Conferencia Científica Anual sobre el Síndrome Metabólico 2009 - Dra. Clara Ortega Camarillo

1. HIPERGLUCEMIA Y EL DAÑO EN ELHIPERGLUCEMIA Y EL DAÑO EN EL
PANCREASPANCREAS
Dra. Clara Ortega Camarillo
Unidad de Investigación Médica Bioquímica
Hospital de Especialidades, CMNSXXI
Instituto Mexicano del Seguro Social

2. Célula β
Neoformación Apoptosis
Replicación
Regulación de la masa de células β

3. Secreción de Insulina
Brownlee M et al., 2005

4. GLUCOSA
INSULINA
↓ gluconeogénesis
GLUCOSA
Adipocitos
Músculo

5. ↑↑ GLUCOSA
Obesidad/Adipocitos
y/o DT2
Músculo
Célula β
Agotamiento de la célula β
GLUCOSA
GLUCOSA

6. Meier JI, 2008. Diabetologia 51:703-713
Masa de células B en diferentes condicionesMasa de células B en diferentes condiciones

7.  AUMENTA LA EXPRESIÓN DE BAD, BID Y BIKAUMENTA LA EXPRESIÓN DE BAD, BID Y BIK
Faseb J 2001. 15:635Faseb J 2001. 15:635--
 AUMENTA LA EXPRESIÓN DE FAS Y LA ACTIVACIÓNAUMENTA LA EXPRESIÓN DE FAS Y LA ACTIVACIÓN
DE LAS CASPASAS 8 Y 3 Y FRAGMENTACIÓNDE LAS CASPASAS 8 Y 3 Y FRAGMENTACIÓN
OLIGONUCLEOSOMAL DEL DNAOLIGONUCLEOSOMAL DEL DNA
Diabetes 2002. 51:311-Diabetes 2002. 51:311-
HiperglucemiaHiperglucemia : Apoptosis: Apoptosis

8. Mol Cell Biochem 2006; 281:163-170Mol Cell Biochem 2006; 281:163-170
Apoptosis de células RINm5F por alta glucosa

9. GLUCOTOXICIDAD
LIPOTOXICIDAD
DEPÓSITOS DE
POLIPÉPTIDO AMILOIDE
ESTRÉS DEL
RETICULO ENDOPLASMICO
Inductores de apoptosis en célula B

10.  LOS AZUCARES REDUCTORES GENERAN ESTRÉSLOS AZUCARES REDUCTORES GENERAN ESTRÉS
OXIDATIVO E INDUCEN APOPTOSIS DE CÉLULASOXIDATIVO E INDUCEN APOPTOSIS DE CÉLULAS ββ
Biochem J. 1996. 320:855-Biochem J. 1996. 320:855- Diabetes 2001 50 (suppl 1):S58Diabetes 2001 50 (suppl 1):S58
Diabetes 1999 48: 1230Diabetes 1999 48: 1230 --
 EN EL PACIENTE DIABETICO LA HIPERGLUCEMIA CRÓNICAEN EL PACIENTE DIABETICO LA HIPERGLUCEMIA CRÓNICA
FAVORECE LA PRODUCCIÓN EXCESIVA DE ESPECIESFAVORECE LA PRODUCCIÓN EXCESIVA DE ESPECIES
REACTIVAS DEL OXÍGENO.REACTIVAS DEL OXÍGENO.
Brownlee M 2001. Nature 414:813Brownlee M 2001. Nature 414:813
 LA GLUCOTOXICIDAD INCREMENTA LA PRODUCCIÓN DELA GLUCOTOXICIDAD INCREMENTA LA PRODUCCIÓN DE
ANIÓN SUPERÓXIDO POR LA CADENA TRANSPORTADORAANIÓN SUPERÓXIDO POR LA CADENA TRANSPORTADORA
DE ELECTRÓNES MITOCONDRIAL.DE ELECTRÓNES MITOCONDRIAL.
Nishikawa y col. Nature 2000. 404:787-Nishikawa y col. Nature 2000. 404:787-
Glucotoxicidad

11. .
OH
O2
GLUCOSA
ENEDIOL
RADICAL ENEDIOL
CETOALDEHIDO
(Fructuosa)
Fe3+
Fe2+
H2O2
O 2
.-
O 2
.-
Oxidación de la Glucosa

12. e-
e-
e-
I
II
III IV
H+
H+
H+
H+
e-
Cit.c
CoQ
ATP
sintasa
NAD+ NADH
FAD FADH2
2H+
+ ½ O2
H2O
ATP ADP + Pi
O2
O2
.-
H+
e-
Cadena de transporte de electrones
H+
UCP
CALOR

13. 0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
11 mM 30 mM
GLUCOSA
UFarbitrarias
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
30mM Rotenona CCCP Apocinina
UFarbitrarias
A B
Mol Cell Biochem 2006; 281:163-170Mol Cell Biochem 2006; 281:163-170
Producción de ERO en células RINm5F.

14. (-)
↑Glc
↑G-6-P ↑F-6-P
↑GA-3-P
GA3PDH
GlcN-6-P
UDP-GlcNAc
↑O-GlcNAc-ación
Gln
Glu
GFAT
NADH
FADH2
Piruvato
EH+
↑AGE
s
↑Metilglioxal
NAD(P)H ox
↑ DAG
PKC (+)
PROTEÍNAS
Brownlee M et al., 2005
↑Glc
↑↑sorbitol
NFk β(+)
↑p53
↑PARP
↑O2
.-
↑O2
.-

15.  AUMENTA LA SÍNTESIS DE p21AUMENTA LA SÍNTESIS DE p21
 DISMINUYE EL ATP Y EL FLUJO DE CaDISMINUYE EL ATP Y EL FLUJO DE Ca2+2+
ENEN
EL CITOSOLEL CITOSOL
 DISMINUYE LA EXPRESIÓN DEL RNAm DEDISMINUYE LA EXPRESIÓN DEL RNAm DE
LA INSULINALA INSULINA
 INHIBICIÓN DE LA EXPRESIÓN DE PDX-1INHIBICIÓN DE LA EXPRESIÓN DE PDX-1
 ALTERACIONES DE MafAALTERACIONES DE MafA
GlutotoxicidadGlutotoxicidad

16. Olivares-Corichi et al., 2005Olivares-Corichi et al., 2005
Exposición de grupos carbonilos en Insulina

17. Kda MP
45
31
21 HT M C HT M C
11mM 30 mM glucosa
p53
Distribución celular de p53 en células RINm5F
Mol Cell Biochem 2006; 281:163-170Mol Cell Biochem 2006; 281:163-170

18. 21.5
14.4
MP Cit c HT M C HT M C
11 mM 30 Mm glucosa
C
La hiperglucemia altera el ∆ψm en células RINm5F
Mol Cell Biochem 2006; 281:163-170Mol Cell Biochem 2006; 281:163-170

19. MITOCONDRIA
Cit C APAF-1 CASPASA 9
CASPASAS
3,6,7
PROTEOLISIS
APOPTOSIS
p53
ERO
HiperglucemiaHiperglucemia
p53 Mdm-2
↑↑ GLUCOSA
p53
Mol Cell Biochem 2006; 281:163-170Mol Cell Biochem 2006; 281:163-170

20. Gracias