato,
papaverina
Ac antinucleares
•Clometazina
Antimicrosomas de
higado y riñón
•Halotano, dihidralazina,
fenitoina
**Hay
degeneración
grasa, necrosis
hepatocelular,
colestasis**

9. Cuadro clínico
•Indistinguible de otra enfermedad
hepática
•Curso agudo o crónico
•Leve, asintomática, grave y
fulminante
•Solo manifestaciones hepáticas o
síndromes (fiebre, urticaria, artralgias)

10. Hepatotoxicidad aguda
•Episodios que resuelven a corto plazo en que progresa a fracaso
hepático agudo grave
Criterios:
Aumento de la ALT o
GTP más de 5
veces
Aumento en la
fosfatasa alcalina
más de 2 veces
Aumento de la ALT
o GTP 2x + aumento
de la bilirrubina
sérica total 2x

11. Toxicidad
hepatocelular
•Aumentos predominantes de la ALT y FA  toxicidad permanente HC
• ALT se eleva hasta 10-500x y la FA >5x
•Precoces, en individuos asintomáticos o cuadro similar a hepatitis víricas
•Insuficiencia aguda fulminante potencialmente mortal (si no hay trasplante)
Degeneración
celular
Muerte y
necrosis o
apoptosis
Necrosis focales,
dispersas o
masivas

12. Toxicidad predecible
Paracetamol
•Necrosis HC extensa
•15-25 g  lesión grave o mortal
•En alcoholismo puede haber daño con 4-10 g
•Metabolitos de la fase 1 que se unen a macromoleculas celulares y causan estrés
oxidativo
12-24hrs hay sudoracion,
nauseas y vomito
3-4 dia: Dolor en HD,
ictericia, coluria,
hemorragia, oliguria,
hipoglucemia, acidosis
m, encefalopatía
4-18 días: 6-25% fallecen
por afección renal,
miocárdica o hepática
Admon de N-acetilcisteína
durante las primeras 24 hrs
contribuye a aumentar el
contenido de GSH y reducir
lesiones

13. Toxicidad no
predecible•No existe dosis mínima
•La reintroducción del fármaco aún a dosis menores
reproduce la lesión
•Hay degeneraciones y necrosis de células hepáticas
aisladas dispersas por el lobulillo, pero que en
casos más graves provocan necrosis extensas,
confluentes
•Por hipersensibilidad al farmaco del individuo
(Isoniazida)

14. Ingesta prolongada 
cuadros graves de
insuficiencia hepática
(ictericia, encefalopatía,
coagulopatía) y puede
producir la muerte
Náuseas Vómitos
Anorexia
Molestias
abdominales
Coluria e
ictericia
Cuadro parecido a
hepatitis viral

15. Fenitoina  cuadro de toxicidad por
reacción inmune
Rara (1/10 mil)
Se une de forma covalente con grupos
sulfhidrilos de las proteínas y da lugar a
la formación de haptenos  respuesta
inmune
18 semanas de tratamiento y, a veces,
tras haberlo suspendido
Cambios degenerativos y
necróticos hepatocelulares
difusos, preferentemente
centrolobuli llares,
acompañados de una
intensa respuesta
inflamatoria en la que son
frecuentes los eosinófilos
y los linfocitos

16. Exantema
urticarial y
exfoliativo
Fiebre
Anorexia
Artralgias y
mialgias
Adenopatías
Hepatomegalia
seguidas de
ictericia

17. Isoniazida
•Hepatotoxicidad no predecible por metabolización anormal
del fármaco
•Aumento de las transaminasas a los 2-3 meses (adaptación)
•El alcohol, la hepatitis B, el sida, la malnutrición y los
anestésicos potencian su toxicidad
•Formación de una acetilhidracina  oxidada por el
citocromo P450 en tóxicos
•predisposición genética
•Se hidroliza en hidracina y ácido isonicotínico
•Toxicidad aumenta con la edad
•Determinar transaminasas cada mes o cada semana*
Cuadro
parecido a HV
Anorexia
Náuseas
Vómitos
Cansancio
2-3
meses

18. Halotano
•Hipersensibilidad e idiosincrasia metabólica
•1/10 mil o 1/1000 si se sigue la exposición en los siguientes 28 días
•Sensibilidad al halotano: FR = mujer, la edad y la obesidad
•El mecanismo es inmune dirigido frente a un derivado trifluorado del halotano

19. Degeneración grasa
•Acumulación de triglicéridos en el citoplasma
•Focal, zonal, difusa
•Disposición IC: macrovesicular (gran vesícula de TG),
microvesicular (pequeñas vesículas que no desplazan el
núcleo)

20. Tetraciclinas
•Degeneración grasa macrovesicular
•Toxicidad directa relacionada con la dosis (>2g
VO o 500-700 mg IV)
•Mujeres + estrógenos (embarazadas o IR 
dosis mas bajas)
Se acumula en las mitocondrias e inhiben la β-
oxidación de ácidos grasos y bloquea la
síntesis de proteínas
•Esteatosis microvesicular, más intensa en las
células centrolobulillares
Valproato sódico
Didadosina
Antirretrovirales
La intoxicación por
hipoglicina
(enfermedad del
vómito jamaicano)
Degeneración grasa
aguda del embarazo
o en la enfermedad
de Reye
Lesionesidénticasalasq

21. Toxicidad
colestásica
• de FA y otras enzimas de colestasis (FA 2x)
•Cociente ALAT/fosfatasa alcalina <2
•Lesión simple: colestasis sin hepatitis no existen signos de lesión hepatocelular ni
inflamación En los capilares biliares hay trombos biliares y en las células hepáticas
impregnación biliar. Estos cambios son más patentes en la zona centrolobulillar.
•En el tipo colestasis con hepatitis, además de los signos de colestasis del tipo
anterior, existen cambios inflamatorios y degenerativos hepatocelulares. Las células
hepáticas muestran degeneración hidrópica o acidófila, mitosis y anisocitosis. Los
espacios porta se hallan infiltrados por células mononucleares y eosinófilos.

22. Esteroides anovulatorios
•Colestasis simple (sin inflamación ni degeneración)
•2-6 meses de tto
•Coluria e ictericia leve
•Aumento ligero de transaminasas y aumento de BC y FA
•Supresión del fármaco como tto
•Esteroides androgénicos 17-aalquilados,
ciclosporina y tamoxifeno

23. Amoxicilina-ácido clavulánico
•Amoxicilina + Inhibidor de B lactamasa
•Causa de colestasis con hepatitis asociada (colestasis hepatocanalicular)
•Inflamación portal prominente, necrosis periportal y lobular
•1/100 mil  Muy frecuente por su amplio uso
•Síntomas varias semanas después (prom 8)
Px >55 años: colestasis, con niveles séricos de bilirrubina conjugada y de
fosfatasas alcalinas muy elevadas y en menor grado de las transaminasas
Px más jóvenes o con un tratamiento más corto (1 semana), lo que domina
es el patrón hepatocelular agudo

24. •3% sufren formas graves o fulminantes y 4% sufre
alteraciones BQ que persisten mucho tiempo
•Evolución favorable
•Lesiones colestásicas agudas pueden evolucionar hasta la
cronicidad  cuadros similares a la Cirrosis
Biliar Primaria
Eritromicina
Troleandomicina
Clorpromacina
Otras
fentiacinas
Farmacosqueproducenc

25. Toxicidad aguda
mixta
• Transaminasas  Fosfatasa alcalina
•Cociente ALAT/FA 2-5
•Sulfonamidas
•5-14 días del comienzo del tratamiento
Urticaria
Fiebre
Linfadenopatías
Eosinofilia
 Alopurinol
 Sulfasalazina
 Sulfonas
 Smx/Tmp.

26. Hepatotoxicidad aguda
vascular
Síndrome de Budd-Chiari
•Cuadro agudo de trombosis de las venas
suprahepáticas
•Muerte en 1-2 semanas
•Tratamiento con anovulatorios orales,
en px con mutación del Factor V de Leiden (o
en deficiciencias de proteinas C, S y
antitrombina)
Dolor en el
hipocondrio
derecho
Hepatomegalia dolorosa
AscitisEsplenomegalia
Otros
signos de
hipertensión
portal

27. Enfermedad venooclusiva del hígado
•Tomadores de alcaloides de pirrolicidina: senecio,
heliotropium y crotalaria en forma de infusiones
•vena eferente aparece ocluida por una proliferación fibrosa
subendotelial y rodeada por necrosis hepatocitarias en el área 3
•Aguda y mortal y otras evoluciona a la forma crónica Cirrosis
hepática
Contienen una toxina
hepática (la monocrotalina)
 oxidación por  derivado
pirrol  consume GSH y
origina necrosis hepatocitaria

28. Peliosis hepática
•Cavidades más o menos amplias ocupadas por
sangre
•Hemoperitoneo
•En la dilatación sinusoidal, cuya patogenia está
probablemente relacionada con la peliosis, los
sinusoides del área 1 están dilatados.
Los esteroides
anovulatorios,
androgénicos y
anabolizantes
Cuando estas lagunas hemáticas son
pequeñas o se limitan a dilataciones
sinusoidales, suelen ser totalmente
asintomáticas e indetectables
Cuando son mayores de 1-2 cm
pueden reconocerse mediante técnicas
de imagen como lesiones focales de
contenido líquido o hemático

29. Hepatotoxicidad crónica
•Síndromes hepáticos crónicos en el momento del diagnóstico (HAI, Fibrosis, CH, EH)
o cuadros agudos que persisten tras la interrupción de la exposición (>3 mesesHC
o >6 m Cl o mx)
•Persistencia indica una resolución más prolongada de la lesión (> casos)
Persistencia de las alteraciones por un tiempo >1 año

30. Lesiones
hepatocelulares
Hepatitis crónica
•Asintomática, la exposición continúa
•Lesión por mecanismo autoinmune
HAI
• Solución: retirar el agente causal (no en
HAI)
Fármacos que producen HCr
α-metildopa Nitrofurantoína
Minociclina Indometacina
Diclofenaco
Antagonistas del
factor de necrosis
tumoral a
(infliximab)

31. Anorexia, nauseas,
vomito, debilidad,
perdida de peso,
hepatomegalia
Esteatohepatitis no alcohólica y fosfolipidosis
•Cambios similares a los producidos por el alcohol
•Amiodarona (antianginoso y antiarrítmico)
 Alt de PFH (15-80%)
 IHA
 Lesiones superponibles a la hepatopatía alcohólica
 Granulomas (15-50%)
•Fase cirrótica Fármaco por al menos 1 año (21 meses)
Acumulación del fármaco en
hígado hasta el 1% del peso
del hígado
Supresión del fármaco no
frena la evolución
Degeneración grasa
macrovacuolar e hidrópica,
cuerpos de Mallory, infiltrados
mixtos con PMN y fibrosis
Elevación en transaminasas y
FA

32. Mecanismo
similar en otros
fármacos y en
Etanol
Necrosis hepática
extensa o esteatosis
microvacuolar
Acumulación del
fármaco en
mitocondrias
Inhibición de B
oxidación de ácidos
grasos
Después de la transformación
entran en lisosomas e inhiben las
fosfolipasas
Acumulación de
fosfolipidos 
celulas de aspecto
espumoso con
inclusiones
lamelares en los
lisosomas
La supresión de estos tratamientos es seguida
por una mejoría de las alteraciones analíticas, si
bien estas pueden persistir durante meses. En
este período de tiempo pueden detectarse en el
hígado metabolitos del fármaco implicado

33. Fibrosis y cirrosis hepáticas
•Por lesiones HC repetidas o 2° a HCrA, EHNA, lesiones biliares crónicas o
vasculares congestivas
•Metotrexato y vitamina A lesiones fibróticas primarias, no 2° a
inflamación
Inidcaciones para una Biopsia
1. Antes de iniciar Tto, alcoholismo o EH
2.  de transaminasas (6-12 determinaciones)
3. Transaminasas anormales en 3-4 det por 3
años
4. Admon de >4g de metotrexato
Fibrosis moderada o
cirroris 
SUSPENDER
Tasas séricas del péptido
aminoterminal del colágeno III y
elastografía de transición (FibroScan)
Suele mostrar degeneración
hidrópica, esteatosis y necrosis,
hiperplasia de las células
estrelladas, fibrosis y cirrosis
hepática

34. •Dosis total administrada toxicidad
•>3g  riesgo de 30% de lesiones (3% lesiones importantes)
•> toxico admón. de pequeñas dosis diarias que una semanal mas alta
•Edad, etilismo, DM, obesidad, hepatopatía previa  >sensibilidad a fármaco
1.Vitamina A
2.Azatioprina
3.Ciclofosfamida
4.Trióxido de
arsénico
(solución de
fowler)
5.Cloruro de
vinilo
6.Sales de cobre.
Hepatopatía
Crónica con
Fibrosis
Cirrosis Hepática
Hipertensión
Portal

35. Lesiones focales
Adenomas hepáticos
•Los adenomas hepáticos puede ser un hallazgo incidental
•A veces hay dolor en HD o un cuadro hipotensivo brusco
hemorrágico intraperitoneal
•Relación entre la toma de anovulatorios (hacer una palpación
abdominal periódica)
•Si hay hepatomegalia o dolor o masas abdominales  ecografía
•Si el tumor se complica  procedimiento qx
•Danazol y andrógenos

36. Hepatocarcinoma
•Esteroides anovulatorios y anabólicos
•2% de los hepatocarcniomas
•Riesgo de 2x-7x si se toman por >8 años
•Hepatocarcinomas bien diferenciados, fibrolamelares y asientan sobre hígados estructuralmente
normales
•Resección y ablación física

37. Angiosarcoma
•Cloruro de vinilo  Hepatoesplenomegalia, signos
de HP, alt en PH
•Fibrosis hepática y tumores (angiosarcomas)
•5-300x de riesgo  angiosarcoma en px
expuestos a cloruro de vinilo
•El dióxido de torio (Thorotrast®),
las sales de cobre y el arsénico

38. Diagnóstico
•Exposición a un medicamento o tóxico y la ausencia
de explicaciones alternativas
•Excluir otras patologías
•Anamnesis sobre fármacos y no olvidar medicinas
alternativas y complementarias (vitaminas, hierbas,
suplementos dietéticos, infusiones)
•Generalmente aparece entre 5 y 90 días tras el
inicio de la exposición (y aparece tras tratamientos
largos)
Dx diferencial
1. Hepatopatía alcohólica
(ASAT/ALAT > 2; VCM ;
GGT , transferrina deficiente
en hidratos de carbono)
2. Hepatitis virales
3. Enfermedades hepáticas
metabólicas, autoinmunes,
isquémicas o congestivas
4. Obstrucción biliar
extrahepática
La presencia de fiebre,
exantema y eosinofilia
puede sugerir
hipersensibilidad a
fármacos

39. •La supresión del fármaco habitualmente es seguida por la regresión de las
manifestaciones de toxicidad aguda.
•Readministración del fármaco y analizar la respuesta  cuando no hay sustitutos o es
muy obligado. Consentimiento del px
•La biopsia solo ayuda en el dx diferencial y comprobar
que el fármaco esta siendo toxico
•Factores potenciadores o favorecedores

40. Tratamiento
•Suprimir el medicamento
•Colestasis prolongada  ácido ursodesoxicólico (acortar la duración)
•Trasplante urgente en casos de fracaso hepático
•N-acetilcisteína ( la necesidad de trasplante en insuficiencia hepática
aguda de origen variado)

41. Pronóstico
Colestasis
mixta  con
mayor riesgo
de cronicidad
edad
avanzada
sexo
femenino
diabetes
mellitus
Factores de
mal
pronostico
Lesión HC aguda con ictericia
asociada Significa defunción
hepática importante
(lesión residual es mas grave (30%
cirrosis y 20% HCr)